Patients presenting with somatic complaints in general practice : dépression, anxiety and somatoform disorders are frequent and associated with psychosocial stressors

RAPPORT DE SYNTHÈSE Introduction En médecine de premier recours, les plaintes physiques sont fréquemment associées à des troubles dépressifs, anxieux et somatoformes et peuvent les masquer. Il est fréquemment reporté que ces troubles mentaux ont tendance à être insuffisamment diagnostiqués. Par ailleurs, peu d'études ont été conduites en médecine de premier recours concernant la possible association entre facteurs de stress psychosociaux et troubles dépressifs, anxieux et somatoformes. Objectifs Les objectifs étaient de déterminer la prévalence des troubles dépressifs, anxieux et somatoformes chez des patients consultant avec une plainte physique en médecine de premier recours, ainsi que d'explorer la possible association entre ces troubles mentaux et des facteurs de stress psychosociaux. Méthodes Nous avons conduit une étude transversale, multicentrique parmi vingt et un cabinets médicaux en Suisse Romande et la Policlinique Médicale Universitaire de Lausanne. Les sujets étaient sélectionnés aléatoirement parmi des patients qui avaient présenté spontanément au moins une plainte physique et qui avaient consulté lors d'une demi- journée de consultation considérée pour l'étude. Les patients inclus ont rempli l'auto- questionnaire Patient Health Questionnaire (PHQ) entre novembre 2004 et juillet 2005. Nous avons utilisé la version française et validée du PHQ qui permet le diagnostic des principaux troubles mentaux selon les critères du DSM-IV et l'analyse de l'exposition aux facteurs de stress psychosociaux. Résultats Neuf cent dix-sept patients se présentant avec au moins une plainte physique ont été inclus. Le taux de troubles dépressifs, anxieux et somatoformes a été de 20,0% (intervalle de confiance [IC] à 95% = 17,4%-22,7%), 15,5% (IC 95% = 13,2%- 18,0%) et 15,1% (IC 95% = 12,8%~17,5%), respectivement. Les facteurs de stress psychosociaux ont été significativement associés aux troubles mentaux. Les patients avec une accumulation de facteurs de stress psychosociaux ont été le plus souvent déprimés, anxieux ou ont manifesté des troubles somatoformes, avec une augmentation par un facteur 2,2 (IC 95% = 2,0-2,5) pour chaque facteur additionnel. Conclusions Bien que la relation entre facteurs de stress psychosociaux et trouble dépressif soit bien établie, cette étude montre qu'il existe un lien entre ces facteurs de stress et les troubles dépressifs, anxieux et somatoformes. L'investigation de ces troubles mentaux chez des patients consultant avec un symptôme physique en médecine de premier recours est pertinente. D'autres explorations sont nécessaires pour investiguer le bénéfice potentiel d'une prise en charge intégrée des facteurs de stress psychosociaux sur la diminution des plaintes physiques et des troubles mentaux chez les patients que suivent les médecins de premier recours.

Recherche translationnelle: de l'animal modèle de schizophrénie à la forme humaine de difficulté cognitive. Evaluation des performances de navigation spatiale et des stratégies utilisées

Un protocole de tests sur labyrinthe radial permettant d'évaluer la navigation spatial chez l'homme a été réalisé. Ces tests sur labyrinthe radial sont basés sur le protocole utilisé sur l'animal modèle de schizophrénie dans le CNP (Centre de neuroscience psychiatrique) de Lausanne. Les recherches actuelles du CNP ont montré un déficit dans les capacités d'orientation spatiale de ces animaux [13]. Ainsi notre méthodologie consistera à tester des sujets humains dans des tâches de labyrinthe afin d'étudier de la manière la plus équivalente les différents déficits observés dans la pathologie humaine et dans le rat modèle. Cette démarche est à la base d'une approche translationnelle qui combine recherches cliniques et expérimentales. Le travail expérimental a été mené sur deux dispositifs analogues. a) «radial au doigt», ensemble de petits canaux qui peuvent être explorés par le doigt, yeux ouverts ou fermés et dans lesquels des textures différentes tapissent chaque bras. b) «radial sur écran tactile», deux labyrinthes qui comparent deux types d'indice locale, couleurs différentes ou patrons noir-blanc. Dans les deux dispositifs a été prévu une série de tests permettant d'évaluer la mémorisation des indices utilisés en les supprimant temporairement où en les mettant en contradiction. La première perturbation a pour but de tester l'importance du référentiel locale par une rotation de 90° du labyrinthe. La permutation des bras lors d'un dernier essai permet d'induire une situation ou les informations ont été soit correctes spatialement mais incorrectes localement (texture) soit inversement. Ces perturbations des informations sensorielles qui sont fournies au sujet, permettent d'observer les systèmes de repérage et leur poids relatif dans la construction d'un système de référence durant la navigation spatiale. Les résultats du labyrinthe radial au doigt montrent que dans les conditions utilisant les informations visuelles les participants sont sensiblement plus performants. Il est apparu que les informations visuelles prédominent sur les informations proprioceptives et tactiles. Ainsi dans la condition intégrant informations visuospatiales, proprioceptives et tactiles, les sujets basent plus fortement leur navigation spatiale sur les indices visuelles soit locale soit spatiale. Dans cette condition une différence significative de stratégie entre hommes et femmes est apparue. Les hommes se basent majoritairement sur des indices spatiaux tandis que les femmes préfèrent les indices locaux. En présence d'informations tactiles et proprioceptives mais en absence de la vision, les participants utilisent les références spatiale et locale complémentairement sans avoir un système prédominant. Alors que si uniquement les informations proprioceptives sont présentes, les sujets utilisent un système de référence spatiale (globale). Le labyrinthe radial sur écran tactile indique une différence de système de référence selon l'indice local employé. Les couleurs, étant des forts indices locaux, vont favoriser un système de référence local. Au contraire les patrons noirs-blancs sont des indices visiblement très complexes et difficiles à mémoriser qui vont pousser les sujets à utiliser une stratégie de référence spatiale.

Étude de l'influence de l'activité inflammatoire liée au TNFα sur les altérations cognitives et comportementales et le dépôt de plaques β amyloïdes chez la souris

Résumé Les mutations du gène APP (amyloïde de la protéine de précurseur) sur le chromosome 21 mènent à une surproduction de protéines β amyloïdes dans la maladie d'Alzheimer (MA). Il existe donc un consensus impliquant la cascade amyloïde dans la genèse et le développement de la MA. C'est pourquoi, afin d'évaluer l'hypothèse de la cascade inflammatoire de la MA, on combine des manipulations génétiques chez des modèles de souris transgéniques avec des traitements anti-inflammatoires. Les animaux porteurs d'une mutation génétique induite permettent d'évaluer le rôle de certains gènes dans le développement de la maladie. Pour ce faire j'ai étudié les performances de différentes cohortes de souris soumises à un ensemble de trois épreuves comportementales complémentaires ; la première étudiant les conduites exploratoires, la deuxième évaluant la capacité de l'animal à effectuer un apprentissage de lieu et la troisième explorant l'efficacité des animaux dans une tâche dite d'élimination. Enfin, une évaluation complémentaire a été fondée sur le répertoire des troubles du comportement des animaux. Chez les animaux APP homozygotes, l'organisation de la mémoire se dégrade et se modifie avec l'âge. Chez ces animaux, le déficit des mémoires de références et de travail se manifeste déjà chez les souris jeunes (dès l'âge de 50 jours).De plus, il est apparu un certain nombre de troubles comportementaux. Enfin les APP homozygotes sont ceux qui ont le plus de dépôt de plaques amyloïdes localisé dans l'hippocampe. Chez les animaux APP hétérozygotes, tant la mémoire de référence, utilisée au cours d'un apprentissage de lieu, que la mémoire de travail permettant d'éviter des bras déjà visités, ne sont affectées que chez les sujets de 15 mois. De plus, tous les troubles du comportement sont présents à 15 mois, mais de manière moins intense que chez les animaux APP homozygotes. Un traitement anti-TNF administré aux APP hétérozygotes n'a pas permis d'améliorer leur performance mais a un effet bénéfique sur les troubles du comportement. Enfin, le pourcentage des dépôts de plaques a été estimé à trois fois moins élevé chez ces animaux hétérozygotes de 16 mois que chez les APP homozygotes de 8 mois. Chez les animaux APP hétérozygotes dont le gène TNFα est bloqué, les mémoires de travail et de référence sont altérées déjà à l'âge de 6 mois, en dépit du blocage de l'expression de TNF. Ces jeunes animaux ont même une capacité cognitive inférieure à celle des animaux hétérozygotes APP, en gardant toutefois leur activité et performance exploratoires intactes. Ainsi, il semble que le blocage de l'expression du gène TNFα chez des souris APP n'influence pas leurs capacités cognitives mais permet, d'une part, d'éviter l'apparition des troubles du comportement et d'autre part, ralentit le processus du déclin cognitif. Enfin, le pourcentage de plaques amyloïdes a été évalué à deux fois plus élevés pour les KO TNF-α APP hétérozygotes de 15 mois par rapport à des APP hétérozygotes sans traitement du même âge. Chez les animaux APP hétérozygotes surexprimant le TNFα, cette association génétique péjore la performance cognitive comparée à celle des APP homozygotes. Ces animaux ont une altération des mémoires de travail et de référence équivalente à celle retrouvée chez des APP homozygotes. Un traitement anti-inflammatoire administré à ces souris n'améliore pas la capacité cognitive mais permet d'une part, d'éviter l'apparition des troubles comportementaux, et d'autre part, d'entraîner la presque disparition des plaques amyloïdes. Abstract Mutations on the amyloid precursor protein (APP) gene on chromosome 21 lead to an overproduction of β amyloid in both human early onset familial Alzheimer's Disease (AD) and transgenic (TG) mice. On the other hand, inflammatory responses in the brain seem to contribute to the genesis and evolution of neurodegenerative damage. To study the influence of inflammatory factors - especially TNFα - on brain amyloid and behavioural components, TG mice expressing mutant amyloid precursor protein were treated with anti-TNFα antibody and compared with controls injected with PBS buffer or human globulins, as well as with APP mice knockout for the TNFα gene. The APP/V717 mutation leads to a brain deposit of amyloid and to significant behavioural deficits in both homozygous at different ages and heterozygous only at 15 months. The percentage of amyloid is almost triple in APP+/+ than in APP+/- animals, indicating a gene dosage effect. There is no significant effect of an anti-TNF treatment on the deposit of brain amyloid nor spatial learning capabilities. Transgenic mice show also stereotyped behaviour but the anti-TNF treatment decreases the production of stereotypies. The blockade of gene TNFα seems several cognitive alterations and increases the production of amyloid in APP mice at 15 months; but this combination allows to avoid the appearance of stereotyped behavior and in addition, the process of the cognitive decline slows down. Tg6074 mice (overexpressing TNF) increase deleterious effects on behavioural adaptive resources. Treatment with anti-TNF doesn't show changes in cognitive performances but seems to increase the production of amyloid and the stereotyped behaviour.

Regulation of the cardiac voltage-gated sodium channel Nav1.5 : regulation of Nav1.5 by ubiquitin-protein ligases of the Nedd4/Nedd4-like family and characterisation of two novel mutations in the gene encoding Nav1.5 (SCN5A) implicated in the Brugada syndrome triggered by fever

Abstract: The genesis of the cardiac action potential, which accounts for the cardiac contraction, is due to the sodium current INa mediated by the voltage-gated sodium channel Nav1.5. Several cardiac arrhythmias such as the Brugada syndrome are known te be caused by mutations in SCN5A, the gene encoding Nav1.5. Studies of these mutations allowed a better understanding of biophysical and functional properties of Nav1.5. However, only few investigations have been performed in order to understand the regulation of Nav1.5. During my thesis, I investigated different mechanisms of regulation of Nav1.5 using a heterologous expression system, HEK293 cells, coupled with a technique of sodium current recording: the patch clamp in whole cell configuration. In previous studies it has been shown that an enzyme of the Nedd4 family (Nedd4-2) regulates an epithelial sodium channel via the interaction with PY-motifs present in the latter. Interestingly, Nav1.5 contains a similar PY-motif, which motivated us to study the role of Nedd4-2 expressed in heart for the regulation of Nav1.5. In a second study, we investigated the implication of two Nav1.5 mutants, which were either less functional or net functional (Nav1.5 R535X and Nav1.5 L325R respectively) implied in the genesis of the Brugada syndrome by fever. Our results established two mechanisms implied in Nav1.5 regulation. The first one implies that following the interaction between the PY-motif of Nav1.5 and Nedd4- 2 Nav1.5 is ubiquitinated by Nedd4-2. This ubiquitination leads to the internalization of Nav1 .5. The second mechanism is a phenomenon called the "dominant negative" effect of Nav1.5 L325R on Nay1.5 where the decrease of 'Na is potentially due to the retention of Nav1.5 by Nav1.5 L325R in an undefined intracellular compartment. These studies defined two mechanisms of Nav1.5 regulation, which could play an important role for the genesis of cardiac arrhythmias where molecular processes are still poorly understood. Résumé La genèse du potentiel d'action cardiaque, permettant la contraction cardiaque, est due au courant sodique INa issu des canaux sodiques cardiaques dépendants du voltage Nav1.5. Nombreuses arythmies cardiaques telles que le syndrome de Brugada sont connues pour être liées à des mutations du gène SCN5A, codant pour Nav1.5. L'étude de ces mutations a permis une meilleure compréhension des propriétés structurelles et fonctionnelles de Nav1.5 et leurs implications dans la genèse de ces pathologies. Néanmoins peu d'études ont été menées afin de comprendre les mécanismes de régulation de Nav1.5. Mon travail de thèse a consisté à étudier des mécanismes de régulation de Nav1.5 en utilisant un système d'expression hétérologue, les cellules HEK293, couplé à une technique d'enregistrement des courants sodiques, le "patch clamp" en configuration cellule entière. La présence sur Nav1.5 d'un motif-PY similaire à ceux nécessaires pour la régulation d'un canal épithélial sodique par une enzyme de la famille de Nedd4, nous a amenée à étudier le rôle de ces ubiquitine-ligases, en particulier Nedd4-2, dans la régulation de Nav1.5. La seconde étude s'est intéressée aux conséquences de deux mutations de SCN5A codant pour deux mutants peu ou pas fonctionnels (Nav1.5 L325R et Nav1.5 R535X respectivement) retrouvées chez des patients présentant un syndrome de Brugada exacerbé par un état fébrile. Nos résultats ont permis d'établir deux mécanismes de régulation de Nav1.5 L'un par Nedd4-2 qui implique rubiquitination de Nav1.5 par cette ligase suite à l'interaction entre le motif-PY de Nav1.5 et Nedd4-2. Cette modification déclenche l'internalisation du canal impliquée dans la diminution d'INa. Le second mécanisme quant à lui est un effet "dominant négatif" de Nav1.5 L325R sur Nav1.5 aboutissant à une diminution d'INa suite à la séquestration intracellulaire potentielle de Nav1.5 par Nav1.5 L325R. Ces études ont mis en évidence deux mécanismes de régulation de Nav1.5 pouvant jouer un rôle majeur dans la genèse et/ou l'accentuation des arythmies cardiaques dont les processus moléculaires au sein des cardiomyocytes, impliquant des modifications du courant sodiques, sont encore mal compris. Résumé destiné à un large public La dépolarisation électrique de la membrane des cellules cardiaques permet la contraction du coeur. La génèse de cette activité électrique est due au courant sodique issu d'un type de canal à sodium situé dans la membrane des cellules cardiaques. De nombreuses pathologies provoquant des troubles du rythme cardiaque sont issues de mutations du gène qui code pour ce canal à sodium. Ces canaux mutants, entrainant diverses pathologies cardiaques telles que le syndrome de Brugada, ont été largement étudiées. Néanmoins, peu de travaux ont été réalisés sur les mécanismes de régulation de ce canal à sodium non muté. Mon travail de thèse a consisté à étudier certains des mécanismes de régulation de ce canal à sodium en utilisant une technique permettant l'enregistrement des courants sodiques issus de l'expression de ces canaux à sodium à la membrane de cellules mammifères. La présence sur ce canal à sodium d'une structure spécifique, similaire à celle nécessaire pour la régulation d'un canal épithélial à sodium par une enzyme appelée Nedd4-2, nous a amenée à étudier le rôle de cette enzyme dans la régulation de ce canal à sodium. La seconde étude s'est intéressée aux rôles de deux mutations du gène codant pour ce canal à sodium retrouvées chez des patients présentant un syndrome de Brugada exacerbé par la fièvre. Nos résultats nous ont permis d'établir deux mécanismes de régulation de ce canal à sodium diminuant le courant sodique l'un par l'action de l'enzyme Nedd4-2, suite à son interaction avec ce canal, qui modifie ce canal à sodium (ubiquitination) diminuant de ce fait la densité membranaire du canal. L'autre par un mécanisme suggérant un effet négatif de l'un des canaux mutants sur l'expression à la membrane du canal à sodium non muté. Ces études ont mis en évidence deux mécanismes de régulation de ce canal à sodium pouvant jouer un rôle majeur dans la genèse et/ou l'accentuation des troubles du rythme cardiaques dont les mécanismes cellulaires sont encore incompris.

Physiopathologie du coeur embryonnaire soumis à l'anoxie-réoxygénation: rôle protecteur du NO et des canaux KATP

RESUME Introduction : Dans le coeur adulte, l'ischémie et la reperfusion entraînent des perturbations électriques, mécaniques, biochimiques et structurales qui peuvent causer des dommages réversibles ou irréversibles selon la sévérité de l'ischémie. Malgré les récents progrès en cardiologie et en chirurgie foetales, la connaissance des mécanismes impliqués dans la réponse du myocarde embryonnaire à un stress hypoxique transitoire demeure lacunaire. Le but de ce travail a donc été de caractériser les effets chrono-, dromo- et inotropes de l'anoxie et de la réoxygénation sur un modèle de coeur embryonnaire isolé. D'autre part, les effets du monoxyde d'azote (NO) et de la modulation des canaux KATP mitochondriaux (mito KATP) sur la récupération fonctionnelle postanoxique ont été étudiés. La production myocardique de radicaux d'oxygène (ROS) et l'activité de MAP Kinases (ERK et JNK) impliquées dans la signalisation cellulaire ont également été déterminées. Méthodes : Des coeurs d'embryons de poulet âgés de 4 jours battant spontanément ont été placés dans une chambre de culture puis soumis à une anoxie de 30 min suivie d'une réoxygénation de 60 min. L'activité électrique (ECG), les contractions de l'oreillette, du ventricule et du conotroncus (détectées par photométrie), la production de ROS (mesure de la fluorescence du DCFH) et l'activité kinase de ERK et JNK dans le ventricule ont été déterminées au cours de l'anoxie et de la réoxygénation. Les coeurs ont été traités avec un bloqueur des NO synthases (L-NAME), un donneur de NO (DETA-NONOate), un activateur (diazoxide) ou un inhibiteur (5-HD) des canaux mitoKATP un inhibiteur non-spécifique des PKC (chélérythrine) ou un piégeur de ROS (MPG). Résultats : L'anoxie et la réoxygénation entraînaient des arythmies (essentiellement d'origine auriculaire) semblables à celles observées chez l'adulte, des troubles de la conduction (blocs auriculo-ventriculaires de 1er, 2ème et 3ème degré) et un ralentissement marqué du couplage excitation-contraction (E-C) ventriculaire. En plus de ces arythmies, la réoxygénation déclenchait le phénomène de Wenckelbach, de rares échappements ventriculaires et une sidération myocardique. Aucune fibrillation, conduction rétrograde ou activité ectopique n'ont été observées. Le NO exogène améliorait la récupération postanoxique du couplage E-C ventriculaire alors que L'inhibition des NOS la ralentissait. L'activation des canaux mito KATP augmentait la production mitochondriale de ROS à la réoxygénation et accélérait la récupération de la conduction (intervalle PR) et du couplage E-C ventriculaire. La protection de ce couplage était abolie par le MPG, la chélérythrine ou le L-NAME. Les fonctions électrique et contractile de tous les coeurs récupéraient après 30-40 min de réoxygénation. L'activité de ERK et de JNK n'était pas modifiée par L'anoxie, mais doublait et quadruplait, respectivement, après 30 min de réoxygénation. Seule l'activité de JNK était diminuée (-60%) par l'activation des canaux mitoKATP. Cet effet inhibiteur était partiellement abolit par le 5-HD. Conclusion: Dans le coeur immature, le couplage E-C ventriculaire semble être un paramètre particulièrement sensible aux conditions d'oxygénation. Sa récupération postanoxique est améliorée par l'ouverture des canaux mitoKATP via une signalisation impliquant les ROS Ies PKC et le NO. Une réduction de l'activité de JNK semble également participer à cette protection. Nos résultats suggèrent que les mitochondries jouent un rôle central dans la modulation des voies de signalisation cellulaire, en particulier lorsque les conditions métaboliques deviennent défavorables. Le coeur embryonnaire isolé représente donc un modèle expérimental utile pour mieux comprendre les mécanismes associés à une hypoxie in utero et pour améliorer les stratégies thérapeutiques en cardiologie et chirurgie foetales. ABSTRACT Physiopathology of the anoxic-reoxygenated embryonic heart: Protective role of NO and KATP channel Aim: In the adult heart, the electrical, mechanical, biochemical and structural disturbances induced by ischemia and reperfusion lead to reversible or irreversible damages depending on the severity and duration of ischemia. In spite of recent advances in fetal cardiology and surgery, little is known regarding the cellular mechanisms involved in hypoxia-induced dysfunction in the developing heart. The aim of this study was to precisely characterize the chrono-, dromo- and inotropic disturbances associated with anoxia-reoxygenation in an embryonic heart model. Furthermore, the roles that nitric oxide (NO), reactive oxygen species (ROS), mitochondrial KATP, (mito KATP) channel and MAP Kinases could play in the stressed developing heart have been investigated. Methods: Embryonic chick hearts (4-day-old) were isolated and submitted in vitro to 30 min anoxia followed by 60 min reoxygenation. Electrical (ECG) and contractile activities of atria, ventricle and conotruncus (photometric detection), ROS production (DCFH fluorescence) and ERK and JNK activity were determined in the ventricle throughout anoxia-reoxygenation. Hearts were treated with NO synthase inhibitor (L-NAME), NO donor (DETA-NONOate), mitoKATP channel opener (diazoxide) or blocket (5-HD), PKC inhibitor (chelerythrine) and ROS scavenger (MPG). Results: Anoxia and reoxygenation provoked arrhythxnias (mainly originating from atrial region), troubles of conduction (st, 2nd, and 3rd degree atrio-ventricular blocks) and disturbances of excitation-contraction (E-C) coupling. In addition to these types of arrhythmias, reoxygenation triggered Wenckebach phenomenon and rare ventricular escape beats. No fibrillations, no ventricular ectopic beats and no electromechanical dissociation were observed. Myocardial stunning was observed during the first 30 min of reoxygenation. All hearts fully recovered their electrical and mechanical functions after 30-40 min of reoxygenation. Exogenous NO improved while NOS inhibition delayed E-C coupling recovery. Mito KATP, channel opening increased reoxygenation-induced ROS production and improved E-C coupling and conduction (PR) recovery. MPG, chelerythrine or L-NAME reversed this effect. Reoxygenation increased ERK and JNK activities land 4-fold, respectively, while anoxia had no effect. MitoKATP channel opening abolished the reoxygenation-induced activation of JNK but had no effect on ERK activity. This inhibitory effect was partly reversed by mitoKATP channel blocker but not by MPG. Conclusion: In the developing heart, ventricular E-C coupling was found to be specially sensitive to hypoxia-reoxygenation and its postanoxic recovery was improved by mitoKATP channel activation via a ROS-, PKC- and NO-dependent pathway. JNK inhibition appears to be involved in this protection. Thus, mitochondria can play a pivotal role in the cellular signalling pathways, notably under critical metabolic conditions. The model of isolated embryonic heart appears to be useful to better understand the mechanisms underlying the myocardial dysfunction induced by an in utero hypoxia and to improve therapeutic strategies in fetal cardiology and surgery.

Substance use and suicidal conducts : a study of adolescents hospitalized for suicide attempt and ideation

RESUME Objectifs: Etudier la prévalence des troubles liés à l'utilisation de substances psychoatives parmi des adolescents suicidaires; évaluer l'influence de la prise de substances psychoactives sur le geste suicidaire; analyser l'association entre les troubles liés à l'utilisation de substances psychoactives et le risque de récidive de la conduite suicidaire. Méthode: 186 adolescents, âgés de 16 à 21 ans, hospitalisés pour tentative de suicide ou idées suicidaires envahissantes, ont été inclus. Parmi eux, 148 ont été revus pour évaluation à 6 et/ou 18 mois. Des diagnostics psychiatriques, basés sur les critères du DSM-IV, ont été posés à l'aide d'un questionnaire, le MINI (Mini International Neuropsychiatric Interview). Résultats: A l'inclusion, 39.2% des sujets avaient un trouble lié à l'utilisation de substances psychoactives. Parmi eux, une proportion significativement plus élevée était sous l'influence d'alcool ou drogue au moment de la tentative de suicide (44.3% versus 25.4%). Des 148 adolescents suivis et revus à 6 ou 18 mois, 2 sont décédés par suicide et il y a eu 30 récidives de tentative de suicide durant l'étude. Une association significative a été trouvée entre les récidives de suicide et un diagnostic d'abus/dépendance à l'alcool à l'inclusion (OR=3.3; CI 0.7-15.0; 0R=2.6, CI 0.7-9.3). Des antécédents de plusieurs tentatives de suicide (OR=3.2; CI 1.1-10.0) et un âge supérieur à 19 ans (OR=3.2; CI 1.1-9.2) à l'inclusion étaient associés à la probabilité de mort par suicide ou de récidive de tentative de suicide. Conclusion: Parmi les adolescents hospitalisés pour tentative de suicide ou idées suicidaires envahissantes, le risque de décès ou de récidive est important. Ce risque est associé, entre autres, à des antécédents suicidaires et au diagnostic de trouble lié à l'utilisation de substances psychoactives. Le risque suicidaire ainsi que la consommation de substances psychoactives devrait être évalué chez les adolescents. De plus, les sujets jugés à risque devraient être suivis systématiquement après une hospitalisation pour conduite suicidaire. ABSTRACT Aim: To study the prevalence of psychoactive substance use disorder (PSUD) among suicidal adolescents, psychoactive substance intoxication at the moment of the attempt and the association between PSUD at baseline and either occurrence of suicide or repetition of suicide attempt(s). Methods: 186 adolescents aged 16 to 21 hospitalised for suicide attempt or overwhelming suicidal ideation were included (TO); 148 of them were traced again for evaluations after 6 months and/or 18 months. DSM-IV diagnoses were assessed each time using the Mini International Neuropsychiatric Interview. Results: At TO, 39.2% of the subjects were found to have a PSUD. Among them, a significantly higher proportion was intoxicated at the time of the attempt than those without PSUD (44-.3% vs. 25.4%). Among the 148 adolescents who could be traced at either Ti or T2, two died from suicide and 30 repeated suicide attempt once or more time. A marginally significant association was found between death by suicide/repetition of suicide attempt and alcohol abuse/dependence at baseline (0R=3.3; CI 0.7-15.0; 0R=2.6, CI 0.7-9.3). More than one suicide attempt before admission to hospital at TO (OR=3.2; CI 1.1-10.0) and age over 19 at TO (0R=3.2; CI 1.1-9.2) were independently associated with the likelihood of death by suicide or repetition of suicide attempt. Conclusion: Among adolescents hospitalised for suicide attempt or overwhelming suicidal ideation, the risk of death or repetition of attempt is high and is associated with previous suicide attempts - especially among older adolescents - and also marginally associated with PSUD; these adolescents should be carefully evaluated for such risks and followed up once discharged from the hospital.

Remodelage des canaux potassiques dépendants de l'ATP lors de l'hypertrophie et de l'insuffisance cardiaque

RESUME :Introduction. Les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité dans les pays développés et l'insuffisance cardiaque (IC) est la plus fréquente. Suite à un infarctus, le coeur des patients subit un remodelage ventriculaire pouvant évoluer vers un état d'IC. L'IC se définit comme un état dans lequel le coeur n'est plus capable d'approvisionner suffisamment les organes et cet état s'accompagne souvent de troubles du rythme cardiaque. Le remodelage ventriculaire touche de nombreux gènes codant à la fois pour les voies métaboliques et pour des canaux ioniques favorisant ainsi l'apparition des arythmies responsables de la mort subite des patients atteints d'IC. Comprendre ce passage entre remodelage et IC est crucial afin de pouvoir un jour prévenir l'IC et les complications médicales qui l'accompagnent. Nous nous sommes intéressés aux canaux potassiques dépendants de l'ATP (KATP) car ces canaux ont la capacité de coupler le métabolisme de la cellule à son activité électrique. En effet, les canaux KATP s'ouvrent quand la charge énergétique (rapport ATP/ ADP) de la cellule chute. Dans les cardiomyocytes, l'ouverture des KATP induit une hyperpolarisation de la membrane cellulaire ce qui diminue indirectement la surcharge calcique et de ce fait préserve la cellule. Les canaux KATp sont formés de 4 sous-unités Kir6.x (Kir6.1 ou Kir6.2) formant le pore du canal associées à 4 sous-unités régulatrices SUR. Les propriétés électrophysiologiques ainsi que la sensibilité pharmacologique des canaux KATP dépendent de leur composition et seuls les canaux KATP formés par la sous-unité Kirô.l sont activés par le diazoxyde.Méthodes et résultats. Nous avons d'abord montré dans un modèle in vivo d'IC chez le rat adulte que les sous-unités Kir6.1 et SUR sont surexprimées dans ces conditions pathologiques. Par ailleurs, les cardiomyocytes issus des coeurs infarcis deviennent sensibles au diazoxyde reflétant la surexpression de Kir6.1. Les potentiels d'action qui sont prolongés dans l'IC et qui sont à l'origine d'arythmies majeures sont normalisés par l'ouverture des canaux KATp induite par le diazoxyde. Ainsi, l'ouverture pharmacologique des canaux KATp contribuerait à la cardio-protection. Dans une seconde partie, nous avons déterminé quels étaient les facteurs de transcription responsables de ce changement d'expression des sous-unités formant les KATP. Dans notre modèle, nous avons pu montrer que la surexpression de Kirô.l est due aux facteurs de transcription Fox03 et FoxF2 qui est aussi responsable de la surexpression des sous-unités SUR. Dans la dernière partie de ce travail, nous avons mis au point un modèle d'IC in vitro en cultivant les cardiomyocytes de rats adultes en présence d'angiotensine II (Angll) ou de TNFa. Ce modèle expérimental nous a non seulement permis de mettre en relation l'importance de L'AnglI et du TNFa sur le remodelage des canaux KATP mais aussi de développer un modèle in vitro présentant les mêmes caractéristiques que le modèle in vivo concernant le remodelage des KATP lors de l'IC. Ce dernier modèle expérimental ouvre des perspectives afin de mieux caractériser les voies de signalisation impliquées dans le remodelage des canaux KATp lors de l'IC.Conclusion. Les canaux KATp subissent un remodelage lors de l'IC et les résultats obtenus montrent le potentiel cardio-protecteur de ces canaux.ABSTRACT :Background and aim. Cardiovascular disease is the leading cause of death in developed countries and heart failure (HF) is the most common. Following myocardial infarction, the heart of the patient undergoes ventricular remodeling which may evolve toward a state of HF. HF is defined as a state in which heart is unable to supply enough blood to organs and this state is often accompanied by cardiac arrhythmias. Ventricular remodeling involves many genes coding for both metabolic enzymes and ion channels. Changes in ion channel expression can promote arrhythmias responsible for sudden death in patients with HF. A better understanding of the transition between remodeling and HF is crucial in order to prevent the complications associated to HF We were interested in ATP-dependent potassium channels (KATp) because they couple cell metabolism to electrical activity of the cell. Indeed, KATP channels open when the energy charge (ratio of ATP / ADP) of the cell collapses. In cardiomyocytes, the opening of KATP channels induces hyper- polanzation of the cell membrane which reduces calcium overload and thereby protects the cell. KATp channels are composed by 4 Kir6.x subumts (Kir6.1 or Kir6.2) forming the pore channel associated with 4 regulatory subunits SUR. The electrophysiological properties as well as pharmacological sensitivity of KATp channels depend on their composition and only KATP channels formed by Kir6.1 subunit are activated by diazoxide.Methods and results. Firstly, using an in vivo model of HF in adult rats, we showed that Kir6.1 and SUR subunits are overexpressed in HF. In addition, cardiomyocytes from post-infarction hearts became sensitive to diazoxide reflecting the overexpression of the Kir6.1 subunit. The opening of KATP by diazoxide tended to reduce the action potential duration (APD) which is extended in HF. This increase in APD is known to be a major source of arrhythmias during HF. Therefore, the opening of KATP channels by diazoxide would be cardio-protective. Secondly, we wanted to determine which transcription factors were responsible for this KATP remodeling. In our model of HF, we showed that overexpression of Kir6.1 is due to the transcription factors Fox03 and FOXF2 which is also responsible for SUR subunits overexpression. Thirdly, we developed an in vitro model of HF by cultivation of adult rat cardiomyocytes in the presence of angiotensin II (Angll) or TNFa. This model is very interesting not only because it underlines the importance of Angll and TNFa in KATp remodeling but also because this in vitro model presents the same KATP remodeling as the in vivo model of HF. These findings show that our in vitro model of HF opens up many possibilities to investigate more precisely the signaling pathways involved in remodeling of the KATP channels in HF.Conclusion. KATP channels undergo remodeling during HF and our results show the cardio¬protective potential of KATP channels in this disease.

Haut potentiel intellectuel et TDA/H: ressemblances, différences, co-existence ?

Si les particularités du haut potentiel intellectuel (HPI) et du trouble déficit d'attention avec/sans hyperactivité (TDA/H) sont largement décrites dans la littérature, les liens entre ces deux profils sont moins connus. Il est pourtant établi que HPI et TDA/H partagent des manifestations communes comme l'agitation, les difficultés scolaires ou les troubles du comportement. Cette similitude sémiologique est responsable de confusions, d'errance diagnostique, voire de choix thérapeutiques discutables. Et la mission du médecin devient même particulièrement délicate lorsqu'il s'agit d'envisager une éventuelle « co-morbidité ». La clinique nous apprend en effet que le HPI et le TDA/H peuvent cohabiter chez le même enfant. Ainsi, les identifier et les prendre en charge devient un exercice complexe mais indispensable, car l'approche et le soutien de ces enfants aux besoins particuliers est très différente selon les cas de figure.

Penser avec les démons : démonologues et démonologies (XIIIe - XVIIe siècles)

Ces études, présentées au colloque qui s'est tenu à l'Université d'Orléans en novembre 2012, explorent l'évolution de la démonologie chrétienne à partir de la période scolastique. Comment cette nouvelle démonologie a-t-elle été adaptée dans des contextes tels que la magie démoniaque, la sorcellerie ou la possession? Peut-on définir les contours d'une anthropologie démoniaque, en prêtant attention aux interactions, psychiques et physiques, entre démons et êtres humains? Le nouveau statut des démons a trouvé sa traduction dans des thèses démonologiques dominantes qui entretiennent des liens étroits avec l'ensemble des traditions littéraires, didactiques, spirituelles et iconographiques du temps, à l'audience souvent plus large. Ce statut répond à des démonologies concurrentes, diffusées notamment dans le cadre de la magie rituelle. Le diable et les démons ont fait l'objet de discours rationnels qui embrassent l'ensemble de leurs actions sur les hommes et dans l'univers.

Qualité de l'attachement dans la psychose et figures spirituelles

This study had mainly two goals: First of all, adult attachement was investigated in 28 patients with chronic psychosis and 18 controls, using the"Adult Attachment Interiew". This, as no previous research had ever done so with a scientific validated instrument. Diagnostic evaluations were performed with the SCID and symptomtic evaluation with the BPRS. Results showed that patients were more likely to have experienced traumatic experiences with their primary caregivers during their childhood then have controls. We were able to identify as well a high prevalence of insecure avoidant attachement in patients, which highlights the functional dimension of psychosis in the maintenance of the relation to primary attachement figures. This study shows that insecure avoidant attachement is related to an early outset as well as to an unfavourable prognosis. Second, quite a few researches on spirituality in psychosis have shown that patients were more likely to have spiritual believes or practices then indiviuals of a nonclinical population. Coping strategies related to spirituality and religion were identified as efficient for the majority. They can help dealing with all types of difficulties, specific symptoms and may enhance life quality (Mohr et al., 2006). Therefore we have investigated some of the underlying psychological processes in this type of coping strategies, using the conceptual framework of Bowlby's attachement theory. For most participants, both patients and controls, « spiritual figures » are functionning as attachement figures. Most of them are transposing the internal working model, achieved in relation to their primary caregivers, towards their "spiritual figure" even in case of an insecure attachement. - Cette recherche poursuit essentiellement deux objectifs. Premièrement, elle examine les modèles d'attachement à l'aide du « Adult Attachment Interview » chez 28 personnes souffrant de psychose chronique et chez 18 personnes ne souffrant d'aucune affection psychiatrique. En effet, aucune étude avant celle-ci n'avait investigué l'attachement chez des patients psychotiques chroniques à l'aide d'instruments scientifiquement validés. Les évaluations diagnostiques ont été réalisées à l'aide du SCID et les évaluations symptomatologiques à l'aide du BPRS. Dans ce contexte, nous avons pu montrer qu'une majorité de patients avaient été victimes d'expériences relationnelles traumatisantes en lien avec leurs premières figures d'attachement durant l'enfance. Nos résultats indiquent également l'importante prévalence d'un attachement insécure-détaché, qui reflète la dimension fonctionnelle des symptômes psychotiques visant la préservation du lien aux principales figures d'attachement. Ceux-ci montrent encore qu'un attachement insécure-détaché est associé à un début précoce de la maladie ainsi qu'à un pronostic défavorable. Deuxièmement, de nombreuses études ont montré que les patients psychotiques avaient davantage recours à des croyances et pratiques spirituelles/religieuses pour tenter de faire face à leurs difficultés que la population générale. Ce recours s'avère être efficace pour un grand nombre d'entre eux. Il leur permet souvent une meilleure gestion des difficultés, des symptômes et globalement améliore leur qualité de vie (Mohr et al., 2006). Nous avons donc examiné certaines des dimensions psychiques sousjacentes à ce type de stratégie de coping à l'aide de l'arrière-plan conceptuel de la théorie de l'attachement de Bowlby. Nous avons effectivement constaté qu'un grand nombre de participants, patients et contrôles, investissent des figures spirituelles sur le mode de l'attachement. Même en cas d'un attachement insécure, la majorité d'entre eux transposent leurs modèles internes opérants, acquis dans leur relation aux premières figures d'attachement, sur leur croyance en des figures spirituelles.

Transferts inter-hospitaliers de patients entre cantons suisses

ECTIFS: Analyser les mouvements de patients entre cantons et selon les pathologies principales. Présentation du contexte, des enjeux et de l'interprétation des données. MÉTHODOLOGIE: Analyse, faite à partir de la base de données de la Statistique Hospitalière Suisse, de tous les transferts survenus entre 1998 et 2008 selon les variables suivantes : le sexe, l'âge, le canton d'hospitalisation, le canton de domicile du sujet et la pathologie. RÉSULTATS: Les transferts inter-cantonaux représentaient entre 2.7% (Genève) et 81.6% (Appenzell Rhodes intérieur) de la totalité des transferts entre hôpitaux. La majorité des transferts concerne les pathologies suivantes : cardiovasculaire (20.1%), ostéo-articulaire (9.3%), troubles mentaux (6.5%), oncologique (4.6%) et troubles respiratoires (2.6%). Les facteurs influençant la santé (28.7%) et les causes externes (12%) n'ont pas été inclus dans l'analyse. Le flux des transferts est orienté selon les tendances suivantes : attraction des cantons possédant un hôpital universitaire, l'accessibilité géographique (distances/obstacles), diversité des mouvements selon les pathologies et l'influence linguistique. L'attractivité des cantons est associée au nombre d'hôpitaux (r=0.82, p<0.001) ou de lits (r=0.85, p<0.001) qu'ils possèdent ainsi qu'à leur densité de lits (r=0.51, p<0.01), mais pas à leur densité hospitalière (r=0.08, p<0.7). CONCLUSION: Les cantons universitaires jouent leur rôle de pôle de compétences. Ce phénomène confirme que les transferts se font selon une logique de rationalisation des moyens techniques. Les mouvements de patients sont plus importants dans les cantons alémaniques. On constate une tendance moins forte parmi les cantons latins à " exporter " des patients. Les accords inter-cantonaux de transferts jouent un rôle dans le flux des patients en Suisse. [Auteur]

Differential damage in the frontal cortex with aging, sporadic and familial Alzheimer's disease.

In order to understand relationships between executive and structural deficits in the frontal cortex of patients within normal aging or Alzheimer's disease, we studied frontal pathological changes in young and old controls compared to cases with sporadic (AD) or familial Alzheimer's disease (FAD). We performed a semi-automatic computer assisted analysis of the distribution of beta-amyloid (Abeta) deposits revealed by Abeta immunostaining as well as of neurofibrillary tangles (NFT) revealed by Gallyas silver staining in Brodman areas 10 (frontal polar), 12 (ventro-infero-median) and 24 (anterior cingular), using tissue samples from 5 FAD, 6 sporadic AD and 10 control brains. We also performed densitometric measurements of glial fibrillary acidic protein, principal compound of intermediate filaments of astrocytes, and of phosphorylated neurofilament H and M epitopes in areas 10 and 24. All regions studied seem almost completely spared in normal old controls, with only the oldest ones exhibiting a weak percentage of beta-amyloid deposit and hardly any NFT. On the contrary, all AD and FAD cases were severely damaged as shown by statistically significant increased percentages of beta-amyloid deposit, as well as by a high number of NFT. FAD cases (all from the same family) had statistically more beta-amyloid and GFAP than sporadic AD cases in both areas 10 and 24 and statistically more NFT only in area 24. The correlation between the percentage of beta-amyloid and the number of NFT was significant only for area 24. Altogether, these data suggest that the frontal cortex can be spared by AD type lesions in normal aging, but is severely damaged in sporadic and still more in familial Alzheimer's disease. The frontal regions appear to be differentially vulnerable, with area 12 having the less amyloid burden, area 24 the less NFT and area 10 having both more amyloid and more NFT. This pattern of damage in frontal regions may represent a strong neuroanatomical support for the deterioration of attention and cognitive capacities as well as for the presence of emotional and behavioral troubles in AD patients.

Neuroplasticity of inhibitory control

Executive control refers to a set of abilities enabling us to plan, control and implement our behavior to rapidly and flexibly adapt to environmental requirements. These adaptations notably involve the suppression of intended or ongoing cognitive or motor processes, a skill referred to as "inhibitory control". To implement efficient executive control of behavior, one must monitor our performance following errors to adjust our behavior accordingly. Deficits in inhibitory control have been associated with the emergènce of a wide range of psychiatric disorders, ranging from drug addiction to attention deficit/hyperactivity disorders. Inhibitory control deficits could, however, be remediated- The brain has indeed the amazing possibility to reorganize following training to allow for behavioral improvements. This mechanism is referred to as neural and behavioral plasticity. Here, our aim is to investigate training-induced plasticity in inhibitory control and propose a model of inhibitory control explaining the spatio- temporal brain mechanisms supporting inhibitory control processes and their plasticity. In the two studies entitled "Brain dynamics underlying training-induced improvement in suppressing inappropriate action" (Manuel et al., 2010) and "Training-induced neuroplastic reinforcement óf top-down inhibitory control" (Manuel et al., 2012c), we investigated the neurophysiological and behavioral changes induced by inhibitory control training with two different tasks and populations of healthy participants. We report that different inhibitory control training developed either automatic/bottom-up inhibition in parietal areas or reinforced controlled/top-down inhibitory control in frontal brain regions. We discuss the results of both studies in the light of a model of fronto-basal inhibition processes. In "Spatio-temporal brain dynamics mediating post-error behavioral adjustments" (Manuel et al., 2012a), we investigated how error detection modulates the processing of following stimuli and in turn impact behavior. We showed that during early integration of stimuli, the activity of prefrontal and parietal areas is modulated according to previous performance and impacts the post-error behavioral adjustments. We discuss these results in terms of a shift from an automatic to a controlled form of inhibition induced by the detection of errors, which in turn influenced response speed. In "Inter- and intra-hemispheric dissociations in ideomotor apraxia: a large-scale lesion- symptom mapping study in subacute brain-damaged patients" (Manuel et al., 2012b), we investigated ideomotor apraxia, a deficit in performing pantomime gestures of object use, and identified the anatomical correlates of distinct ideomotor apraxia error types in 150 subacute brain-damaged patients. Our results reveal a left intra-hemispheric dissociation for different pantomime error types, but with an unspecific role for inferior frontal areas. Les fonctions exécutives désignent un ensemble de processus nous permettant de planifier et contrôler notre comportement afin de nous adapter de manière rapide et flexible à l'environnement. L'une des manières de s'adapter consiste à arrêter un processus cognitif ou moteur en cours ; le contrôle de l'inhibition. Afin que le contrôle exécutif soit optimal il est nécessaire d'ajuster notre comportement après avoir fait des erreurs. Les déficits du contrôle de l'inhibition sont à l'origine de divers troubles psychiatriques tels que l'addiction à la drogue ou les déficits d'attention et d'hyperactivité. De tels déficits pourraient être réhabilités. En effet, le cerveau a l'incroyable capacité de se réorganiser après un entraînement et ainsi engendrer des améliorations comportementales. Ce mécanisme s'appelle la plasticité neuronale et comportementale. Ici, notre but èst d'étudier la plasticité du contrôle de l'inhibition après un bref entraînement et de proposer un modèle du contrôle de l'inhibition qui permette d'expliquer les mécanismes cérébraux spatiaux-temporels sous-tendant l'amélioration du contrôle de l'inhibition et de leur plasticité. Dans les deux études intitulées "Brain dynamics underlying training-induced improvement in suppressing inappropriate action" (Manuel et al., 2010) et "Training-induced neuroplastic reinforcement of top-down inhibitory control" (Manuel et al., 2012c), nous nous sommes intéressés aux changements neurophysiologiques et comportementaux liés à un entraînement du contrôle de l'inhibition. Pour ce faire, nous avons étudié l'inhibition à l'aide de deux différentes tâches et deux populations de sujets sains. Nous avons démontré que différents entraînements pouvaient soit développer une inhibition automatique/bottom-up dans les aires pariétales soit renforcer une inhibition contrôlée/top-down dans les aires frontales. Nous discutons ces résultats dans le contexte du modèle fronto-basal du contrôle de l'inhibition. Dans "Spatio-temporal brain dynamics mediating post-error behavioral adjustments" (Manuel et al., 2012a), nous avons investigué comment la détection d'erreurs influençait le traitement du prochain stimulus et comment elle agissait sur le comportement post-erreur. Nous avons montré que pendant l'intégration précoce des stimuli, l'activité des aires préfrontales et pariétales était modulée en fonction de la performance précédente et avait un impact sur les ajustements post-erreur. Nous proposons que la détection d'erreur ait induit un « shift » d'un mode d'inhibition automatique à un mode contrôlé qui a à son tour influencé le temps de réponse. Dans "Inter- and intra-hemispheric dissociations in ideomotor apraxia: a large-scale lesion-symptom mapping study in subacute brain-damaged patients" (Manuel et al., 2012b), nous avons examiné l'apraxie idémotrice, une incapacité à exécuter des gestes d'utilisation d'objets, chez 150 patients cérébro-lésés. Nous avons mis en avant une dissociation intra-hémisphérique pour différents types d'erreurs avec un rôle non spécifique pour les aires frontales inférieures.

L'évaluation des difficultés et des besoins des patients psychiatriques. Les échelles lausannoises ELADEB.

Il existe de multiples instruments d'évaluation du fonctionnement social, de la qualité de vie ou des besoins des patients psychiatriques qui peuvent aider dans l'élaboration des stratégies de traitement. Néanmoins, nombre d'entre eux ne répondent pas toujours aux attentes des cliniciens ou des chercheurs. En réponse à ces limitations, nous avons élaboré une nouvelle échelle de mesure subjective des difficultés et du besoin d'aide, intitulée ELADEB. Sur la base d'une activité de tri de cartes, il est possible en quelques minutes de dresser le profil de difficultés des patients, et de mettre en évidence les domaines dans lesquels ils estiment avoir besoin d'une aide supplémentaire par rapport à celle qui existe peut-être déjà.