Le contrôle glycémique modéré est-il sans danger chez les patients adultes grièvement brûlés? = Is moderate glycemic control safe in major burns? : a 15 year cohort study

Introduction: L'hyperglycémie est un phénomène connu chez les patients gravement agressés, et surtout chez ceux nécessitant un séjour aux soins intensifs, alors que l'hypoglycémie est une complication menaçante. Des valeurs de glycémies anormales sont associées avec une mortalité et morbidité augmentées chez les patients de soins intensifs, y compris les grands brûlés. Des glycémies jusqu'à 15mmol/l ont longtemps été tolérées sans traitement. En 2001, une grande étude randomisée a complètement changé les pratiques du contrôle glycémique aux soins intensifs. Van den Berghe et al. ont montré qu'un contrôle glycémique strict atteint au moyen d'une « intensive insulin therapy » (HT) visant une glycémie 4.1-6.0 mmol/l réduisait la mortalité chez les patients chirurgicaux traités plus que 5. Par la suite plusieurs études contradictoires ont questionné la validité externe de l'étude de Louvain: avec la publication de l'étude « NICE-SUGAR » en 2009 enrôlant plus de 6000 patients cette hypothèse a été réfutée, aboutissant à un contrôle modéré de la glycémie (6-8 mmol/l). Bien que plusieurs études sur le contrôle glycémique aient également inclus quelques patients brûlés, à ce jour il n'y a pas de recommandation ferme concernant la gestion de la glycémie chez les patients brûlés adultes. Le but de l'étude était d'évaluer la sécurité du protocole de contrôle de la glycémie qui avait été introduit aux soins intensifs adultes chez des patients grand brûlés nécessitant un traitement prolongé aux soins intensifs. Méthodes : 11 s'agit d'une étude rétrospective uni-centrique sur des patients brûlés admis aux soins intensifs du CHUV à Lausanne entre de 2000 à juin 2014. Critères d'inclusions : Age >16 ans, brûlures nécessitant un traitement aux soins intensifs >10 jours. Critères d'exclusion : Décès ou transfert hors des soins intensifs <10 jours. Les investigations ont été limitées aux 21 premiers jours de l'hospitalisation aux soins intensifs. Variables : Variables démographiques, surface brûlée (TBSA), scores de sévérité, infections, durée d'intubation, durée du séjour aux soins intensifs, mortalité. Variables métaboliques : Administration totale de glucides, énergie et insuline/2411, valeurs de glycémie artérielle et CRP. Quatre périodes (P) ont été analysées, correspondant à l'évolution du protocole de contrôle de glycémie du service. P1: Avant son introduction (2000-2001) ; P2: Contrôle glycémie serré géré par les médecins (2002-2006) ; P3: Contrôle glycémie serré géré par lés infirmières (2007-2010); P4: Contrôle modéré géré par les infirmières (2011-2014). Les limites glycémiques ont été définis de manière suivante: Hypoglycémie extrême <2.3mmol/l ; hypoglycémie modéré <4.0mmol/l ; hyperglycémie modérée 8.1-10.0mmol/l ; hyperglycémie sévère >10.0mmol/l. Toutes les valeurs de glycémies artérielles ont été extraites depuis le système informatisé des soins intensifs (MetaVision ®). Statistiques: Wilcoxon rank test, Two- way Anova, Tuckey Kramer test, area under the curve (AUC), Spearman's test et odds ratio. STATA 12 1 ' StataCorp, College station, TX, USA and JPM V 10.1 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Résultats: Sur les 508 patients brûlés admis durant la période étudiée, 229 patients correspondaient aux critères d'inclusion, âgés de 45±20ans (X±SD) et brûlés sur 32±20% de la surface corporelle. Les scores de sévérité sont restés stables. Au total 28'690 glycémies artérielles ont été analysées. La valeur médiane de glycémie est restée stable avec une diminution progressive de la variabilité intra-patient. Après initiation du protocole, les valeurs normoglycémiques ont augmenté de 34.7% à 65.9% avec diminution des événements hypoglycémiques (pas d'hypoglycémie extrême en P4). Le nombre d'hyperglycémies sévères est resté stable durant les périodes 1 à 3, avec une diminution en P4 (9.25%) : les doses d'insuline ont aussi diminué. L'interprétation des résultats de P4 a été compliquée par une diminution concomitante des apports d'énergie et de glucose (p<0.0001). Conclusions: L'application du protocole destiné aux patients de soins intensifs non brûlés a amélioré le contrôle glycémique chez les patients adultes brûlés, aboutissant à une diminution significative de la variabilité des glycémies. Un contrôle modéré de la glycémie peut être appliqué en sécurité, considérant le nombre très faible d'hypoglycémies. La gestion du protocole par les infirmières s'avère plus sûre qu'un contrôle par les médecins, avec diminution des hypoglycémies. Cependant le nombre d'hyperglycémies reste trop élevé. L'hyperglycémie' n'est pas contrôlable uniquement par l'administration d'insuline, mais nécessite également une approche multifactorielle comprenant une optimisation de la nutrition adaptée aux besoins énergétiques élevés des grands brûlés. Plus d'études seront nécessaire pour mieux comprendre la complexité du mécanisme de l'hyperglycémie chez le patient adulte brûlé et pour en améliorer le contrôle glycémique.

Perception du timing pubertaire et comportements à risque chez des adolescents suisses

Il faut distinguer timing pubertaire objectif (TPO ; comparaison du timing pubertaire réel d'un sujet avec celui d'un groupe de référence) et timing pubertaire subjectif (TPS ; perception subjective par le sujet de son timing pubertaire par rapport à celui de ses pairs). Chez l'adolescente, la ménarche est couramment utilisée comme marqueur du TPO. La littérature s'intéressant aux variations physiologiques (normales) du timing pubertaire montre qu'un TPO précoce est corrélé chez les adolescentes avec de nombreux problèmes de santé (p.ex. dépression, abus de substances, comportements à risques, niveau d'études inférieur). Un TPO tardif chez l'adolescente serait quant à lui associé à une meilleure réussite scolaire. Les diverses hypothèses expliquant ces corrélations sont brièvement décrites dans notre travail. Certaines hypothèses impliquent des facteurs objectifs tels les changements du corps à la puberté, alors que d'autres privilégient des facteurs plus subjectifs, dans le registre de la perception de soi. A ce jour, la littérature ne s'est que très peu intéressée au TPS en soi. Une adolescente percevant son timing pubertaire comme précoce est-elle à risque même si sa puberté survient objectivement au même âge que la majorité de ses pairs ? L'objectif de ce travail est de rechercher d'éventuelles corrélations entre TPS et adoption de comportements à risque chez des adolescentes rapportant un TPO dans la moyenne. Nos données proviennent de l'enquête SMASH 2002, une étude par questionnaire auto-administré conduite parmi un échantillon de 7548 adolescentes et adolescents suisses âgés de 16-20 ans. Des 3658 adolescentes de l'échantillon initial, nous ne sélectionnons que les 1003 d'entre elles qui ont répondu à la question sur le TPS et qui ont rapporté un âge à la ménarche de 13 ans, soit la moyenne et la médiane de l'âge à la ménarche rapporté par les 3658 adolescentes de l'échantillon initial. Ces 1003 adolescentes sélectionnées sont considérées comme ayant un TPO dans la moyenne. Ces 1003 adolescentes sont séparées en 3 groupes en fonction de leur TPS (précoce/correspondant à la moyenne/tardif). A l'aide d'analyses bivariées et logistiques, nous comparons ces 3 groupes en termes d'adoption de comportements à risque dans le champ de la sexualité (précocité des rapports sexuels) et dans celui de la consommation de substances (tabac, cannabis, drogues dures). Nos résultats montrent principalement qu'une perception de précocité pubertaire est associée avec une précocité des premiers rapports sexuels et de l'usage de drogues dures. A l'inverse, les adolescentes percevant leur puberté comme tardive rapportent moins fréquemment des rapports sexuels avant 16 ans que les adolescentes percevant leur puberté comme dans la moyenne. Les implications cliniques sont les suivantes : face à une adolescente percevant sa puberté comme étant ou ayant été précoce, le praticien devrait investiguer l'existence de comportements à risque même si la puberté survient ou est survenue à un âge similaire à ce qui est retrouvé chez la majorité des pairs. En effet, notre étude suggère que même si cette adolescente se trompe en percevant sa puberté comme précoce, la probabilité de comportements à risque est augmentée dans le champ de la sexualité et de la consommation de substances. Nos résultats suggèrent aussi que l'association retrouvée dans la littérature entre précocité objective de la puberté et comportements à risque chez les adolescentes n'est pas uniquement médiée par les changements corporels pubertaires mais qu'un facteur psychologique tel que la perception subjective est également impliqué.

IMP2 provides an alternative to LIN28B for LET-7 target gene protection and glioma stem cell maintenance

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most frequent and lethal primary brain tumor in adults. Accumulating evidence suggests that tumors comprise a hierarchical organization that is, at least partially, not genetically driven. Cells that reside at the apex of this hierarchy are commonly referred to as cancer stem cells (CSCs) and are believed to largely contribute to recurrence and therapeutic failure. Although the complexity of epigenetic regulation of the genome precludes prediction as to which epigenetic changes dominate CSC specification in different cancer types, the ability of microRNAs (miRNAs) to fine-tune expression of entire gene networks places them among prime candidates for establishing CSC properties. In this study we characterized the miRNA expression profile of primary GBM grown either under conditions that enrich for GSCs or their differentiated non-tumorigenic progeny (DGCs). Although, we identified a subset of miRNAs that was strongly differentially expressed between GSCs and DGCs, we observed that in GSCs both let-7 and, paradoxically, their target genes are highly expressed, suggesting protection against let-7 action. Using PAR-CLIP we show that insulin-like growth factor-2 mRNA-binding protein 2 (IMP2) provides a mechanism for let-7 target gene protection that represents an alternative to LIN28A/B, which abrogates let-7 biogenesis in normal embryonic and certain malignant stem cells. By direct binding to miRNA recognition elements, IMP2 protects its targets from let-7 mediated decay. Importantly, depletion of IMP2 in GSCs strongly impairs their self- renewal properties and tumorigenicity in vivo, a phenotype that can be rescued by expression of LIN28B, suggesting that IMP2 mainly contributes to GSC maintenance by protecting let-7 target genes from silencing. Using mouse models, we show that depletion of IMP2 in neural stem cells (NSCs) induces let-7 target gene down-regulation, impairs their clonogenic capacity, and affects differentiation. Taken together, our observations describe a novel regulatory function of IMP2 in the let-7 axis whereby it supports GSC and NSC specification. Résumé (Français) Le glioblastome (GBM) est la tumeur primaire maligne du cerveau la plus fréquente. De nombreuses études ont démontré l'existence d'une organisation hiérarchique des cellules cancéreuses liée à des mécanismes épigénétiques. Les cellules qui se trouvent au sommet de cette hiérarchie sont appelées cellules souches cancéreuses (CSC), et contribuent à l'échec thérapeutique. Bien que la complexité des régulateurs épigénétiques permette difficilement de prédire quel mécanisme contribue le plus aux propriétés des CSC, la capacité des microRNAs (miRNAs) de réguler des réseaux entiers de gènes, les placent comme des candidats de premiers choix. Ici, nous avons caractérisé le profil d'expression des miRNAs dans des tumeurs primaires de GBM cultivées dans des conditions qui enrichissent soit pour les CSC, soit pour leur contrepartie de cellules cancéreuses différences (CCD). De manière surprenante et paradoxale la famille de miRNA let-7 et leurs gènes cibles étaient hautement exprimés dans les CSC, suggérant un mécanisme de protection contre l'action des let-7. Avec l'aide de la technologie PAR-CLIP, nous démontrons que la protéine IMP2, protège les mRNAs de l'action des let-7 et représente une alternative à Lin28A/B, qui d'ordinaire réprime fortement la maturation des let-7 dans les cellules souches embryonnaires et divers cancers. En se liant à la région ciblée par les let-7, IMP2 protège ses transcrits de l'action de cette classe de microRNA qui est tumoro-supressive. La déplétion d'IMP2 dans des CSC de GBM réduit fortement leur clonogénicité in vitro et leur tumorigénicité in vivo. Ceci peut être reversé en introduisant Lin28B dans des CSC de GBM, suggérant qu'IMP2 exerce ses fonctions pro-tumorigéniques en modulant l'axe let-7. Avec l'aide de modèles murins, nous observons que la déplétion de IMP2 dans les cellules souches neurales (CSN) induit une baisse de leur clonogénicité et des cibles des miRNAs let-7, suggérant une conservation de ce mécanisme entre les CSC de GBM et les CSN. En résumé, nos observations définissent une nouvelle fonction de IMP2 dans l'axe let-7 par lequel il contribue au maintien des propriétés des CSC et des CSN.