The 16p11.2 rearrangments genetic paradigms for obesity and neurodevelopmental disorders.

Recent discoveries of recurrent and reciprocal Copy Number Variants (CNVs) using genome- wide studies have led to a new understanding of the etiology of neuropsychiatric disorders. CNVs represent loss (deletion) or gain (duplication) of genomic material. This thesis work is focused on CNVs at the 16p11.2 BP4-BP5 locus, which are among the most frequent etiologies of neurodevelopmental disorders and have been associated with Autism Spectrum Disorders (ASD), schizophrenia, cognitive impairment, alterations of brain size as well as obesity and underweight. Because deletion and duplication of the 16p11.2 locus occur frequently and recurrently (with the same breakpoints), CNVs at this locus represent a powerful paradigm to understand how a genomic region may modulate cognitive and behavioral traits as well as the relationship and shared mechanisms between distinct psychiatric diagnoses such as ASD and schizophrenia. The present dissertation includes three studies: 1) The first project aims at identifying structural brain-imaging endophenotypes in 16p11.2 CNVs carriers at risk for ASD and schizophrenia. The results show that gene dosage at the 16p11.2 locus modulates global brain volumes and neural circuitry, including the reward system, language and social cognition circuits. 2) The second investigates the neuropsychological profile in 16p11.2 deletion and duplication carriers. While deletion carriers show specific deficits in language and inhibition, the profile of duplication carriers is devoid of specific weaknesses and presents enhanced performance in a verbal memory task. 3) The third study on food-related behaviors in 16p11.2 deletion and duplication carriers shows that alterations of the reponse to satiety are present in CNV carriers before the onset of obesity, pointing toward a potential mechanism driving the Body Mass Index increase in deletion carriers. Dysfunctions in the reward system and dopaminergic circuitries could represent a common mechanism playing a role in the phenotype and could be investigated in future studies. Our data strongly suggest that complex cognitive traits correlate to gene dosage in humans. Larger studies including expression data would allow elucidating the contribution of specific genes to these different gene dosage effects. In conclusion, a systematic and careful investigation of cognitive, behavioral and intermediate phenotypes using a gene dosage paradigm has allowed us to advance our understanding of the 16p11.2 BP4-BP5 locus and its effects on neurodevelopment. -- La récente découverte de variations du nombre de copies (CNVs pour 'copy number variants') dans le génome humain a amélioré nos connaissances sur l'étiologie des troubles neuropsychiatriques. Un CNV représente une perte (délétion) ou un gain (duplication) de matériel génétique sur un segment chromosomique. Ce travail de thèse est focalisé sur les CNVs réciproques (délétion et duplication) dans la région 16p11.2 BP4-BP5. Ces CNVs sont une cause fréquente de troubles neurodéveloppementaux et ont été associés à des phénotypes « en miroir » tels que obésité/sous-poids ou macro/microcéphalie mais aussi aux troubles du spectre autistique (TSA), à la schizophrénie et au retard de développement/déficience intellectuelle. La fréquence et la récurrence de la délétion et de la duplication aux mêmes points de cassure font de ces CNVs un paradigme unique pour étudier la relation entre dosage génique et les traits cognitifs et comportementaux, ainsi que les mécanismes partagés par des troubles psychiatriques apparemment distincts tels que les TSA et la schizophrénie. Ce travail de thèse comporte trois études distinctes : 1) l'étude en neuroimagerie structurelle identifie les endophénotypes chez les porteurs de la délétion ou de la duplication. Les résultats montrent une influence du dosage génique sur le volume cérébral total et certaines structures dans les systèmes de récompense, du langage et de la cognition sociale. 2) L'étude des profils neuropsychologiques chez les porteurs de la délétion ou de la duplication montre que la délétion est associée à des troubles spécifiques du langage et de l'inhibition alors que les porteurs de la duplication ne montrent pas de faiblesse spécifique mais des performances mnésiques verbales supérieures à leur niveau cognitif global. 3) L'étude sur les comportements alimentaires met en évidence une altération de la réponse à la satiété qui est présente avant l'apparition de l'obésité. Un dysfonctionnement dans le système de récompense et les circuits dopaminergiques pourrait représenter un mécanisme commun aux différents phénotypes observés chez ces individus porteurs de CNVs au locus 16p11.2. En conclusion, l'utilisation du dosage génique comme outil d'investigation des phénotypes cliniques et endophénotypes nous a permis de mieux comprendre le rôle de la région 16p11.2 BP4-BP5 dans le neurodéveloppement.

La teocrazia : crisi e trasformazione di un modello politico nell'Europa del XVIII secolo

Ma recherche porte sur la crise et les diverses transformations subies par la théocratie en tant que modèle politique en Europe dans la première moitié du XVIIIe siècle. Mon attention se concentre sur la remise en question de la valeur normative, à savoir sacrée, que ce modèle avait acquis au cours du XVIe et du XVIIe siècle, et sur sa transformation en un modèle universel et «négatif» au cours de la première partie du XVIIIe siècle. L'analyse du modèle théocratique n'a pas fait, jusqu'à présent, l'objet de nombreuses études de la part des historiens de la pensée politique moderne. Il est resté au centre de la réflexion d'autres domaines d'études. Seulement, depuis les années 1990, certaines études historiographiques ont montré l'existence, au cours des XVIe et XVIIe siècles, d'un grand intérêt autour de la normatività du modèle théocratique. L'analyse portait sur une série de traités relatifs à l'utilisation politique de la théocratie juive, c'est-à-dire le gouvernement de l'ancien Israël ou respublica Hebraeorum, telle qu'elle était décrite dans le texte sacré. La limite de ces études est cependant d'avoir analysé seulement « l'âge d'or » de cette littérature, à savoir les XVIe et XVIIe siècles. Ils ont identifié dans le Tractatus Theo logico -Poäücus de Spinoza le déclin de l'intérêt européen pour ce modèle politique. Ma recherche vise à mettre en évidence l'évolution de la façon de considérer la théocratie en tant que. modèle politique en Europe au XVIIIe siècle, dans le but de démontrer que le Tractatus Theologico- Poäticus n'a pas signé son déclin définitif en Europe en soulignant comment le débat politique de cette époque a été caractérisé par un fort intérêt politique pour la théocratie. En particulier mon analyse porte sur trois moments différents. La première partie de mon étude concerne la remise en question de la valeur positive et normative du modèle, théocratique juif à travers son historicisation. A cet effet, je me concentre sur trois figures emblématiques, à savoir Giambattista Vico, John Toland et Jacques Basnage en démontrant comment ce trois auteurs, chacun de leur côté, ont contribué au renversement de l'image classique de la respublica Hebraeorum. Dans un deuxième temps mon étude analyse la phase de radicalisation de ces changements au milieu du XVIIIe siècle et, en particulier, dans les ouvrages de Nicolas Antoine Boulanger, les Recherches sur l'origine du despotisme oriental (1761) et l'Antiquité dévoilée par ses usags (1765). Boulanger fut le premier à fournir une explication de la naissance des différentes formes de gouvernements politiques et des différentes religions en se référant à de grandes catastrophes géologiques, notamment le Déluge. La théocratie s'explique ainsi par un millénarisme aigu suite à l'expérience catastrophique de l'inondation. Le modèle décrite par Boulanger se distingue clairement de celui de la littérature, précédente. La théocratie subit un déplacement sémantique de modèle politique associé à l'histoire juive avec une connotation «positive» à un modèle universel à connotation totalement la «négative». Dans cette transition, qui s'est produite de manière progressive entre le XVIIe et le XVIIIe siècle, le modèle biblique perd sa principale caractéristique, à savoir sa sacralité. La troisième et dernière partie de cette étude est une brève description de l'héritage du modèle théocratique dans XEncyclopédie ou Dictionnaire raisonné des sciences, des arts et des métiers. En particulier, l'analyse se concentre sur l'article «Théocratie» et l'article «OEconomie politique». Ma recherche vise à montrer les éléments en commun de ces deux articles avec les ouvrages de Boulanger. Ces deux contributions sont présentées dans mon travail comme un moyen de transmission de la pensée de Boulanger dans l'Encyclopedie.

Social insurances system's shortcomings : the example of the low-income young retirees' access to healthcare [Imperfections du système d'assurances sociales : l'exemple de l'accès aux soins des jeunes retraité(e)s à revenu modeste]

This article presents the results of a study involving 2445 recently retired persons from the Canton of Vaud in Switzerland who choose to forego health care. These persons of modest means barely qualify for government assistance programs and do not benefit from the social safety net that is provided to the truly destitute. 17.9% of the respondents to the questionnaire said that they forego health care for financial reasons. Interviews reveal the complex reasons that lie behind such a choice, as well as the compensation strategies that are sometimes used to get medical treatment. These strategies show that the people are able to act when the circumstances require them to do so. Despite that, their situation remains insecure. Cet article analyse les résultats d'une étude sur le renoncement aux soins menée auprès de 2445 Vaudois∙e∙s récemment retraité∙e∙s. Ces personnes de situation modeste sont proches des limites d'accès aux aides étatiques et ne bénéficient pas du même filet de protection sociale que d'autres plus démunies. 17.9% des répondant∙e∙s au questionnaire déclarent renoncer à des soins pour raisons financières. Des entretiens mettent en évidence la complexité du renoncement, ainsi que les stratégies compensatoires que les personnes adoptent pour accéder à certains soins. Ces dernières démontrent une capacité d'agir en situation qui reste toutefois précaire.

Le rationnement au sein du système de santé suisse analyse et recommandations

Deux tiers des spécialistes en médecine interne et des médecins généralistes suisses interrogés ont indiqué, dans une enquête, qu'ils ont déjà renoncé, pour des questions de coûts, à appliquer des mesures diagnostiques ou thérapeutiques peut-être bénéfiques. Un nouveau rapport, rédigé sur mandat de l'Académie Suisse des Sciences Médicales, présente les faits et revendique une discussion ouverte. Les auteurs du rapport demandent que soient fixés des objectifs en matière de santé et que les éventuelles décisions de rationner soient, en outre, prises en fonction de critères transparents et appuyés de manière démocratique. [ASSM]

Tabagisme et système digestif: une relation complexe. Partie 2: Microbiote intestinal et tabagisme [Smoking and digestive tract: a complex relationship. Part 2: Intestinal microblota and cigarette smoking].

Le système digestif est colonisé dès la naissance par une population bactérienne, le microbiote, qui influence le développement du système immunitaire. Des modifications dans sa composition sont associées à des pathologies comme l'obésité et les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. Outre les antibiotiques, des facteurs environnementaux comme le tabagisme semblent aussi avoir une influence sur la composition de la flore intestinale, pouvant en partie expliquer la prise de poids à l'arrêt du tabac avec une modification de la composition du microbiote proche de celle observée chez des personnes obèses (profil microbiotique montrant des capacités accrues d'extraction calorique des aliments ingérés). Ces découvertes permettent d'imaginer de nouvelles approches diagnostiques et thérapeutiques via la régulation de ce microbiome. The digestive tract is colonized from birth by a bacterial population called the microbiota which influences the development of the immune system. Modifications in its composition are associated with problems such as obesity or inflammatory bowel diseases. Antibiotics are known to influence the intestinal microbiota but other environmental factors such as cigarette smoking also seem to have an impact on its composition. This influence might partly explain weight gain which is observed after smoking cessation. Indeed there is a modification of the gut microbiota which becomes similar to that of obese people with a microbiotical profile which is more efficient to extract calories from ingested food. These new findings open new fields of diagnostic and therapeutic approaches through the regulation of the microbiota.

Tabagisme et système digestif: une relation complexe. Partie 1: Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin et consommation de tabac [Smoking and digestive tract: a complex relationship. Part 1: Inflammatory bowel disease and cigarette smoking].

La méconnaissance des maladies rares, définies par une prévalence inférieure à 1/2000, a été à l'origine de situations parfois très invalidantes pour les patients. Les développements de ces dernières années, tant sur le plan de la clinique que de la biologie moléculaire et de la génétique, permettent de jeter un regard neuf sur ces pathologies et d'aborder leur prise en charge en se basant sur une approche multidisciplinaire. L'angiologie n'y fait pas exception et la collaboration entre l'angiologue et les autres spécialistes concernés est essentielle pour une démarche évolutive visant à optimaliser la prise en charge de ces pathologies Little is known about the effects of smoking on inflammatory bowel diseases (IBD). However the co-occurrence of smoking and IBD often happens in ambulatory care. Smokers have a doubled risk of developing a Crohn's disease with a more active disease course. After quitting, a decrease in risk can be observed after only one year. An inverse relationship is found between smoking and ulcerative colitis. Smoking seems protective for the development of the disease and its course is less active among smokers. Smoking cessation transitorily increases the risk of developing ulcerative colitis. Nevertheless, continuing smoking cannot be justified among those patients given the risks of long-term extra-digestive effects. It is thus important to counsel all smokers with an IBD to quit smoking.