INTERCELLULAR AND SYSTEM-LEVEL ASPECTS OF THE METABOLIC INTERACTIONS BETWEEN NEURONS AND GLIA

Quand on parle de l'acide lactique (aussi connu sous le nom de lactate) une des premières choses qui vient à l'esprit, c'est son implication en cas d'intense activité musculaire. Sa production pendant une activité physique prolongée est associée avec la sensation de fatigue. Il n'est donc pas étonnant que cette molécule ait été longtemps considérée comme un résidu du métabolisme, possiblement toxique et donc à éliminer. En fait, il a été découvert que le lactate joue un rôle prépondérant dans le métabolisme grâce à son fort potentiel énergétique. Le cerveau, en particulier les neurones qui le composent, est un organe très gourmand en énergie. Récemment, il a été démontré que les astrocytes, cellules du cerveau faisant partie de la famille des cellules gliales, utilisent le glucose pour produire du lactate comme source d'énergie et le distribue aux neurones de manière adaptée à leur activité. Cette découverte a renouvelé l'intérêt scientifique pour le lactate. Aujourd'hui, plusieurs études ont démontré l'implication du lactate dans d'autres fonctions de la physiologie cérébrale. Dans le cadre de notre étude, nous nous sommes intéressés au rapport entre neurones et astrocytes avec une attention particulière pour le rôle du lactate. Nous avons découvert que le lactate possède la capacité de modifier la communication entre les neurones. Nous avons aussi décrypté le mécanisme grâce auquel le lactate agit, qui est basé sur un récepteur présent à la surface des neurones. Cette étude montre une fonction jusque-là insoupçonnée du lactate qui a un fort impact sur la compréhension de la relation entre neurones et astrocytes. - Relatively to its volume, the brain uses a large amount of glucose as energy source. Furthermore, a tight link exists between the level of synaptic activity and the consumption of energy equivalents. Astrocytes have been shown to play a central role in the regulation of this so-called neurometabolic coupling. They are thought to deliver the metabolic substrate lactate to neurons in register to glutamatergic activity. The astrocytic uptake of glutamate, released in the synaptic cleft, is the trigger signal that activates an intracellular cascade of events that leads to the production and release of lactate from astrocytes. The main goal of this thesis work was to obtain detailed information on the metabolic and functional interplay between neurons and astrocytes, in particular on the influence of lactate besides its metabolic effects. To gain access to both spatial and temporal aspects of these dynamic interactions, we used optical microscopy associated with specific fluorescent indicators, as well as electrophysiology. In the first part of this thesis, we show that lactate decreases spontaneous neuronal, activity in a concentration-dependent manner and independently of its metabolism. We further identified a receptor-mediated pathway underlying this modulatory action of lactate. This finding constituted a novel mechanism for the modulation of neuronal transmission by lactate. In the second part, we have undergone a characterization of a new pharmacological tool, a high affinity glutamate transporter inhibitor. The finality of this study was to investigate the detailed pharmacological properties of the compound to optimize its use as a suppressor of glutamate signal from neuron to astrocytes. In conclusion, both studies have implications not only for the understanding of the metabolic cooperation between neurons and astrocytes, but also in the context of the glial modulation of neuronal activity. - Par rapport à son volume, le cerveau utilise une quantité massive de glucose comme source d'énergie. De plus, la consommation d'équivalents énergétiques est étroitement liée au niveau d'activité synaptique. Il a été montré que dans ce couplage neurométabolique, un rôle central est joué par les astrocytes. Ces cellules fournissent le lactate, un substrat métabolique, aux neurones de manière adaptée à leur activité glutamatergique. Plus précisément, le glutamate libéré dans la fente synaptique par les neurones, est récupéré par les astrocytes et déclenche ainsi une cascade d'événements intracellulaires qui conduit à la production et libération de lactate. Les travaux de cette thèse ont visé à étudier la relation métabolique et fonctionnelle entre neurones et astrocytes, avec une attention particulière pour des rôles que pourrait avoir le lactate au-delà de sa fonction métabolique. Pour étudier les aspects spatio-temporels de ces interactions dynamiques, nous avons utilisé à la fois la microscopie optique associée à des indicateurs fluorescents spécifiques, ainsi que l'électrophysiologie. Dans la première partie de cette thèse, nous montrons que le lactate diminue l'activité neuronale spontanée de façon concentration-dépendante et indépendamment de son métabolisme. Nous avons identifié l'implication d'un récepteur neuronal au lactate qui sous-tend ce mécanisme de régulation. La découverte de cette signalisation via le lactate constitue un mode d'interaction supplémentaire et nouveau entre neurones et astrocytes. Dans la deuxième partie, nous avons caractérisé un outil pharmacologique, un inhibiteur des transporteurs du glutamate à haute affinité. Le but de cette étude était d'obtenir un agent pharmacologique capable d'interrompre spécifiquement le signal médié par le glutamate entre neurones et astrocytes pouvant permettre de mieux comprendre leur relation. En conclusion, ces études ont une implication non seulement pour la compréhension de la coopération entre neurones et astrocytes mais aussi dans le contexte de la modulation de l'activité neuronale par les cellules gliales.

Fractures non traumatiques liées à la grossesse et à l'allaitement : s'agit-il toujours d'une ostéoporose? A propos de 2 cas

Introduction : L'ostéoporose et/ou les fractures liées à la grossesse sont souvent sous-diagnostiquées. Nous rapportons 2 cas de fractures diagnostiquées peu après l'accouchement de 2èmes grossesses. Patientes. Cas 1. Patiente de 30 ans présentant des dorso-lombalgies à la fin de sa 2ème grossesse. Une IRM après l'accouchement montre 2 fractures vertébrales (L1 et L2). Densité minérale osseuse (DMO): T-score colonne: -3.9 DS, col fémoral -1.7 DS et hanche totale -0.6 DS. Cas 2. Patiente de 32 ans, présentant des douleurs fessières à la fin de sa 2ème grossesse. L'IRM pelvienne après l'accouchement montre une fracture de l'aile sacrée droite S1-S3 et de l'aile sacrée gauche S1.DMO: T-score colonne -1.4 DS, col fémoral 0.2 DS et hanche totale 0.0 DS. La microarchitecture est normale (TBS 1.429). Nous retenons dans le 1er cas le diagnostic d'une ostéoporose fracturaire liée à la grossesse. De l'ibandronate trimestriel iv est prescrit. Dans le 2ème cas, au vu de la DMO quasi normale, de la trabéculométrie normale et du site atypique de la fracture, nous concluons à une fracture non ostéoporotique sur augmentation du stress mécanique lié à la grossesse. Aucun traitement à visée osseuse n'est prescrit. Discussion : " L'ostéoporose " liée à la grossesse et à l'allaitement se manifeste le plus souvent par des fractures vertébrales non traumatiques pendant le 3ème trimestre de la 1ère grossesse ou durant le post-partum. Une DMO et un bilan à la recherche d'une cause secondaire sont indispensables. Cette pathologie est sous-diagnostiquée, car les douleurs dorsolombaires sont souvent mises sur le compte d'une hyperlaxité ligamentaire physiologique liée aux hormones. Les facteurs de risque sont les mêmes que pour une ostéoporose post-ménopausique. Les apports bas en calcium et en vitamine D3 ainsi qu'un capital osseux moindre à la fin de l'adolescence seraient des facteurs prédisposants. La DMO lombaire diminue de 7.6 +/-0.1%, celle du corps entier de 3.9 +/-0.1% pendant la grossesse et l'allaitement. Habituellement on assiste à une récupération de la DMO dans les mois qui suivent la fin de l'allaitement. Conclusion : Devant des douleurs rachidiennes en fin de grossesse il faut évoquer une fracture ostéoporotique liée à la grossesse. La densitométrie osseuse peut aider au diagnostic même s'il faut l'interpréter prudemment dans les mois qui suivent l'accouchement. Il n'y a pas de consensus concernant le traitement spécifique.

"Etude rétrospective des cas de vasculite cutanée identifiés au laboratoire de dermopathologie du CHUV de 2006 à 2010"

CONTEXTE Les vasculites représentent un groupe de maladies inflammatoires touchant tous les vaisseaux, des grosses artères aux artères de plus petit calibre, en passant par les capillaires et les veines, de toutes tailles également. La taille des vaisseaux atteints est d'une importance cruciale pour le diagnostic puisque la classification actuelle en dépend. Sur le plan histopathologique, la vasculite est une réaction inflammatoire qui atteint la paroi de vaisseaux, et qui va entraîner alors une ischémie, puis une nécrose du vaisseau lui-­‐ même voire des structures environnantes ; les caractéristiques microscopiques de ces lésions permettent souvent d'aider à préciser le groupe auquel appartient la vasculite. Cependant, il n'est pas toujours facile ni possible d'obtenir un échantillon de tissu, une biopsie, selon l'endroit concerné (cerveau, régions profondes et difficilement accessibles...). OBJECTIFS Dans les atteintes de type « vasculite », la peau est fréquemment un organe cible. Le grand avantage est son accès direct et aisé, notamment dans le but de pratiquer un examen histopathologique par le biais d'une biopsie, qui peut se pratiquer de manière superficielle ou profonde, révélant alors des vaisseaux de différents calibres. Face à un tableau clinique parfois complexe et menaçant, il est important de pouvoir orienter le diagnostic rapidement. L'objectif de ce travail est donc de déterminer quelles sont l'utilité et l'apport de la biopsie cutanée dans le diagnostic des vasculites, et autrement dit de déterminer s'il vaut la peine de pratiquer ce genre d'examen, ou s'il vaut mieux privilégier d'autres approches plus rentables sur ce plan-­‐là. METHODES Grâce à l'aide des dermatologues et à la base de données du Service de dermatopathologie du CHUV, nous nous proposons de faire une étude rétrospective et systématique, sur les 5 années passées, de toutes les biopsies cutanées compatibles avec le diagnostic de vasculite. RESULTATS ESCOMPTES Ils sont de deux ordres : déterminer d'une part si le résultat de la biopsie était compatible avec le diagnostic clinique retenu chez les patients ayant subi ce type d'examen. Cela nous permettra alors d'établir des recommandations pour la réalisation éventuelle d'une biopsie cutanée dans ce type de situation. Il sera en effet capital de savoir si ce geste est utile et, le cas échéant, s'il faut demander une biopsie profonde ou si une biopsie superficielle est suffisante. Ce travail nous permettra d'autre part de revoir les caractéristiques cutanées -­‐ sur le plan histopathologique -­‐ des vasculites, et de déterminer aussi leur fréquence. Dans l'idéal, ce travail devrait permettre de faire la revue et la mise à jour des connaissances dans le domaine des vasculites cutanées, utiles aux praticiens notamment.

Television before TV : a transnational history of an experimental medium on display, 1928 - 1939

Dès le milieu des années 1920 et le développement des premiers prototypes fonctionnels, la télévision se fait objet d'exposition. La nouvelle technologie est montrée à des foires industrielles et dans des grands magasins, à des expositions universelles et nationales : exposée, la télévision devient un mass media avant même qu'elle ne diffuse des émissions régulières. En étudiant les présentations publiques de la télévision en Allemagne, en Grande-Bretagne et aux Etats-Unis entre 1928 - date de l'ouverture des premières expositions annuelles dans les trois pays - et 1939 - moment de l'interruption de celles-ci suite à l'éclatement de la Deuxième Guerre mondiale - Television before TV montre que les lieux où le médium rencontre son premier public constituent les mêmes espaces qui, rétrospectivement, permettent de comprendre son avènement. Cette recherche propose ainsi de nouvelles pistes pour l'histoire des médias en interrogeant la définition de la télévision en tant que médium du privé. Elle rappelle l'importance historique de l'espace public pour la « vision à distance » et, dépassant la perspective nationale, reconstitue les différences et similarités techniques, médiatiques et institutionnelles de la télévision allemande, américaine et britannique dans l'entre-deux-guerres. Développée dans un contexte qui est simultanément nationaliste et nourri d'échanges et de compétitions internationales, la télévision sert de comparatif dans les rivalités entre pays, mais stimule également la circulation de savoir-faire et de personnes. Sa forte valeur symbolique comme emblème du progrès scientifique et, dans le cas allemand, comme preuve de la modernité du régime national-socialiste se traduit dans les salles d'expositions par des scénographies souvent innovatrices, dont les photographies et descriptions se propagent au-delà de la presse locale. Au centre d'un réseau discursif et représentationnel, les expositions jouent alors un rôle essentiel pour la construction sociale, politique et culturelle de la télévision. Remplaçant l'analyse de textes audiovisuels par l'étude de la machine exposée, ma recherche reformule la question bazinienne de qu'est-ce que la télévision ? pour demander où le médium se situe-t-il ? Cette prémisse méthodologique permet de contourner une évaluation qualitative de la technologie qui déplorerait ses multiples imperfections, et éclaire d'un nouveau jour des dispositifs télévisuels qui, même sans programme, intègrent un univers voué à la culture de consommation et du loisir.