Développement durable et urbanisme de projet : une nouvelle configuration de l'action publique

La notion de développement durable structure le débat contemporain sur les finalités et les instruments des politiques publiques. La montée en puissance des préoccupations environnementales et de qualité des cadres de vie déplace les enjeux traditionnels de l'aménagement. Cette refonte s'inscrit dans une prise de conscience de la transversalité des problèmes de développement territorial. Une attention accrue est aussi portée aux acteurs et à leur participation invitant à repenser les articulations entre les élus, l'administration et la société civile. L'aménagement du territoire est à un tournant. La complexité accrue du champ décisionnel liée à la multiplicité des objectifs à prendre en compte, à la diversification des acteurs concernés, mais aussi à l'interférence des échelles de gouvernance bouscule les pratiques professionnelles. Cette note vise à montrer les principaux changements observés au cours des dernières années. Elle met l'accent sur la redéfinition des objectifs et des instruments d'aménagement et l'émergence des nouvelles pratiques de conduite de projets.

Stratigraphie, morphodynamique, paléoenvironnements des terrains sédimentaires meubles à forte déclivité du domaine périglaciaire alpin

Dans le contexte d'un climat de plus en plus chaud, une étude « géosystémique » de la répartition du pergélisol dans l'ensemble d'un versant périglaciaire alpin, de la paroi rocheuse jusqu'au glacier rocheux, s'avère primordiale. S'insérant dans cette problématique, ce travail de thèse vise comme objectif général l'étude des versants d'éboulis situés à l'intérieur de la ceinture du pergélisol discontinu selon deux volets de recherche différents : une étude de la stratigraphie et de la répartition du pergélisol dans les éboulis de haute altitude et des processus qui lui sont associés ; une reconstitution de l'histoire paléoenvironnementale du domaine périglaciaire alpin pendant le Tardiglaciaire et l'Holocène. La stratigraphie et la répartition spatiale du pergélisol a été étudiée dans cinq éboulis des Alpes Valaisannes (Suisse), dont trois ont fait l'objet de forages profonds, grâce à la prospection géophysique de détail effectuée à l'aide de méthodes thermiques, de résistivité, sismiques et nucléaires. Les mesures effectuées ont permis de mettre en évidence que, dans les cinq éboulis étudiés, la répartition du pergélisol est discontinue et aucun des versants n'est intégralement occupé par du pergélisol. En particulier, il a été possible de prouver de manière directe que, dans un éboulis, le pergélisol est présent dans les parties inférieures du versant et absent dans les parties supérieures. Trois facteurs de contrôle principaux de la répartition du pergélisol déterminée au sein des éboulis étudiés ont été individualisés, pouvant agir seuls ou de manière combinée : la ventilation ascendante, l'augmentation de la granulométrie en direction de l'aval et la redistribution de la neige par le vent et les avalanches. Parmi ceux-ci, la relation ventilation - granulométrie semble être le facteur de contrôle principal permettant d'expliquer la présence de pergélisol dans les parties inférieures d'un éboulis et son absence dans les parties supérieures. Enfin, l'analyse de la structure des éboulis périglaciaires de haute altitude a permis de montrer que la stratigraphie du pergélisol peut être un élément important pour l'interprétation de la signification paléoclimatique de ce type de formes. Pour le deuxième volet de la recherche, grâce aux datations relatives effectuées à l'aide de l'utilisation conjointe de la méthode paléogéographique et du marteau de Schmidt, il a été possible de définir la chrono - stratigraphie du retrait glaciaire et du développement des glaciers rocheux et des versants d'éboulis d es quatre régions des Alpes suisses étudiées (régions du Mont Gelé - Mont Fort, des Fontanesses et de Chamosentse , dans les Alpes Valaisannes, et Massif de la Cima di Gana Bianca , dans les Alpes Tessinoises). La compilation de toutes les datations effectuées a permis de montrer que la plupart des glaciers rocheux actifs étudiés se seraient développés soit juste avant et/ou pendant l'Optimum Climatique Holocène de 9.5 - 6.3 ka cal BP, soit au plus tard juste après cet évènement climatique majeur du dernier interglaciaire. Parmi les glaciers rocheux fossiles datés, la plupart aurait commencé à se former dans la deuxième moitié du Tardiglaciaire et se serait inactivé dans la première partie de l'Optimum Climatique Holocène. Pour les éboulis étudiés, les datations effectuées ont permis d'observer que leur surface date de la période entre le Boréal et l'Atlantique récent, indiquant que les taux d'éboulisation après la fin de l'Optimum Climatique Holocène ont dû être faibles, et que l'intervalle entre l'âge maximal et l'âge minimal est dans la plupart des cas relativement court (4 - 6 millénaires), indiquant que les taux d'éboulisation durant la période de formation des éboulis ont dû être importants. Grâce au calcul des taux d'érosion des parois rocheuses sur la base du volume de matériaux rocheux pour quatre des éboulis étudiés, il a été possible mettre en évidence l'existence d'une « éboulisation parapériglaciaire » liée à la dégradation du pergélisol dans les parois rocheuses, fonctionnant principalement durant les périodes de réchauffement climatique rapide comme cela a été le cas au début du Bølling, du Préboréal à la fin de l'Atlantique récent et, peut-être, à partir des années 1980.

Formica pratensis (Hyménoptères: Formicidae) dans le canton de Vaud: état des peuplements et importance des talus de routes comme milieu de substitution.

Formica pratensis (Hyménoptères Formicidae) figure sur la liste rouge des espèces menacées de Suisse. Cette espèce de fourmis des bois colonise les milieux herbacés ouverts comme les prés et prairies sèches peu exploitées, les talus bien exposés. Face à la raréfaction de ces habitats liée à l'intensification de l'agriculture, elle colonise de plus en plus souvent les talus herbeux en bordure de routes. Afin de mieux comprendre la situation actuelle de l'espèce et ses besoins en milieux naturels, nous avons mené une étude à large échelle dans le cnaton de Vaud (Suisse). F.pratensis se rencontre sur l'ensemble du territoire, principalement en dessous de 800 m, mais elle ne semble plus aussi fréquente qu'autrefois. F.pratensis recherche surtout des stations en pente bien exposées au soleil et avec une végétation assez ouverte. De tels milieux se faisant de plus en plus rares dans le paysage agricole moderne, les talus de route apparaissent souvent comme une alternative (ou milieu de subsitution) pour F.pratensis. les importantes perturbations (pollution, fauche répétitive, pauvreté du milieu) ne permettent toutefois pas aux sociétés de fourmis de se développer pleinement et la survie de l'espèce passe par la sauvegarde d'autres milieux ouverts exploités extensivement. Grâce aux données collectées, un suivi comparatif des populations pourra être effectuée dans les années à venir

Forensic science and the paradigm of quality

Due to various contexts and processes, forensic science communities may have different approaches, largely influenced by their criminal justice systems. However, forensic science practices share some common characteristics. One is the assurance of a high (scientific) quality within processes and practices. For most crime laboratory directors and forensic science associations, this issue is conditioned by the triangle of quality, which represents the current paradigm of quality assurance in the field. It consists of the implementation of standardization, certification, accreditation, and an evaluation process. It constitutes a clear and sound way to exchange data between laboratories and enables databasing due to standardized methods ensuring reliable and valid results; but it is also a means of defining minimum requirements for practitioners' skills for specific forensic science activities. The control of each of these aspects offers non-forensic science partners the assurance that the entire process has been mastered and is trustworthy. Most of the standards focus on the analysis stage and do not consider pre- and post-laboratory stages, namely, the work achieved at the investigation scene and the evaluation and interpretation of the results, intended for intelligence beneficiaries or for court. Such localized consideration prevents forensic practitioners from identifying where the problems really lie with regard to criminal justice systems. According to a performance-management approach, scientific quality should not be restricted to standardized procedures and controls in forensic science practice. Ensuring high quality also strongly depends on the way a forensic science culture is assimilated (into specific education training and workplaces) and in the way practitioners understand forensic science as a whole.

Relation entre glucose cérébral et systémique chez le sujet neurolésé: une étude par microdialyse cérébrale

Introduction: Le glucose est le principal substrat énergétique cérébral. Sa concentration dans le cerveau est étroitement liée à la glycémie. Chez le patient neurolésé, du fait de l'augmentation des besoins énergétiques, les réserves cérébrales de glucose sont limitées. Une glycémie suffisamment élevée paraît nécessaire pour assurer un apport adéquat de glucose au cerveau. Objectifs : Le but de cette étude est de mieux comprendre la relation entre glucose cérébral et glycémie lors de lésion cérébrale en analysant la physiologie cérébrale chez des patients neurolésés. Plus précisément nous investiguerons: La relation entre le glucose cérébral et le glucose systémique et son association avec le pronostic vital, l'association entre la neuroglucopénie et différents paramètres cérébraux tel que l'hypertension intracrânienne (HTIC) ou la dysfonction énergétique et finalement l'effet d'une perfusion de glucose 10% sur le glucose cérébral lors d'état de neuroglucopénie. Méthodologie : Analyse d'une base de données prospective comportant des patients souffrant d'un traumatisme crânio-cérébral (TCC) ou une hémorragie sous- arachnoïdienne (HSA) sévères. Les patients comateux sont monitorés par un dispositif intra-parenchymateux avancé, comprenant un cathéter de microdialyse cérébrale et un capteur de PbO2. Résultats : 34 patients consécutifs (moyenne d'âge 42 ans, moyenne de temps jusqu'au début du monitoring : 1.5 jours ± 1 ; moyenne de la durée maximale du monitoring : 6 jours ± 3) ont été étudiés, 25 patients souffrant d'un TCC et 9 patients avec une HSA. Nous avons obtenu une corrélation individuelle entre le glucose cérébral et la glycémie chez 52.9 % des patients. Lorsque la glycémie est inférieure à 5 mmol/l, on observe plus fréquemment des épisodes de neuroglucopénie en comparaison aux valeurs intermédiaires de glycémie (5 - 9.9 mmol/l). Les épisodes d'HTIC (pression intracrânienne (PIC) > 20 mmHg) sont plus fréquemment associés à des épisodes de neuroglucopénie que lorsque la pression intracrânienne est normale 75 % vs. 35%. La dysfonction énergétique est plus souvent associés à des épisodes de neuroglucopénie que lorsque le LPR est normal: 55% contre 36%. Un coefficient de corrélation entre glucose cérébral et glycémie significativement plus élevé a été obtenu chez les survivants que chez les non-survivants (0.1 [interquartile range 0.02- 0.3] contre 0.32 [0.17-0.61]). Chez les patients neuroglucopéniques ayant une corrélation entre glucose cérébral et glycémie, la perfusion de glucose i.v. fait monter le glucose cérébral jusqu'à l'arrêt de la perfusion. Conclusion : Malgré une étroite relation entre glycémie et glucose cérébral en conditions stables, cette relation peut être altérée par des causes cérébrales chez les patients neurolésés montrant que la diminution de la disponibilité du glucose extracellulaire ne résulte pas uniquement d'une hypoglycémie relative mais également de causes cérébrales tel que l'hypoperfusion, l'HTIC ou la dysfonction énergétique.

Bioinformatic study of selection in animal genomes

Les gènes orthologues divergent sur plusieurs aspects durant l'évolution. Après une revue de la littérature cherchant à montrer de la divergence entre les orthologues de l'humain et de la souris, j'ai souligné les différentes causes de cette divergence. En comparant les gènes qui divergent en fonction, je n'ai pas trouvé de lien avec la divergence des séquences, pour cette raison je me suis penché sur l'étude de l'expression. Notamment, j'ai étudié le niveau, la spécificité ainsi que la présence/absence d'expression des orthologues humain-souris liés aux maladies Mendéliennes. Malgré les similarités trouvées entre l'humain et la souris, j'ai détecté une différence d'expression spécifique à une des deux espèces liée a un phénotype précis (gène essentiel/non-essentiel). Cela m'a permis de conclure que la différence sur le plan phénotypique entre l'humain et la souris est mieux expliquée par les patrons d'expression plutôt que le niveau d'expression ou la sélection. J'ai été également intéressé par l'évolution des séquences d'ADN codantes pour des protéines, en particulier sur le rôle de la sélection. J'ai commencé par une étude sur la fiabilité de détection de la sélection positive en comparant des séquences divergentes. J'ai trouvé, en utilisant le model de branche-site que la sélection peut être détectée sur des séquences qui ont divergé il y a plus de 500 millions d'années. J'ai analysé le biais de GC entres les séquences sans trouver une influence sur l'estimation de la sélection positive. Finalement, Je crois que ce travail est une première étape dans l'établissement d'un lien entre la sélection et les patrons d'expression des gènes chez les vertébrés.

Budgeting rockfall and modeling sedimentary delivery in torrent systems

This thesis is a compilation of projects to study sediment processes recharging debris flow channels. These works, conducted during my stay at the University of Lausanne, focus in the geological and morphological implications of torrent catchments to characterize debris supply, a fundamental element to predict debris flows. Other aspects of sediment dynamics are considered, e.g. the coupling headwaters - torrent, as well as the development of a modeling software that simulates sediment transfer in torrent systems. The sediment activity at Manival, an active torrent system of the northern French Alps, was investigated using terrestrial laser scanning and supplemented with geostructural investigations and a survey of sediment transferred in the main torrent. A full year of sediment flux could be observed, which coincided with two debris flows and several bedload transport events. This study revealed that both debris flows generated in the torrent and were preceded in time by recharge of material from the headwaters. Debris production occurred mostly during winter - early spring time and was caused by large slope failures. Sediment transfers were more puzzling, occurring almost exclusively in early spring subordinated to runoffconditions and in autumn during long rainfall. Intense rainstorms in summer did not affect debris storage that seems to rely on the stability of debris deposits. The morpho-geological implication in debris supply was evaluated using DEM and field surveys. A slope angle-based classification of topography could characterize the mode of debris production and transfer. A slope stability analysis derived from the structures in rock mass could assess susceptibility to failure. The modeled rockfall source areas included more than 97% of the recorded events and the sediment budgets appeared to be correlated to the density of potential slope failure. This work showed that the analysis of process-related terrain morphology and of susceptibility to slope failure document the sediment dynamics to quantitatively assess erosion zones leading to debris flow activity. The development of erosional landforms was evaluated by analyzing their geometry with the orientations of potential rock slope failure and with the direction of the maximum joint frequency. Structure in rock mass, but in particular wedge failure and the dominant discontinuities, appear as a first-order control of erosional mechanisms affecting bedrock- dominated catchment. They represent some weaknesses that are exploited primarily by mass wasting processes and erosion, promoting not only the initiation of rock couloirs and gullies, but also their propagation. Incorporating the geological control in geomorphic processes contributes to better understand the landscape evolution of active catchments. A sediment flux algorithm was implemented in a sediment cascade model that discretizes the torrent catchment in channel reaches and individual process-response systems. Each conceptual element includes in simple manner geomorphological and sediment flux information derived from GIS complemented with field mapping. This tool enables to simulate sediment transfers in channels considering evolving debris supply and conveyance, and helps reducing the uncertainty inherent to sediment budget prediction in torrent systems. Cette thèse est un recueil de projets d'études des processus de recharges sédimentaires des chenaux torrentiels. Ces travaux, réalisés lorsque j'étais employé à l'Université de Lausanne, se concentrent sur les implications géologiques et morphologiques des bassins dans l'apport de sédiments, élément fondamental dans la prédiction de laves torrentielles. D'autres aspects de dynamique sédimentaire ont été abordés, p. ex. le couplage torrent - bassin, ainsi qu'un modèle de simulation du transfert sédimentaire en milieu torrentiel. L'activité sédimentaire du Manival, un système torrentiel actif des Alpes françaises, a été étudiée par relevés au laser scanner terrestre et complétée par une étude géostructurale ainsi qu'un suivi du transfert en sédiments du torrent. Une année de flux sédimentaire a pu être observée, coïncidant avec deux laves torrentielles et plusieurs phénomènes de charriages. Cette étude a révélé que les laves s'étaient générées dans le torrent et étaient précédées par une recharge de débris depuis les versants. La production de débris s'est passée principalement en l'hiver - début du printemps, causée par de grandes ruptures de pentes. Le transfert était plus étrange, se produisant presque exclusivement au début du printemps subordonné aux conditions d'écoulement et en automne lors de longues pluies. Les orages d'été n'affectèrent guère les dépôts, qui semblent dépendre de leur stabilité. Les implications morpho-géologiques dans l'apport sédimentaire ont été évaluées à l'aide de MNT et études de terrain. Une classification de la topographie basée sur la pente a permis de charactériser le mode de production et transfert. Une analyse de stabilité de pente à partir des structures de roches a permis d'estimer la susceptibilité à la rupture. Les zones sources modélisées comprennent plus de 97% des chutes de blocs observées et les bilans sédimentaires sont corrélés à la densité de ruptures potentielles. Ce travail d'analyses des morphologies du terrain et de susceptibilité à la rupture documente la dynamique sédimentaire pour l'estimation quantitative des zones érosives induisant l'activité torrentielle. Le développement des formes d'érosion a été évalué par l'analyse de leur géométrie avec celle des ruptures potentielles et avec la direction de la fréquence maximale des joints. Les structures de roches, mais en particulier les dièdres et les discontinuités dominantes, semblent être très influents dans les mécanismes d'érosion affectant les bassins rocheux. Ils représentent des zones de faiblesse exploitées en priorité par les processus de démantèlement et d'érosion, encourageant l'initiation de ravines et couloirs, mais aussi leur propagation. L'incorporation du control géologique dans les processus de surface contribue à une meilleure compréhension de l'évolution topographique de bassins actifs. Un algorithme de flux sédimentaire a été implémenté dans un modèle en cascade, lequel divise le bassin en biefs et en systèmes individuels répondant aux processus. Chaque unité inclut de façon simple les informations géomorpologiques et celles du flux sédimentaire dérivées à partir de SIG et de cartographie de terrain. Cet outil permet la simulation des transferts de masse dans les chenaux, considérants la variabilité de l'apport et son transport, et aide à réduire l'incertitude liée à la prédiction de bilans sédimentaires torrentiels. Ce travail vise très humblement d'éclairer quelques aspects de la dynamique sédimentaire en milieu torrentiel.

A Phase IIB, Randomized, Double-Blind, Multicenter, Immunogenicity Study of Vacc-4x Versus Placebo in HIV-1-infected Patients

Background: Vacc-4x is a peptide-based HIV therapeutic vaccine to conserved domains on p24Gag. Recently conserved 'sectors' on HIV p24, critical for virus viability and thereby immunologically vulnerable have been identified. Elite controllers target immune responses to such regions. The Vacc-4x peptides lie within a number of these conserved sectors of HIV p24. The co-primary endpoints of this study were to compare changes in CD4 counts and return to ART between treatmentand placebo groups during a 24 week treatment interruption. Secondary endpoints included safety, viral load and immunogenicity.Methods: This prospective, randomized, double blind phase IIB clinical study (NCT00659789) was carried out in 13 European and 5 US centers recruiting 135 patients on ART. After 6 immunizations on ART over 28 weeks, treatment was interrupted for up to 24 weeks (to week 52) (Vacc-4x n = 88; placebo n = 38). Immunological analyses (ELISPOT, proliferation, intracellular cytokine staining) were carried out at central laboratories.Results: There were no Vacc-4x-related serious adverse events. Of the 135 patients recruited (male n = 92; female n = 43), 126 patients completed the study. Median prestudy CD4 count was 712 (Vacc-4x) and 619 cells/mm3 (placebo), and median CD4 nadir 300 (Vacc-4x) and 285 cells/mm3 (placebo). There was no statistically significant difference between the two groups regarding change in CD4 counts (p = 0.12) or ART resumption (p = 0.89) during treatment interruption. A statistically significant treatment difference between Vacc-4x and placebo groupsfor viral load (VL) was found for patients who achieved a 6 month ART-free period (p = 0.0022). There was a positive correlation between ELISPOT responses and lower viral load in the Vacc-4x group compared to placebo (p = 0.02). Long-term follow-up of patients up t o week 104 was completed in June 2011.Conclusion: Vacc-4x was found to be safe and well tolerated. TheVacc-4x group experienced a significant reduction in viral load compared to placebo.

Temporal and spatial dynamics of benthic invertebrate communities in an alpine glacier-fed alluvial system

Summary The present thesis work focused on the ecology of benthic invertebrates in the proglacial floodplain of the Rhone in the Swiss Alps. The main glacial Rhone River and a smaller glacial tributary, the Mutt River, joined and entered a braiding multi-thread area. A first part concentrated on the disruption of the longitudinal patterns of environmental conditions and benthic invertebrate fauna in the Rhone by its tributary the Mutt. The Mutt had less harsh environmental conditions, higher taxonomic richness and more abundant zoobenthos compared to the Rhone upstream of the confluence. Although the habitat conditions in the main stream were little modified by the tributary, the fauna was richer and more diverse below the confluence. Colonisation from the Mutt induced the occurrence of faunal elements uncommon of glacial streams in the upper Rhone, where water temperature remains below 4°C. Although the glacial Rhone dominated the system with regard to hydrology and certain environmental conditions, the Mutt tributary has to be seen as the faunal driver of the system. The second part of the study concerned the spatio-temporal differentiation of the habitats and the benthic communities along and across the flood plain. No longitudinal differentiation was found. The spatial transversal differentiation of three habitat types with different environmental characteristics was successfully reflected in the spatial variability of benthic assemblages. This typology separated marginal sites of the flood plain, left bank sites under the influence of the Mutt, and the right bank sites under the influence of the Rh6ne. Faunistic spatial differences were emphasized by the quantitative structure of the fauna, richness, abundances and Simpson index of diversity. Seasonal environmental variability was positively related with Simpson index of diversity and the total richness per site. Low flow conditions were the most favourable season for the fauna and November was characterized by low spatial environmental heterogeneity, high spatial heterogeneity of faunal assemblage, maximum taxonomic richness, a particular taxonomic composition, highest abundances, as well as the highest primary food resources. The third part studied the egg development of three species of Ephemeroptera in the laboratory at 1.5 to 7°C and the ecological implications in the field. Species revealed very contrasting development strategies. Baetis alpinus has a synchronous and efficient egg development, which is faster in warmer habitats, enabling it to exploit short periods of favourable conditions in the floodplain. Ecdyonurus picteti has a very long development time slightly decreasing in warmer conditions. The high degree of individual variation suggests a genetic determination of the degree-days demand. Combined with the glacial local conditions, this strategy leads to an extreme delay of hatching and allows it to develop in very unpredictable habitats. Rhithrogena nivata is the second cold adapted species in Ephemeroptera. The incubation duration is long and success largely depends on the timing of hatching and the discharge conditions. This species is able to exploit extremely unstable and cold habitats where other species are limited by low water temperatures. The fourth part dealt with larval development in different habitats of the floodplain. Addition of data on egg development allowed the description of the life histories of the species from oviposition until emergence. Rhithrogena nivata and loyolaea generally have a two-year development, with the first winter passed as eggs and the second one as larvae. Development of Ecdyonurus picteti is difficult to document but appears to be efficient in a harsh and unpredictable environment. Baetis alpinus was studied separately in four habitats of the floodplain system with contrasting thermal regimes. Differences in success and duration of larval development and in growth rates are emphasised. Subvention mechanisms between habitats by migration of young or grown larvae were demonstrated. Development success and persistence of the populations in the system were thus increased. Emergence was synchronised to the detriment of the optimisation of the adult's size and fecundity. These very different development strategies induce a spatial and temporal distribution in the use of food resources and ecological niches. The last part of this work aimed at the synthesis of the characteristics and the ecological features of three distinct compartments of the system that are the upper Rhone, the Mutt and the floodplain. Their particular role as well as their inter-dependence concerning the structure and the dynamics of the benthic communities was emphasised. Résumé Ce travail de thèse est consacré à l'écologie des invertébrés benthiques dans la zone alluviale proglaciaire du Rhône dans les Alpes suisses. Le Rhône, torrent glaciaire principal, reçoit les eaux de la Mutt, affluent glaciaire secondaire, puis pénètre dans une zone de tressage formée de plusieurs bras. La première partie de l'étude se concentre sur la disruption par la Mutt des processus longitudinaux, tant environnementaux que faunistiques, existants dans le Rhône. Les conditions environnementales régnant dans la Mutt sont moins rudes, la richesse taxonomique plus élevée et le zoobenthos plus abondant que dans le Rhône en amont de la confluence. Bien que les conditions environnementales dans le torrent principal soient peu modifiées par l'affluent, la faune s'avère être plus riche et plus diversifiée en aval de la confluence. La colonisation depuis la Mutt permet l'occurrence de taxons inhabituels dans le Rhône en amont de la confluence, où la température de l'eau se maintient en dessous de 4°C. Bien que le Rhône, torrent glaciaire principal, domine le système du point de vu de l'hydrologie et de certains paramètres environnementaux, l'affluent Mutt doit être considéré comme l'élément structurant la faune dans le système. La deuxième partie concerne la différentiation spatiale et temporelle des habitats et des communautés benthiques à travers la plaine alluviale. Aucune différentiation longitudinale n'a été mise en évidence. La différentiation transversale de trois types d'habitats sur la base des caractéristiques environnementales a été confirmée par la variabilité spatiale de la faune. Cette typologie sépare les sites marginaux de la plaine alluviale, ceux sous l'influence de la Mutt (en rive gauche) et ceux sous l'influence du Rhône amont (en rive droite). Les différences spatiales de la faune sont mises en évidence par la structure quantitative de la faune, la richesse, les abondances et l'indice de diversité de Simpson. La variabilité saisonnière du milieu est positivement liée avec l'indice de diversité de Simpson et la richesse totale par site. L'étiage correspond à la période la plus favorable pour la faune et novembre réunit des conditions de faible hétérogénéité spatiale du milieu, de forte hétérogénéité spatiale de la faune, une richesse taxonomique maximale, une composition faunistique particulière, les abondances ainsi que les ressources primaires les plus élevées. La troisième partie est consacrée à l'étude du développement des oeufs de trois espèces d'Ephémères au laboratoire à des températures de 1.5 à 7°C, ainsi qu'aux implications écologiques sur le terrain. Ces espèces présentent des stratégies de développement très contrastées. Baetis alpinus a un développement synchrone et efficace, plus rapide en milieu plus chaud et lui permettant d'exploiter les courtes périodes de conditions favorables. Ecdyonurus picteti présente une durée de développement très longue, diminuant légèrement dans des conditions plus chaudes. L'importante variation interindividuelle suggère un déterminisme génétique de la durée de développement. Cette stratégie, associée aux conditions locales, conduit à un décalage extrême des éclosions et permet à l'espèce de se développer dans des habitats imprévisibles. Rhithrogena nivata est la seconde espèce d'Ephémères présentant une adaptation au froid. L'incubation des oeufs est longue et son succès dépend de la période des éclosions et des conditions hydrologiques. Cette espèce est capable d'exploiter des habitats extrêmement instables et froids, où la température est facteur limitant pour d'autres espèces. La quatrième partie traite du développement larvaire dans différents habitats de la plaine alluviale. Le développement complet est décrit pour les espèces étudiées de la ponte jusqu'à l'émergence. Rhithrogena nivata et loyolaea atteignent généralement le stade adulte en deux ans, le premier hiver étant passé sous forme d'oeuf et le second sous forme de larve. Le développement de Ecdyonurus picteti est difficile à documenter, mais s'avère cependant efficace dans un environnement rude et imprévisible. Baetis alpinus a été étudié séparément dans quatre habitats de la plaine ayant des régimes thermiques contrastés. La réussite et la durée du développement embryonnaire ainsi que les taux de croissance y sont variables. Des mécanismes de subvention entre habitats sont possibles par la migration de larves juvéniles ou plus développées, augmentant ainsi la réussite du développement et le maintien des populations dans le système. L'émergence devient synchrone, au détriment de l'optimisation de la taille et de la fécondité des adultes. Ces stratégies très différentes induisent une distribution spatiale et temporelle dans l'usage des ressources et des niches écologiques. La dernière partie synthétise les caractéristiques écologiques des trois compartiments du système que sont le Rhône amont, la Mutt et la zone alluviale. Leurs rôles particuliers et leurs interdépendances du point de vue de la structure et de la dynamique des communautés benthiques sont mis en avant.

Female adolescents' views on a youth-friendly clinic

Rapport de synthèse : La satisfaction des patients concernant leur prise en charge fait maintenant partie intégrante de la qualité des soins. Elle a été évaluée à maintes reprises chez des patients adultes ou pédiatriques, mais rarement chez des patients adolescents. Les attentes des adolescents par rapport aux services de soins ont par contre été souvent étudiées et certains facteurs semblent particulièrement importants. Parmi ceux-ci, citons la confidentialité, le respect, l'honnêteté, l'écoute, l'accès aux soins ou le fait d'avoir des informations compréhensibles. L'Organisation Mondiale de la Santé a développé le concept de 'Youth-friendly health services' pour répondre aux besoins et attentes particuliers des adolescents. Il est basé sur sept principes : l'accessibilité, l'équité, l'efficience, l'efficacité, le fait d'être approprié et compréhensible. Notre objectif était d'évaluer la satisfaction des adolescentes consultant dans une clinique multidisciplinaire pour adolescents basée sur le modèle 'Youth-friendly health services' et de déterminer les facteurs qui y sont associés. Nous avons fait une enquête transversale dans une clinique pour adolescents à Lausanne entre mars et mai 2008 moyennant un questionnaire anonyme auto-administré. Tous les patients qui avaient consulté au moins une fois auparavant étaient éligibles. Nous avons ensuite éliminé les garçons, en très petit nombre et donc de faible valeur statistique. Trois cents onze patientes âgées de 12 à 22 ans ont été inclues dans l'étude. Nous avons effectué des analyses bivariées pour comparer les patientes satisfaites et non satisfaites puis avons construit un modèle log- linéaire afin de déterminer les facteurs directement ou indirectement liés à la satisfaction des patientes. Nonante-quatre pourcent des patientes étaient satisfaites. Les facteurs significativement associés à la satisfaction des adolescentes étaient les suivants : Les jeunes filles se sentaient plus écoutées en ce qui concerne leurs plaintes, et avaient plus l'impression que le soignant les comprenait. Elles avaient aussi moins changé de soignant durant le suivi, avaient plus l'impression d'avoir bénéficié du traitement adéquat et pensaient avoir plus suivi les conseils du soignant. Le modèle log-linéaire que nous avons effectué a mis en avant quatre facteurs directement liés à la satisfaction des patientes, qui sont la continuité des soins, le résultat de la prise en charge, l'adhérence au traitement et le sentiment d'être comprise par le soignant. Ces résultats mettent en avant l'importance de la relation interpersonnelle entre le soignant et le patient, mais rendent aussi attentif à des aspects qui pourraient être améliorés, en ce qui concerne par exemple la continuité des soins. En effet, une clinique comme la nôtre fait partie d'un hôpital de formation et le tournus fréquent des soignants est inévitable. Les changements de médecins et autres soignants devraient alors être préparés et expliqués aux patients avec la plus grande attention. L'adhérence au traitement semble être fortement liée à la satisfaction des patients, mais la nature de notre étude ne permet pas de conclure à une relation de cause à effet. Nous pouvons tout de même supposer qu'elle est une conséquence de la satisfaction des patients. Enfin, la confidentialité et l'accès aux soins souvent cités comme essentiels à la satisfaction des patients dans la littérature étaient secondaires dans notre étude. En conclusion, la satisfaction des adolescentes était principalement basée sur une relation de confiance de longue durée avec leurs soignants. Les pédiatres occupent une place privilégiée pour répondre à ces besoins parce qu'ils connaissent leurs patients depuis l'enfance. Ils devraient cependant garder à l'esprit que la relation avec le patient change au moment de l'adolescence et que les jeunes sont très sensibles à la relation de confiance interpersonnelle qu'ils ont avec leur médecin.

Ectodysplasin A (EDA)-EDA receptor signalling and its pharmacological modulation

L'ectodysplasine Al (EDA1 ou EDA), un ligand de la famille du TNF, et son récepteur EDAR favorisent le développement des poils, des dents et de plusieurs types de glandes. Chez l'humain, une déficience en EDA cause une dysplasie ectodermique liée à l'X, caractérisée par la genèse défectueuse des phanères. Les souris Tabby, déficientes en Eda, présentent des symptômes similaires. Nous démontrons que les souris Tabby sont en moyenne 7% plus légères que les contrôles au moment du sevrage. Ce phénotype ne dépend pas du génotype des petits, mais exclusivement de celui de la mère, suggérant que l'absence d'EDA perturbe la fonction mammaire. La glande mammaire se développe en plusieurs étapes, principalement à la puberté et pendant la grossesse. Nous avons généré des anticorps pour activer ou inhiber la signalisation d'EDAR. Les anticorps agonistes corrigent le développement de souris ou de chiens déficients en EDA, alors que les antagonistes provoquent une dysplasie ectodermique chez les souris saines. L'exposition répétée de souris Tabby aux anticorps agonistes après le sevrage accroît la taille et la fonction des glandes sébacées, démonstration pharmacologique qu'EDA contrôle l'homéostasie de la glande sébacée adulte. Ces outils seront utiles pour étudier la fonction d'EDA aux diverses étapes du développement de la glande mammaire. Fc-EDAl, un stimulateur d'EDAR, est en phase d'évaluation clinique. Nous avons montré que les structures dépendantes d'EDA qui se forment à différentes étapes du développement répondent à l'action du Fc-EDAl dans des fenêtres temporelles étroites ou larges. De plus, certaines structures peuvent être induites plusieurs jours après le début naturel de leur formation. Alors que la plupart des structures se forment suite à un seul jour d'activation d'EDAR, d'autre demandent un temps de stimulation plus long. La formation des dents est régulée par des signaux activateurs et inhibiteurs. Une forte stimulation d'EDAR spécifiquement appliquée aux deux premières molaires induit des signaux négatifs qui avortent la formation de la troisième molaire, alors qu'une forte stimulation donnée à la troisième molaire la rend hypertrophique tout en induisant parfois une quatrième molaire jamais observée chez les souris de type sauvage ou Tabby. EDA est donc un activateur important de la formation dentaire. Pris dans leur ensemble, ces résultats ont des implications pour la thérapie des dysplasies ectodermiques. - The TNF family ligand Ectodysplasin Al (EDA1 or EDA) and its receptor ED AR regulate embryonic development of hair, teeth and several types of glands. In humans, EDA mutations cause X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia (XLHED), a condition characterized by defective development of skin appendages. £da-deficient (Tabby) mice suffer from similar defects. We observed that Tabby pups at weaning were on average 7% smaller than WT controls, a phenotype that was curiously not linked to the genotype of pups, but to that of mothers, suggesting decreased mammary gland function in the absence of EDA. Mammary glands develop in several steps, most of which are post-natal. We generated monoclonal antibodies to block or activate EDAR signaling. Agonist antibodies rescued developmental defects when administered timely in £cfo-deficient mice and dogs, whereas blocking antibodies induced ectodermal dysplasia in WT mice. Agonist antibodies administered after weaning in £da-deficient mice for several months markedly increased both size and function of sebaceous glands, providing the first demonstration that pharmacological activation of the EDAR pathway in adults can correct important aspects of the dry skin phenotype. This also highlights a role for EDA1 in the homeostasis of adult sebaceous glands. These tools will be useful to study the function of EDA 1 at different stages of mammary gland development. Another EDAR agonist, Fc-EDAl, is currently evaluated in clinical trials. We found that EDA 1-dependent structures forming at different time points during development can respond to Fc-EDAl during time response windows that are narrow or wide. Also, some structures can be triggered up to several days after their normal time of induction. While most structures could be rescued by a single day of EDAR signaling, others required longer exposure times to form. Tooth formation is regulated by activating and inhibitory signals that impact one on the other. When strong EDAR signals were specifically given to the first two molars, overwhelming inhibitory signals completely inhibited formation of the third molar. In contrast, strong signals specifically given to the third molar induced hypertrophy of the later with occasional appearance of a fourth molar never observed in WT or £da-deficient mice. This clearly positions EDA as an important activating signal in tooth formation. Taken together, these results have implications for the therapy of ectodermal dysplasias.

Circum-Alpine marine circulation and paleoenvironmental conditions during the Miocene

Trace element and isotopic compositions of marine fossils and sediment were analyzed from several Miocene deposits in the circum-Alpine region in order to reconstruct the paleoceanographic and paleoclimatic changes related to sea level changes, basin evolution and Alpine orogeny. To the north and the east the Alps were border by an epicontinental sea, the Paratethys, while to the south the Mediterranean surrounded the uplifting mountains during the Miocene. The thesis mainly focused on sediments and fossils sampled from Miocene beds of these two oceanic provinces. The north Alpine Molasse, the Vienna and Pannonian Basins were located in the Western and Central Paratethys. O-isotope compositions of well-preserved phosphatic fossils in these sediments support deposition under sub-tropical to warm-temperate climate with water temperatures between 14 to 28 °C for the Miocene. δ18O values of fossil shark teeth from different horizons vary similarly to those of the global trend until the end of the Badenian, however the δ18O values show wider range, which indicates local effects iii the sub-basins. The trend of 87Sr/86Sr in the samples roughly agrees with an open ocean environment for the Miocene. Yet a number of samples deviate from typical open ocean compositions with higher ratios suggesting modification of seawater by local and old terrestrial sources. In contrast, two exceptional teeth from the locality of La Moliere have extremely low δ18O values and low 87Sr/86Sr. However, the REE patterns of their enameloid are similar to those of teeth having O and Sr isotopic compositions typical of a marine setting at this site. Collectively, this suggests that the two teeth formed while the sharks frequented a freshwater environment with very low 18O-content and 87Sr/86Sr controlled by Mesozoic calcareous rocks. This is consistent with a paleogeography of high-elevation (~2300m) Miocene Alps adjacent to a marginal sea. The local effects are also reflected in the εNd values of the Paratethyan fossils, which is compatible with input from ancient crystalline rocks and Mesozoic sediments, while other samples with elevated εNd values indicate an influence of Neogene volcanism on the water budget. Excluding samples whose isotopic compositions reflect a local influence on the water column, an average εNd value of -7.9 ± 0.5 may be inferred for the Paratethys seawater. This value is indistinguishable from the Miocene value of the Indian Ocean, supporting a dominant role of ludo-Pacific water masses in the Paratethys. Regarding the Mediterranean, stable C-and O-isotope compositions of benthic and planktonic foraminifera from the Umbria-Marche region (UMC) have an offset typical for their habitats and the changes in composition mimic global changes, suggesting that the regional conditions of climate and the carbon cycle were controlled by global changes. The radiogenic isotope compositions of the fossil assemblages allow for distinction of periods. From 25 to 19 Ma, high εNd values and low 87Sr/86Sr of sediments and fossils support intense tectonism and volcanism, related to the opening of the western Mediterranean. Between 19 and 13 Ma the Mediterranean has εNd values that are largely controlled by incursion of Indian Ocean water. Brief periods of local hinterland control on seawater compositions are indicated by spikes in the εNd record, coinciding with volcanic events and a short sea-level decrease at about 15.2 Ma. Lower 87Sr/86Sr compared to the open ocean is compatible with rapid uplift of the hinterland and intense influx of Sr from Mesozoic carbonates of the western Apennines, while higher 87Sr/86Sr for other sites indicates erosion of old crustal silicate rocks. Finally, from 13 to 7 Ma the fossils have 87Sr/86Sr similar to those of Miocene seawater and their εNd values indicates fluctuating influence of Atlantic, and Indian Ocean or Paratethys sources of seawater entering the Mediterranean, driven by global sealevel changes and local tectonism. RÉSUMÉ DE LA THÈSE Les compositions en éléments traces et isotopiques de fossiles marins et de sédiments on été analysées à partir de nombreux dépôts marins dans la région circum Alpine dans le but de reconstruire les changements paléocéanographiques et paléoclimatiques liés aux changements du niveau marin, à l'évolution en bassins et à l'orogénie alpine. Au nord et à l'est des Alpes, une mer épicontinentale appelée Paratéthys s'est ouverte, alors que plus au sud la mer Méditerranée bordait au Miocène les Alpes naissantes. Le but de cette recherche est de se concentrer sur les sédiments et les fossiles provenant des couches du Miocènes de ces deux provinces marines. Les bassins de la Molasse Alpine du nord, de Vienne et Pannonien étaient situés au niveau de la Paratéthys Occidentale et Centrale. Les compositions isotopiques de l'oxygène de fossiles phosphatés bien préservés dans ces sédiments étayent la théorie d'un dépôt sous un climat subtropical à tempéré chaud avec des températures entre 14 et 28°C pendant le Miocène. Les valeurs δ18O des fossiles sont similaires à la tendance globale jusqu'à la fin du Badénien. Cependant les larges fluctuations en δ18O indiquent des effets locaux au niveau des sous bassins. En outre, deux dents de requin exceptionnelles présentent des valeurs extrêmement basses de δ18O. Ces données suggèrent que ces deux dents se sont formées alors que les requins fréquentaient un environnement d'eau douce avec de faibles valeurs de 18O. Le calcul de la composition isotopique de l'oxygène de cette eau douce permet d'obtenir une estimation de la paléoélévatian moyenne des Alpes du Miocène (~2300m). La tendance 87Sr/86Sr pour ces échantillons concorde approximativement avec un environnement d'océan ouvert au cours du Miocène. Toutefois un nombre d'échantillons dévie des compositions d'océan ouvert typiques, avec des rapports élevés suggérant des modifications de l'eau de mer par des sources locales et terrestres. Les effets locaux sont aussi reflétés au niveau des valeurs en εNd des fossiles paratéthysiens. Ceci est cohérent avec un apport d'anciennes roches cristallines et de sédiments mésozoïques, tandis que d'autres échantillons avec des valeurs hautes de εNd indiquent une influence d'un volcanisme néogène dans le budget marin. En excluant les échantillons dont les compositions isotopiques confirment une influence locale, une valeur moyenne de εNd de 7.9 t 0.5 peut être déduite pour l'eau de la Parathétys. Cette valeur est semblable à la valeur correspondant à l'Océan Indien durant le Miocène, confirmant un rôle dominant de cet océan dans la Paratéthys. Au niveau de la Méditerranée, les compositions en isotopes stables du Carbone et de l'Oxygène de foraminifères planctoniques et benthique de la région Umbria-Marche présentent un offset typique à leurs habitats. De plus les changements dans leurs compositions suivent les changements globaux, suggérant ainsi que les conditions climatiques régionales et le cycle du carbone étaient contrôlés par des phénomènes globaux. La composition en isotopes radiogéniques d'assemblages fossiles permet une reconnaissance sur trois périodes distinctes. De 25 à 19 millions d'années (Ma), des valeurs élevées de εNd et un faible rapport 87Sr/86Sr dans les sédiments soutiennent l'idée d'une activité tectonique et volcanique intense, liée à l'ouverture de la Méditerranée occidentale. Entre 19 et 13 Ma, la Méditerranée montre des valeurs de εNd qui sont largement contrôlées par une incursion d'eau provenant de l'Océan Indien. En effet, aux alentours de 15,2 Ma, des pics dans l'enregistrement des valeurs de εNd, coïncidant avec des événements volcaniques et de brèves diminutions du niveau marin. Enfin, de 13 à 7 Ma, les fossiles ont des rapports ß7Sr/8fiSr similaires à ceux de l'eau de mer au Miocène. Leurs valeurs de εNd indiquent une influence changeante de l'océan Atlantique, et de l'océan Indien ou des sources d'eau de merde la Parathétys qui entrent dans les bassins méditerranéens. Ce changement est guidé par des modifications globales du niveau marin et par la tectonique locale. RÉSUMÉ DE LA THÈSE (POUR LE GRAND PUBLIC) Les analyses des compositions en éléments traces et isotopiques des fossiles marins sont un outil très utile pour reconstruire les conditions océaniques et climatiques anciennes. Ce travail de thèse se concentre sur les sédiments déposés dans un environnement marin proches des Alpes au cours du Miocène, entre 23 et 7 millions d'années (Ma). Cette période est caractérisée par une tectonique alpine active, ainsi que par des changements climatiques et océanographiques globaux importants. Dans le but de tracer ces changements, les compositions isotopiques du Strontium, du Néodyme, de l'Oxygène et du Carbone ont été analysées dans des fossiles bien préservés ainsi que les sédiments contemporains. Les échantillons proviennent de deux provinces océaniques distinctes, la première est la Mer Méditerranée, et l'autre est une mer épicontinentale appelée Parathétys, qui existait au nord et à l'est des Alpes durant le Miocène. Au niveau de la Parathétys Occidentale et Orientale, les compositions isotopiques d'oxygène de dents de requins confirment un dépôt sous un climat subtropical à tempéré chaud avec des températures d'eau entre 14 et 28°C au Miocène. En outre, deux dents de requins exceptionnelles ont enregistré des compositions isotopiques d'oxygène extrêmement basses. Cela suggère que ces deux dents se sont formées alors que les requins entraient dans un système d'eau douce. Le calcul de la composition isotopique de l'oxygène de cette eau douce permet d'obtenir une estimation de la paléoélévation des Alpes au Miocène qui est aussi élevée que celle d'aujourd'hui. La tendance isotopique du Strontium pour ces échantillons concorde approximativement avec un environnement d'océan ouvert. Cependant un certain nombre d'échantillons indique des modifications de l'eau de mer par des sources terrestres locales. Les effets locaux sont aussi visibles au niveau des compositions isotopiques du Néodyme, qui sont en accord avec un apport provenant de roches cristallines anciennes et de sédiments du Mésozoïque, alors que d'autres échantillons indiquent une influence volcanique néogène dans le budget marin. A l'exclusion des échantillons dont les compositions correspondent à une influence locale, les compositions isotopiques du Néodyme de la Parathétys sont très similaires aux valeurs de l'Océan Indien, montrant ainsi un rôle important des masses d'eau IndoPacifiques dans cette région. Au niveau de la Méditerranée, les compositions en isotopes stables du Carbone et de l'Oxygène de foraminifères planctoniques et benthique de la région Umbria-Marche présentent un offset typique à leurs habitats. De plus, les changements dans leurs compositions suivent les changements globaux, suggérant ainsi que les conditions climatiques régionales et le cycle du carbone étaient contrôlés par des phénomènes globaux. La composition en isotopes radiogéniques d'assemblages fossiles permet une reconnaissance sur trois périodes distinctes. De 25 à 19 Ma, des rapport isotopiques élevés pour le Néodyme et faibles pour le Strontium dans les sédiments et les fossiles soutiennent l'idée d'une activité tectonique et volcanique intense, liée à l'ouverture de la Méditerranée occidentale. Entre 19 et 13 Ma, la Méditerranée présente des rapports isotopiques du Néodyme qui sont largement contrôlés par une incursion d'eau provenant de l'Océan Indien. En effet, aux alentours de 15,2 Ma, des pics dans l'enregistrement des valeurs des isotopes du Néodyme coïncident avec des événements volcaniques et de brèves diminutions du niveau marin. Finalement, de 13 à 7 Ma, les fossiles ont des rapports isotope Strontium similaires à ceux de l'eau de mer au Miocène. Les rapports isotopiques du Néodyme indiquent une influence changeante de l'océan Atlantique, et de l'océan Indien ou des sources d'eau de mer de la Parathétys qui entrent dans les bassins méditerranéens. Ce changement est guidé par des modifications globales du niveau marin et par la tectonique locale.

Cricotracheal resection for adult and pediatric subglottic stenoses: Similarities and differences

Since the mid-1970s thoracic surgeons have used cricotracheal resection (CTR) in the adult population. Similar positive results have from then on been reported by different investigators using this technique. In contrast, otolaryngologists have typically used an anterior midline approach to the larynx and trachea for their laryngotracheal reconstructions (LTRs), both in adults and children. The fear of injury to the recurrent laryngeal nerve (RLN), the risk of a dehiscence of the anastomosis, and the interference with normal growth of the larynx in the pediatric age group were the main reasons put forward for not using a CTR for the cure of subglottic stenosis. In this article, we describe the similarities and differences in CTRs performed for adult and pediatric cases. The high rate (>90%) of success for severe pediatric SGS using CTR compares most favorably with LTR, which is still used in most otolaryngology departments. The reasons lie in the full resection of the stenosis and the restoration of a steady cartilaginous framework of the larynx and trachea with full mucosal lining on both sides of the anastomosis. Furthermore, CTR can be associated with a Rethi procedure for the cure of combined posterior glottic and subglottic stenoses. Good results from series of two different centers suggest that CTR will become the treatment of choice for pediatric severe SGS, as is presently the case in the adult population.

Étude du mécanisme de transport des cations par la Na, K-ATPase et de son implication dans la migraine familiale hémiplégique de type 2

Résumé La Na,K-ATPase est une protéine transmembranaire, présente dans toutes les cellules de mammifères et indispensable à la viabilité cellulaire. Elle permet le maintien des gradients sodiques et potassiques à l'origine du potentiel membranaire en transportant 3 Na+ en dehors de la cellule contre 2 K+, grâce à l'énergie fournie par l'hydrolyse d'une molécule d'ATP. Le potentiel membranaire est indispensable au maintien de l'excitabilité cellulaire et à la transmission de l'influx nerveux. Il semblerait que la Na,K-ATPase soit liée à l'hypertension et à certains troubles neurologiques comme la Migraine Familiale Hémiplégique (1VIFH). La MFH est une forme de migraine avec aura, qui se caractérise par une hémiparésie. Cette forme de migraine est très rare. Elle se transmet génétiquement sur un mode autosomique dominant. Plusieurs mutations localisées dans le gène de la Na,K-ATPase ont été identifiées durant ces 3 dernières années. C'est la première fois qu'une maladie génétique est associée au gène de la Na,K-ATPase. La compréhension du fonctionnement de cette protéine peut donner des informations sur les mécanismes conduisant à ces pathologies. On sait que la fonction d'une protéine est liée à sa structure. L'étude de sa fonction nécessite donc l'étude de sa structure. Alors que la structure de la SERCA a été déterminée à haute résolution, par cristallographie, celle de la Na,K-ATPase ne l'est toujours pas. Mais ces 2 ATPases présentent une telle homologie qu'un modèle de la Na,K-ATPase a pu être élaboré à partir de la structure de la SERCA. Les objectifs de cette étude sont d'une part, de comprendre le contrôle de l'accessibilité du K+ extracellulaire àses sites de liaison. Pour cela, nous avons ciblé cette étude sur la 2ìème et la 31eme boucle extracellulaire, qui relient respectivement les segments transmembranaires (STM) 3-4 et 5-6. Le choix s'est porté sur ces 2 boucles car elles bordent le canal des cations formés des 4ième' Sième et 6'ème hélices. D'autre part, nous avons également essayer de comprendre les effets des mutations, liées à la Migraine Familiale Hémiplégique de type 2 (MFH2), sur la fonctionnalité de la Na,K-ATPase. Alors que les STM et les domaines cytoplasmiques sont relativement proches entre la Na,KATPase et la SERCA, les boucles extracellulaires présentent des différences. Le modèle n'est donc pas une approche fiable pour déterminer la structure et la fonction des régions extracellulaires. Nous avons alors utilisé une approche fonctionnelle faisant appel à la mutation dirigée puis à l'étude de l'activité fonctionnelle de la Na,K ATPase par électrophysiologie sur des ovocytes de Xenopus. En conclusion, nous pouvons dire que la troisième boucle extracellulaire participerait à la structure de la voie d'entrée des cations et que la deuxième boucle extracellulaire semble impliquée dans le contrôle de l'accessibilité des ions K+àses sites de liaison. Concernant les mutations associées à la MFH2, nos résultats ont montré une forte diminution de l'activité fonctionnelle de la pompe Na,K, inférieure aux conditions physiologiques de fonctionnement, et pour une des mutations nous avons observés une diminution de l'affmité apparente au K+ externe. Nous poumons faire l'hypothèse que l'origine pathologique de la migraine est liée à une diminution de l'activité de la pompe à Na+. Summary The Na,K-ATPase is a transmembrane protein, present in all mammalian cells and is necessary for the viability of the cells. It maintains the gradients of Na+ and K+ involved in the membrane potential, by transporting 3Na+ out the cell, and 2K+ into the cell, using the energy providing from one ATP molecule hydrolysis. The membrane potential is necessary for the cell excitability and for the transmission of the nervous signal. Some evidence show that Na,K-ATPase is involved in hypertension and neurological disorders like the Familial Hemiplegic Migraine (FHM). La FHM is a rare form of migraine characterised by aura and hemiparesis and an autosomal dominant transmission. Several mutations linked to the Na,KATPase gene have been identified during these 3 last years. It's the first genetic disorder associated with the Na,K-ATPase gene. Understand the function of this protein is important to elucidate the mechanisms implicated in these pathologies. The function of a protein is linked with its structure. Thus, to know the function of a protein, we need to know its structure. While the Ca-ATPase (SERCA) has been crystallised with a high resolution, the structure of the Na,K-ATPase is not known. Because of the great homology between these 2 ATPases, a model of the Na,K-ATPase was realised by comparing with the structure of the SERCA. The aim of this study is on one side, understand the control of the extracellular K+ accessibility to their binding sites. Because of theirs closed proximity with the cation pathway, located between the 4th, 5th and 6th helices, we have targeted this study on the 2nd and the 3rd extracellular loops linking respectively the transmembrane segment (TMS) 3 and 4, and the TMS 5 and 6. And on the other side, we have tried to understand the functional effects of mutations linked with the Familial Hemiplegic Migraine Type 2 (FHM2). In contrast with the transmembrane segments and the cytoplasmic domains, the extracellular loops show lots of difference between Na,K-ATPase and SERCA, the model is not a good approach to know the structure and the function of the extracellular loops. Thus, we have used a functional approach consisting in directed mutagenesis and the study of the functional activity of the Na,K-ATPase by electrophysiological techniques with Xenopus oocytes. In conclusion, we have demonstrated that the third extracellular loop could participate in the structure of the entry of the cations pathway and that the second extracellular loop could control the K+ accessibility to their binding sites. Concerning the mutations associated with the FHM2, our results showed a strong decrease in the functional activity of the Na,K-pump under physiological conditions and for one of mutations, induce a decrease in the apparent external K+ affinity. We could make the hypothesis that the pathogenesis of migraine is related to the decrease in Na,K-pump activity. Résumé au large publique De la même manière que l'assemblage des mots forme des phrases et que l'assemblage des phrases forme des histoires, l'assemblage des cellules forme des organes et l'ensemble des organes constitue les êtres vivants. La fonction d'une cellule dans le corps humain peut se rapprocher de celle d'une usine hydroélectrique. La matière première apportée est l'eau, l'usine électrique va ensuite convertir l'eau en énergie hydraulique pour fournir de l'électricité. Le fonctionnement de base d'une cellule suit le même processus. La cellule a besoin de matières premières (oxygène, nutriments, eau...) pour produire une énergie sous forme chimique, l'ATP. Cette énergie est utilisée par exemple pour contracter les muscles et permet donc à l'individu de se déplacer. Morphologiquement la cellule est une sorte de petit sac rempli de liquide (milieu intracellulaire) baignant elle-même dans le liquide (milieu extracellulaire) composant le corps humain (un adulte est constitué environ de 65 % d'eau). La composition du milieu intracellulaire est différente de celle du milieu extracellulaire. Cette différence doit être maintenue pour que l'organisme fonctionne correctement. Une des différences majeures est la quantité de sodium. En effet il y a beaucoup plus de sodium à l'extérieur qu'à l'intérieur de la cellule. Bien que l'intérieur de la cellule soit isolé de l'extérieur par une membrane, le sodium arrive à passer à travers cette membrane, ce qui a tendance à augmenter la quantité de sodium dans la cellule et donc à diminuer sa différence de concentration entre le milieu extracellulaire et le milieu intracellulaire. Mais dans les membranes, il existe des pompes qui tournent et dont le rôle est de rejeter le sodium de la cellule. Ces pompes sont des protéines connues sous le nom de pompe à sodium ou Na,K-ATPase. On lui attribue le nom de Na,K-ATPase car en réalité elle rejette du sodium (Na) et en échange elle fait entrer dans la cellule du potassium (K), et pour fonctionner elle a besoin d'énergie (ATP). Lorsque les pompes à sodium ne fonctionnent pas bien, cela peut conduire à des maladies. En effet la Migraine Familiale Hémiplégique de type 2, est une migraine très rare qui se caractérise par l'apparition de la paralysie de la moitié d'un corps avant l'apparition du mal de tête. C'est une maladie génétique (altération qui modifie la fonction d'une protéine) qui touche la pompe à sodium située dans le cerveau. On a découvert que certaines altérations (mutations) empêchent les pompes à sodium de fonctionner correctement. On pense alors que le développement des migraines est en partie dû au fait que ces pompes fonctionnent moins bien. Il est important de bien connaître la fonction de ces pompes car cela permet de comprendre des mécanismes pouvant conduire à certaines maladies, comme les migraines. En biologie, la fonction d'une protéine est étudiée à travers sa structure. C'est pourquoi l'objectif de cette thèse a été d'étudier la structure de la Na,K-ATPase afin de mieux comprendre son mécanisme d'action.

Post-Plutonic Magmatism: from the Source to the Emplacement of an Upper Crustal Dyke Swarm, Adamello Massif, Italy

Magmas of the arc-tholeiitic and calc-alkaline differentiation suites contribute substantially to the formation of continental crust in subduction zones. Different geochemical-petrological models have been put forward to achieve evolved magmas forming large volumes of tonalitic to granitic plutons, building an important part of the continental crust. Primary magmas produced in the mantle wedge overlying the subducted slab migrate through the mantle and the crust. During the transfer, magma can accumulate in intermediate reservoirs at different levels where crystallization leads to differentiation and the heat transfer from the magma, together with gained heat from solidification, lead to partial melting of the crust. Partial melts can be assimilated and mix with more primitive magma. Moreover, already formed crystal cumulates or crystal mushes can be recycled and reactivated to transfer to higher crustal levels. Magma transport in the crust involves fow through fractures within a brittle elastic rock. The solidified magma filled crack, a dyke, can crosscut previously formed geological structures and thus serves as a relative or absolute time marker. The study area is situated in the Adamello massif. The Adamello massif is a composite of plutons that were emplaced between 42 and 29 million years. A later dyke swarm intruded into the southern part of the Adamello Batholith. A fractionation model covering dyke compositions from picrobasalts to dacites results in the cummulative crystallization of 17% olivine, 2% Cr-rich spinel, 18% clinopyroxene, 41% amphibole, 4% plagioclase and 0.1% magnetite to achieve an andesitic composition out of a hydrous primitive picrobasalt. These rocks show a similar geochemical evolution as experimental data simulating fractional crystallization and associated magma differentiation at lower crustal depth (7-10 kbar). The peraluminous, corundum normative composition is one characteristic of more evolved dacitic magmas, which has been explained in a long lasting debate with two di_erent models. Melting of mafic crust or politic material provides one model, whereas an alternative is fractionation from primary mantle derived melts. Amphibole occurring in basaltic-andesitic and andesitic dyke rocks as fractionating cumulate phase extracted from lower crustal depth (6-7.5 kbar) is driving the magmas to peraluminous, corundum normative compositions, which are represented by tonalites forming most of the Adamello Batholith. Most primitive picrobasaltic dykes have a slightly steepened chondrite normalized rare earth elements (REE) pattern and the increased enrichment of light-REE (LREE) for andesites and dacites can be explained by the fractional crystallization model originating from a picrobasalt, taking the changing fractionating phase assemblage and temperature into account. The injection of hot basaltic magma (~1050°C) in a closely spaced dyke swarm increases the surface of the contact to the mainly tonalitic wallrock. Such a setting induces partial melting of the wall rock and selective assimilation. Partial melting of the tonalite host is further expressed through intrusion breccias from basaltic dykes. Heat conduction models with instantaneous magma injection for such a dyke swarm geometry can explain features of partial melting observed in the field. Geochemical data of minerals and bulk rock further underline the selective or bulk assimilation of the tonalite host rock at upper crustal levels (~2-3 kbar), in particular with regard to light ion lithophile elements (LILE) such as Sr, Ba and Rb. Primitive picrobasalts carry an immiscible felsic assimilant as enclaves that bring along refractory rutile and zircon with textures typically found in oceanic plagiogranites or high pressure/low-temperature metamorphic rocks in general. U-Pb data implies a lower Cretaceous age for zircon not yet described as assimilant in Eocene to Oligocene magmatic rocks of the Central Southern Alps. The distribution of post-plutonic dykes in large batholiths such as the Adamello is one of the key features for understanding the regional stress field during the post-batholith emplacement cooling history. The emplacement of the regional dyke swarm covering the southern part of the Adamello massif was associated with consistent left lateral strike-slip movement along magma dilatation planes, leading to en echelon segmentation of dykes. Through the dilation by magma of pre-existing weaknesses and cracks in an otherwise uniform host rock, the dyke propagation and according orientation in the horizontal plane adjusted continuously perpendicular to least compressive remote stress σ3, resulting in an inferred rotation of the remote principal stress field. Les magmas issus des zones de subduction contribuent substantiellement à la formation de la croûte continentale. Les plutons tonalitiques et granitiques représentent, en effet, une partie importante de la croûte continentale. Des magmas primaires produits dans le 'mantle wedge ', partie du manteau se trouvant au-dessus de la plaque plongeante dans des zones de subduction, migrent à travers le manteau puis la croûte. Pendant ce transfert, le magma peut s'accumuler dans des réservoirs intermédiaires à différentes profondeurs. Le stockage de magma dans ces réservoirs engendre, d'une part, la différentiation des magmas par cristallisation fractionnée et, d'autre part, une fusion partielle la croûte continentale préexistante associée au transfert de la chaleur des magmas vers l'encaissant. Ces liquides magmatiques issus de la croûte peuvent, ensuite, se mélanger avec des magmas primaires. Le transport du magma dans la croûte implique notamment un flux de magma à travers différentes fractures recoupant les roches encaissantes élastiques. Au cours de ce processus de migration, des cumulats de cristaux ou des agrégats de cristaux encore non-solidifiés, peuvent être recyclés et réactivés pour être transportés à des niveaux supérieures de la croûte. Le terrain d'étude est situé dans le massif d'Adamello. Celui-ci est composé de plusieurs plutons mis en place entre 42 et 29 millions d'années. Dans une phase tardive de l'activité magmatique liée à ce batholite, une série de filons de composition variable allant de picrobasalte à des compositions dacitiques s'est mise en place la partie sud du massif. Deux modèles sont proposés dans la littérature, pour expliquer la formation des magmas dacitiques caractérisés par des compositions peralumineux (i.e. à corindon normatif). Le premier modèle propose que ces magmas soient issus de la fusion de matériel mafique et pélitique présent dans la partie inférieur de la croûte, alors que le deuxième modèle suggère une évolution par cristallisation fractionnée à partir de liquides primaires issus du manteau. Un modèle de cristallisation fractionnée a pu être développé pour expliquer l'évolution des filons de l'Adamello. Ce modèle explique la formation des filons dacitiques par la cristallisation fractionnée de 17% olivine, 2% spinelle riche en Cr, 18% clinopyroxène, 41% amphibole, 4% plagioclase et 0.1% magnetite à partir de liquide de compositions picrobasaltiques. Ce modèle prend en considération les contraintes pétrologiques déduites de l'observation des différents filons ainsi que du champ de stabilité des différentes phases en fonction de la température. Ces roches montrent une évolution géochimique similaire aux données expérimentales simulant la cristallisation fractionnée de magmas évoluant à des niveaux inférieurs de la croûte (7-10 kbar). Le modèle montre, en particulier, le rôle prépondérant de l'amphibole, une phase qui contrôle en particulier le caractère peralumineux des magmas différentiés ainsi que leurs compositions en éléments en traces. Des phénomènes de fusion partielle de l'encaissant tonalitique lors de la mise en place de _lons mafiques sont observée sur le terrain. L'injection du magma basaltique chaud (~1050°C) sous forme de filons rapprochés augmente la surface du contact avec l'encaissante tonalitique. Une telle situation produit la fusion partielle des roches encaissantes nécessaire à l'incorporation d'enclaves mafiques observés au sein des tonalites. Pour comprendre les conditions nécessaires pour la fusion partielle des roches encaissantes, des modèles de conduction thermique pour une injection simultanée d'une série de filons ont été développées. Des données géochimiques sur les minéraux et sur les roches totales soulignent qu'au niveau supérieur de la croûte, l'assimilation sélective ou totale de l'encaissante tonalitique modifie la composition du liquide primaire pour les éléments lithophiles tel que le Sr, Ba et Rb. Un autre aspect important concernant la pétrologie des filons de l'Adamello est la présence d'enclaves felsiques dans les filons les plus primitifs. Ces enclaves montrent, en particulier, des textures proches de celles rencontrées dans des plagiogranites océaniques ou dans des roches métamorphiques de haute pression/basse température. Ces enclaves contiennent du zircon et du rutile. La datations de ces zircons à l'aide du géochronomètre U-Pb indique un âge Crétacé inférieur. Cet âge est important, car aucune roche de cet âge n'a été considérée comme un assimilant potentiel pour des roches magmatiques d'âge Eocène à Oligocène dans les Alpes Sud Centrales. La réparation spatiale des filons post-plutoniques dans des grands batholites tel que l'Adamello, est une caractéristique clé pour la compréhension des champs de contraintes lors du refroidissement du batholite. L'orientation des filons va, en particulier, indiqué la contrainte minimal au sein des roches encaissante. La mise en place de la série de filon recoupant la partie Sud du massif de l'Adamello est associée à un décrochement senestre, un décrochement que l'on peut lié aux contraintes tectoniques régionales auxquelles s'ajoutent l'effet de la dilatation produite par la mise en place du batholite lui-même. Ce décrochement senestre produit une segmentation en échelon des filons.