La "bientraitance", exploration du concept et essai d'utilisation en santé publique: une expérience à Fribourg (Suisse). ["Bientraitance": conceptual exploration and an example of its application in public health: an experience from Fribourg, Switzerland]

Since the year 2000, the concept of "bientraitance" (for which no equivalent term has yet emerged in either the English or German language) has gained widespread credence among educators, sociologists and health professionals in France and Belgium. This concept emphasizes a constructive approach to care and education rather than merely one of prevention of disasters. Applied in public health, and in particular to mental health promotion, the use of the concept of "bientraitance" can help promote both effectiveness and meaning in the design and planning of community interventions. The article presents an example of an intervention for children and adolescents in Fribourg, Switzerland. The underpinning hypothesis is that the children and youth groups (such as sports clubs, artistic and cultural associations, scouts and guides) represent largely untapped, or under-tapped, informal health resources with a favourable cost-effectiveness profile. "Bientraitance" criteria are used in selecting certain associations offering structured extracurricular group educational activities and collective out-of-school (or after school) programmes. Support is provided to the organisations selected for recruiting new members, in particular those with potentially lower levels of access, for example disabled children or new migrants. The results will be evaluated for the impact of participation in various out-of-school activities on health and health determinants from a prospective and comparative perspective. This paper shows how the concept of "bientraitance" can be useful in the development of a public health intervention.

Predictive analysis and mapping of indoor radon concentrations in a complex environment using kernel estimation: an application to Switzerland.

PURPOSE: The aim of this study was to develop models based on kernel regression and probability estimation in order to predict and map IRC in Switzerland by taking into account all of the following: architectural factors, spatial relationships between the measurements, as well as geological information. METHODS: We looked at about 240,000 IRC measurements carried out in about 150,000 houses. As predictor variables we included: building type, foundation type, year of construction, detector type, geographical coordinates, altitude, temperature and lithology into the kernel estimation models. We developed predictive maps as well as a map of the local probability to exceed 300 Bq/m(3). Additionally, we developed a map of a confidence index in order to estimate the reliability of the probability map. RESULTS: Our models were able to explain 28% of the variations of IRC data. All variables added information to the model. The model estimation revealed a bandwidth for each variable, making it possible to characterize the influence of each variable on the IRC estimation. Furthermore, we assessed the mapping characteristics of kernel estimation overall as well as by municipality. Overall, our model reproduces spatial IRC patterns which were already obtained earlier. On the municipal level, we could show that our model accounts well for IRC trends within municipal boundaries. Finally, we found that different building characteristics result in different IRC maps. Maps corresponding to detached houses with concrete foundations indicate systematically smaller IRC than maps corresponding to farms with earth foundation. CONCLUSIONS: IRC mapping based on kernel estimation is a powerful tool to predict and analyze IRC on a large-scale as well as on a local level. This approach enables to develop tailor-made maps for different architectural elements and measurement conditions and to account at the same time for geological information and spatial relations between IRC measurements.

Industrial nanoparticle application : representative survey among Swiss companies shows low usage and basic protection means

Manufactured nanoparticles are introduced into industrial processes, but they are suspected to cause similar negative health effects as ambient particles. The poor knowledge about the scale of this introduction did not allow global risk analysis so far. In 2006 a targeted telephone survey among Swiss companies (1) showed the usage of nanoparticles in a few selected companies but did not provide data to extrapolate on the totality of the Swiss workforce. To gain this kind of information a layered representative questionnaire survey among 1'626 Swiss companies was conducted in 2007. Data was collected about the number of potentially exposed persons in the companies and their protection strategy. The response rate was 58.3%. An expected number of 586 companies (95%−confidence interval 145 to 1'027) was shown by this study to use nanoparticles in Switzerland. Estimated 1'309 (1'073 to 1'545) workers do their job in the same room as a nanoparticle application. Personal protection was shown to be the predominant type of protection means. Companies starting productions with nanomaterials need to consider incorporating protection measures into the plans. This will not only benefit the workers' health, but will also likely increase the competitiveness of the companies. Technical and organisational protection means are not only more cost−effective on the long term, but are also easier to control. Guidelines may have to be designed specifically for different industrial applications, including fields outside nanotechnology, and adapted to all sizes of companies.

Pharmacokinetic and pharmacodynamic assessment of valganciclovir in solid organ transplant recipients

RESUME : Valganciclovir (Valcyte®) is an orally administered ester prodrug of the standard anticytomegalovirus (CMV) drug ganciclovir. This drug enabled an important reduction of the burden of CMV morbidity and mortality in solid organ transplant recipients. Prevention of CMV infection and treatment of CMV disease requires drug administration during many weeks. Oral drug administration is therefore convenient. Valganciclovir has been developed to overcome the poor oral availability of ganciclovir, which limits its concentration exposure after oral administration and thus its efficacy. This prodrug crosses efficiently the intestinal barrier, is then hydrolyzed into ganciclovir, providing exposure similar to intravenous ganciclovir. Valganciclovir is now preferred for the prophylaxis and treatment of CMV infection in solid organ transplant recipients. Nevertheless, adequate dosage adjustment is necessary to optimize its use, avoiding either insufficient or exaggerate exposure related to differences in its pharmacokinetic profile between patients. The main goal of this thesis was to better describe the pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of valganciclovir in solid organ transplant recipients, to assess their reproducibility and their predictability, and thus to evaluate the current recommendations for valganciclovir dosage adjustment and the potential contribution of routine therapeutic drug monitoring (TDM) to patients' management. A total of 437 ganciclovir plasma concentration data from 65 transplant patients (41 kidney, 12 lung, 10 heart and 2 liver recipients, 58 under oral valganciclovir prophylaxis, 8 under oral valganciclovir treatment and 2 under intravenous ganciclovir) were measured using a validated chromatographic method (HPLC) developed for this study. The results were analyzed by non-linear mixed effect modeling (NONMEM). A two-compartment model with first-order absorption appropriately described the data. Systemic clearance was markedly influenced by GFR, with further differences between graft types and sex (CL/GFR = 1.7 in kidney, 0.9 in heart and 1.2 in lung and liver recipients) with interpatient variability (CV%) of 26% and interoccasion variability of 12%. Body weight and sex influenced central volume of distribution (V1 = 0.34 l/kg in males and 0.27 l/kg in females) with an interpatient variability of 20%. Residual intrapatient variability was 21 %. No significant drug interaction influenced GCV disposition. VGC prophylactic efficacy and tolerability were good, without detectable dependence on GCV profile. In conclusion, this analysis highlights the importance of thorough adjustment of VGC dosage to renal function and body weight. Considering the good predictability and reproducibility of GCV profile after oral VGC in solid organ transplant recipients, routine TDM does not appear to be clinically indicated. However, GCV plasma measurement may still be helpful in specific clinical situations such as documentation of appropriate exposure in patients with potentially compromised absorption, or lack of response to CMV disease treatment, or under renal replacement therapy. RESUME : Le valganciclovir (Valcyte®) est un promédicament oral du ganciclovir qui est un anti-infectieux de référence contre les infections à cytomegalovirus (CMV). Cet antiviral a permis de réduire les effets délétères de cette infection jusqu'ici responsable d'une importante morbidité et mortalité chez les transplantés d'organe. La prévention et le traitement de l'infection à CMV sont donc nécessaires mais requièrent l'administration d'un agent antiviral sur une longue période. Un médicament administré par voie orale représente donc un avantage évident. Le valganciclovir a été développé dans le but d'améliorer la faible absorption orale du ganciclovir, et donc son efficacité. Cet ester valylique du ganciclovir traverse plus facilement la barrière gastro-intestinale, puis est hydrolysé en ganciclovir dans la circulation sanguine, produisant une exposition comparable à celle d'une perfusion intraveineuse de ganciclovir. De ce fait, le valganciclovir est devenu largement utilisé pour la prophylaxie mais aussi le traitement de l'infection à CMV. Néanmoins une utilisation optimale de ce nouveau médicament nécessite de bonnes connaissances sur son profil pharmacocinétique afin d'établir un schéma de dose adapté pour éviter tant une surexposition qu'une sous-exposition résultant des différences d'élimination entre les patients. Le but de cette thèse a été d'étudier le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique du valganciclovir chez les transplantés d'organe ainsi que sa reproductibilité et sa prédictibilité. Il s'agissait d'apprécier de manière critique le schéma actuellement recommandé pour l'adaptation des doses de valganciclovir, mais aussi la contribution éventuelle d'un suivi des concentrations sanguines en routine. Un total de 437 taux sanguins de ganciclovir ont été mesurés, provenant de 65 patients transplantés d'organe (41 rénaux, 12 pulmonaires, 10 cardiaques et 2 hépatiques, 58 sous une prophylaxie orale de valganciclovir, 8 sous un traitement de valganciclovir et 2 sous un traitement intraveineux). Une méthode de chromatographie liquide à haute performance a été développée et validée pour cette étude. Les résultats ont été ensuite analysés par modélisation non linéaire à effets mixtes (NONMEM). Un modèle à deux compartiments avec absorption de premier ordre a permis de décrire les données. La clairance systémique était principalement influencée par le débit de filtration glomérulaire (GFR), avec une différence entre les types de greffe et les sexes (CL/GFR = 1.7 chez les greffés rénaux, 0.9 pour les greffés cardiaques et 1.2 pour le groupe des greffés pulmonaires et hépatiques) avec un variabilité inter-individuelle de 26% (CV%) et une variabilité inter-occasion de 12%. Le poids corporel ainsi que le sexe avaient une influence sur le volume central de distribution (V1 = 0.34 l/kg chez les hommes et 0.27 l/kg chez les femmes) avec une variabilité inter-individuelle de 20%. La variabilité intra-individuelle résiduelle était de 21 %. Aucune interaction médicamenteuse n'a montré d'influence sur le profil du ganciclovir. La prophylaxie avec le valganciclovir s'est révélée efficace et bien tolérée. En conclusion, cette analyse souligne l'importance d'une adaptation de la dose du valganciclovir à la fonction rénale et au poids du patient. Au vu de la bonne reproductibilité et prédictibilité du profil pharmacocinétique du ganciclovir chez les patients transplantés recevant du valganciclovir, un suivi des concentrations sanguines en routine ne semble pas cliniquement indiqué. Néanmoins, la mesure des taux plasmatiques de ganciclovir peut être utile dans certaines situations particulières, comme la vérification d'une exposition appropriée chez des patients susceptibles d'absorption insuffisante, ou ne répondant pas au traitement d'une infection à CMV ou encore sous épuration extra-rénale. RESUME LARGE PUBLIC : Le valganciclovir est un précurseur capable de libérer du ganciclovir, récemment développé pour améliorer la faible absorption orale de ce dernier. Une fois le valganciclovir absorbé, le ganciclovir libéré dans la circulation sanguine devient efficace contre les infections à cytomégalovirus. Ce virus largement répandu est responsable de maladies insidieuses et parfois graves chez les personnes présentant une baisse des défenses immunitaires, comme les greffés d'organe recevant un traitement anti-rejet. Le ganciclovir est administré pendant plusieurs mois consécutifs soit pour prévenir une infection après la transplantation, soit pour traiter une infection déclarée. La facilité d'administration du valganciclovir par voie orale représente un avantage sur une administration du ganciclovir par perfusion, qui nécessite une hospitalisation. Toutefois, la voie orale peut être une source supplémentaire de variabilité chez les patients, avec un impact potentiel sur l'efficacité ou la toxicité du médicament. Le but de cette étude a été - de décrire le devenir de ce médicament dans le corps humain (dont l'étude relève de la discipline de la pharmacocinétique) - de définir les facteurs cliniques pouvant expliquer les différences de concentration sanguine observées entre les patients sous une posologie donnée - d'explorer les relations entre les concentrations du médicament dans le sang et son efficacité ou la survenue d'effets indésirables (dont l'étude relève de la discipline de la pharmacodynamie). Cette étude a nécessité le développement et la validation, d'une méthode d'analyse pour mesurer la concentration sanguine du ganciclovir, puis son application à 437 échantillons provenant de 65 patients transplantés d'organe solide (41 rénaux, 12 pulmonaires, 10 cardiaques et 2 hépatiques) recevant du valganciclovir. Les résultats des mesures effectuées ont été analysés à l'aide d'un outil mathématique afin d'élaborer un modèle du devenir du médicament dans le sang chez chaque patient et à chaque occasion. Cette étude a permis d'évaluer chez des patients recevant le valganciclovir, la vitesse à laquelle l'organisme absorbe, distribue, puis élimine le médicament. La vitesse d'élimination dépendait étroitement de la fonction rénale, du type de greffe et du sexe alors que la distribution dépendait du poids et du sexe du patient. La variabilité non expliquée par ces facteurs cliniques était modérée et vraisemblablement sans conséquence clinique évidente soit sur l'efficacité ou la tolérance, qui se révèlent très satisfaisantes chez les patients de l'étude. Les observations n'ont pas révélé de relation entre les concentrations de médicament et l'efficacité thérapeutique ou la survenue d'effets indésirables, confirmant que les doses relativement faibles utilisées dans notre collectif de patients suffisaient à produire une exposition reproductible à des concentrations adéquates. En conclusion, le profil (et par conséquent l'absorption) du valganciclovir chez les patients transplantés semble bien prédictible après une adaptation de la dose à la fonction rénale et au poids du patient. Un contrôle systématique des concentrations sanguines n'est probablement pas indiqué en routine, mais cette mesure peut présenter un intérêt dans certaines conditions particulières.

Cadmium-free quantum dots in aqueous solution: potential for fingermark detection, synthesis and an application to the detection of fingermarks in blood on non-porous surfaces

The use of quantum dots (QDs) in the area of fingermark detection is currently receiving a lot of attention in the forensic literature. Most of the research efforts have been devoted to cadmium telluride (CdTe) quantum dots often applied as powders to the surfaces of interests. Both the use of cadmium and the nano size of these particles raise important issues in terms of health and safety. This paper proposes to replace CdTe QDs by zinc sulphide QDs doped with copper (ZnS:Cu) to address these issues. Zinc sulphide-copper doped QDs were successfully synthesized, characterized in terms of size and optical properties and optimized to be applied for the detection of impressions left in blood, where CdTe QDs proved to be efficient. Effectiveness of detection was assessed in comparison with CdTe QDs and Acid Yellow 7 (AY7, an effective blood reagent), using two series of depletive blood fingermarks from four donors prepared on four non-porous substrates, i.e. glass, transparent polypropylene, black polyethylene and aluminium foil. The marks were cut in half and processed separately with both reagents, leading to two comparison series (ZnS:Cu vs. CdTe, and ZnS:Cu vs. AY7). ZnS:Cu proved to be better than AY7 and at least as efficient as CdTe on most substrates. Consequently, copper-doped ZnS QDs constitute a valid substitute for cadmium-based QDs to detect blood marks on non-porous substrates and offer a safer alternative for routine use.

Développement de l'interprétation quantitative de la sismique réflexion lacustre : application de l'AVO aux sédiments quaternaires dans le lac Léman

Résumé Des développements antérieurs, au sein de l'Institut de Géophysique de Lausanne, ont permis de développer des techniques d'acquisition sismique et de réaliser l'interprétation des données sismique 2D et 3D pour étudier la géologie de la région et notamment les différentes séquences sédimentaires du Lac Léman. Pour permettre un interprétation quantitative de la sismique en déterminant des paramètres physiques des sédiments la méthode AVO (Amplitude Versus Offset) a été appliquée. Deux campagnes sismiques lacustres, 2D et 3D, ont été acquises afin de tester la méthode AVO dans le Grand Lac sur les deltas des rivières. La géométrie d'acquisition a été repensée afin de pouvoir enregistrer les données à grands déports. Les flûtes sismiques, mises bout à bout, ont permis d'atteindre des angles d'incidence d'environ 40˚ . Des récepteurs GPS spécialement développés à cet effet, et disposés le long de la flûte, ont permis, après post-traitement des données, de déterminer la position de la flûte avec précision (± 0.5 m). L'étalonnage de nos hydrophones, réalisé dans une chambre anéchoïque, a permis de connaître leur réponse en amplitude en fonction de la fréquence. Une variation maximale de 10 dB a été mis en évidence entre les capteurs des flûtes et le signal de référence. Un traitement sismique dont l'amplitude a été conservée a été appliqué sur les données du lac. L'utilisation de l'algorithme en surface en consistante a permis de corriger les variations d'amplitude des tirs du canon à air. Les sections interceptes et gradients obtenues sur les deltas de l'Aubonne et de la Dranse ont permis de produire des cross-plots. Cette représentation permet de classer les anomalies d'amplitude en fonction du type de sédiments et de leur contenu potentiel en gaz. L'un des attributs qui peut être extrait des données 3D, est l'amplitude de la réflectivité d'une interface sismique. Ceci ajoute une composante quantitative à l'interprétation géologique d'une interface. Le fond d'eau sur le delta de l'Aubonne présente des anomalies en amplitude qui caractérisent les chenaux. L'inversion de l'équation de Zoeppritz par l'algorithme de Levenberg-Marquardt a été programmée afin d'extraire les paramètres physiques des sédiments sur ce delta. Une étude statistique des résultats de l'inversion permet de simuler la variation de l'amplitude en fonction du déport. On a obtenu un modèle dont la première couche est l'eau et dont la seconde est une couche pour laquelle V P = 1461 m∕s, ρ = 1182 kg∕m3 et V S = 383 m∕s. Abstract A system to record very high resolution (VHR) seismic data on lakes in 2D and 3D was developed at the Institute of Geophysics, University of Lausanne. Several seismic surveys carried out on Lake Geneva helped us to better understand the geology of the area and to identify sedimentary sequences. However, more sophisticated analysis of the data such as the AVO (Amplitude Versus Offset) method provides means of deciphering the detailed structure of the complex Quaternary sedimentary fill of the Lake Geneva trough. To study the physical parameters we applied the AVO method at some selected places of sediments. These areas are the Aubonne and Dranse River deltas where the configurations of the strata are relatively smooth and the discontinuities between them easy to pick. A specific layout was developed to acquire large incidence angle. 2D and 3D seismic data were acquired with streamers, deployed end to end, providing incidence angle up to 40˚ . One or more GPS antennas attached to the streamer enabled us to calculate individual hydrophone positions with an accuracy of 50 cm after post-processing of the navigation data. To ensure that our system provides correct amplitude information, our streamer sensors were calibrated in an anechoic chamber using a loudspeaker as a source. Amplitude variations between the each hydrophone were of the order of 10 dB. An amplitude correction for each hydrophone was computed and applied before processing. Amplitude preserving processing was then carried out. Intercept vs. gradient cross-plots enable us to determine that both geological discontinuities (lacustrine sediments/moraine and moraine/molasse) have well defined trends. A 3D volume collected on the Aubonne river delta was processed in order ro obtain AVO attributes. Quantitative interpretation using amplitude maps were produced and amplitude maps revealed high reflectivity in channels. Inversion of the water bottom of the Zoeppritz equation using the Levenberg-Marquadt algorithm was carried out to estimate V P , V S and ρ of sediments immediately under the lake bottom. Real-data inversion gave, under the water layer, a mud layer with V P = 1461 m∕s, ρ = 1182 kg∕m3 et V S = 383 m∕s.

Development of a Liver-specific Tet-On Inducible System for AAV Vectors and Its Application in the Treatment of Liver Cancer.

Recombinant adeno-associated virus (rAAV) are effective gene delivery vehicles that can mediate long-lasting transgene expression. However, tight regulation and tissue-specific transgene expression is required for certain therapeutic applications. For regulatable expression from the liver we designed a hepatospecific bidirectional and autoregulatory tetracycline (Tet)-On system (Tet(bidir)Alb) flanked by AAV inverted terminal repeats (ITRs). We characterized the inducible hepatospecific system in comparison with an inducible ubiquitous expression system (Tet(bidir)CMV) using luciferase (luc). Although the ubiquitous system led to luc expression throughout the mouse, luc expression derived from the hepatospecific system was restricted to the liver. Interestingly, the induction rate of the Tet(bidir)Alb was significantly higher than that of Tet(bidir)CMV, whereas leakage of Tet(bidir)Alb was significantly lower. To evaluate the therapeutic potential of this vector, an AAV-Tet(bidir)-Alb-expressing interleukin-12 (IL-12) was tested in a murine model for hepatic colorectal metastasis. The vector induced dose-dependent levels of IL-12 and interferon-γ (IFN-γ), showing no significant toxicity. AAV-Tet(bidir)-Alb-IL-12 was highly efficient in preventing establishment of metastasis in the liver and induced an efficient T-cell memory response to tumor cells. Thus, we have demonstrated persistent, and inducible in vivo expression of a gene from a liver-specific Tet-On inducible construct delivered via an AAV vector and proved to be an efficient tool for treating liver cancer.

Oligonucleotide-polyethylenimine complexes targeting retinal cells: structural analysis and application to anti-TGFbeta-2 therapy.

PURPOSE: The aim of this study was to characterize oligonucleotide-polyethylenimine (ODN/PEI) complex preparation for potential transfection of retinal cells in vitro and in vivo. METHODS: The effect of medium preparation [HEPES-buffered saline (HBS), water] on particle size and morphology was evaluated. Cultured Lewis rat retinal Müller glial (RMG) cells were transfected using fluorescein isothiocyanate (FITC)-ODN/PEI complexes specifically directed at transforming growth factor beta (TGFbeta)-2. Efficacy of transfection was evaluated using confocal microscopy, and regulation of gene expression was assayed using quantitative real-time RT-PCR and ELISA assay. One, 24, and 72 h after injection of FITC-ODN/PEI complexes into the vitreous of rat eyes, their distribution was analyzed on eye sections. RESULTS: Complexes prepared in HBS were smaller than complexes prepared in pure water and presented a core-shell structure. These particles showed a high cellular internalization efficacy, along with a significant and specific down-regulation of TGFbeta-2 expression and production in RMG cells, correlating with specific inhibition of cell growth at 72 h. In vivo, complexes efficiently transfect retinal cells and follow a transretinal migration at 24 h. After 72 h, ODN seems to preferentially target RMG cells without inducing any detectable toxicity. CONCLUSIONS: Specific down-regulation of TGFbeta-2 expression using ODN/PEI complexes may have potential interest for the treatment of retinal diseases associated with glial proliferation.