Intergroup distinctiveness and discriminatory immigration attitudes: The role of national identification

We examined the moderating role of national identification in understanding when a focus on intergroup similarity versus difference on ingroup stereotypical traits-manipulated with scale anchors-leads to support for discriminatory immigration policies. In line with intergroup distinctiveness research, national identification moderated the similarity-difference manipulation effect. Low national identifiers supported discriminatory immigration policies more when intergroup difference rather than similarity was made salient, whereas the opposite pattern was found for high national identifiers: They trended toward being more discriminatory when similarity was made salient. The impact of assimilation expectations and national identity content on the findings is discussed.

The ADVANCE trial: clarifying the role of perindopril/indapamide fixed-dose combination in the reduction of cardiovascular and renal events in patients with diabetes mellitus.

Patients with type 2 diabetes mellitus exhibit a marked increase in cardiovascular and renal risk. A number of interventional trials have shown that these patients benefit greatly from aggressive BP lowering, especially when the drug regimen comprises an inhibitor of the renin-angiotensin system. The results of the placebo-controlled ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN MR Controlled Evaluation) trial, conducted in patients with type 2 diabetes, are exemplary in this respect. The systematic use of a fixed-dose combination containing the ACE inhibitor perindopril and the diuretic indapamide afforded substantial protection against cardiovascular mortality and myocardial infarction, while providing important renoprotection, reducing the development of micro- and macroalbuminuria, and allowing regression of nephropathy. The beneficial effects were obtained regardless of baseline BP and whether or not the patients were receiving antihypertensive therapy.

Prognostic factors and role of adjuvant therapies in the management of parasagittal meningiomas

L'objectif du présent travail de thèse est d'analyser rétrospectivement la série de méningiomes parasagittaux traités au CHUV, soit par traitements simples ou combinés (chirurgie et / ou radiochirurgie et radiothérapie fractionnée), afin de déterminer les facteurs qui influencent leur pronostic. Méthode: Entre Janvier 1999 et mai 2007, 37 méningiomes parasagittaux ont été traités dans notre centre. Nous avons analysé de manière rétrospective les différents paramètres du traitement de ces méningiomes ainsi que leur emplacement le long du sinus sagittal supérieur, leur volume, leur grade histologique et le degré de résection ainsi que le sexe et l'âge du patient afin de comprendre les facteurs qui influencent leur histoire naturelle. Résultats: Le suivi médian était de 6,7 ans (2,4 -12 ans). Les grades histologiques et le degré de résection tumorale (Simpson) étaient répartis uniformément le long du sinus sagittal supérieur. Le taux actuariel de contrôle global des tumeurs était de 65,9%. L'analyse de régression montre que le grade tumoral et le degré de résection sont deux facteurs extrêmement importants pour déterminer le contrôle tumoral (p <0,002 et ρ <0,008). La localisation le long du sinus sagittal supérieur a montré une baisse du taux de contrôle dans le tiers postérieur (p <0,002). Le sexe, l'âge et le volume de la tumeur n'étaient quand à eux pas des facteurs significatifs. Par ailleurs, et de façon inattendue, dans notre série, la proportion du traitement adjuvant a été beaucoup plus élevée que dans les séries décrites jusqu'à maintenant (39% vs 7%) mais avec un taux de contrôle similaire et diminution de la morbidité et la mortalité. Conclusions: Dans notre série, le grade histologique et le degré de résection tumorale (Simpson) sont des facteurs indépendants de récidive et de contrôle tumoral. Fait intéressant, l'emplacement dans le tiers postérieur du sinus sagittal supérieur semble être un autre facteur indépendant de récidive. Afin d'éviter les morbidités importantes liées à la chirurgie nous préconisons une utilisation précoce de traitements adjuvants pour les tumeurs grade histologique élevé et pour les tumeurs situées dans la partie postérieure du sinus sagittal supérieur

Applications de la chirurgie robotique transorale dans les tumeurs de la sphère ORL [The role of transoral robotic surgery in head and neck cancer].

Since 2000 and the commercialisation of the Da Vinci robotic system, indications for robotic surgery are rapidly increasing. Recent publications proved superior functional outcomes with equal oncologic safety in comparison to conventional open surgery. Its field of application may extend to the nasopharynx and skull base surgery. The preliminary results are encouraging. This article reviews the current literature on the role of transoral robotic surgery in head and neck cancer.

The role of teriparatide in sequential and combination therapy of osteoporosis.

Osteoporosis is complicated by the occurrence of fragility fractures. Over past years, various treatment options have become available, mostly potent antiresorptive agents such as bisphosphonates and denosumab. However, antiresorptive therapy cannot fully and rapidly restore bone mass and structure that has been lost because of increased remodelling. Alternatively recombinant human parathyroid hormone (rhPTH) analogues do increase the formation of new bone material. The bone formation stimulated by intermittent PTH analogues not only increases bone mineral density (BMD) and bone mass but also improves the microarchitecture of the skeleton, thereby reducing incidence of vertebral and nonvertebral fractures. Teriparatide, a recombinant human PTH fragment available in Switzerland, is reimbursed as second-line treatment in postmenopausal women and men with increased fracture risk, specifically in patients with incident fractures under antiresorptive therapy or patients with glucocorticoid-induced osteoporosis and intolerance to antiresorptives. This position paper focuses on practical aspects in the management of patients on teriparatide treatment. Potential first-line indications for osteoanabolic treatment as well as the benefits and limitations of sequential and combination therapy with antiresorptive drugs are discussed.

Dominant Role of CD80-CD86 Over CD40 and ICOSL in the Massive Polyclonal B Cell Activation Mediated by LAT(Y136F) CD4(+) T Cells.

Coordinated interactions between T and B cells are crucial for inducing physiological B cell responses. Mutant mice in which tyrosine 136 of linker for activation of T cell (LAT) is replaced by a phenylalanine (Lat(Y136F)) exhibit a strong CD4(+) T cell proliferation in the absence of intended immunization. The resulting effector T cells produce high amounts of T(H)2 cytokines and are extremely efficient at inducing polyclonal B cell activation. As a consequence, these Lat(Y136F) mutant mice showed massive germinal center formations and hypergammaglobulinemia. Here, we analyzed the involvement of different costimulators and their ligands in such T-B interactions both in vitro and in vivo, using blocking antibodies, knockout mice, and adoptive transfer experiments. Surprisingly, we showed in vitro that although B cell activation required contact with T cells, CD40, and inducible T cell costimulator molecule-ligand (ICOSL) signaling were not necessary for this process. These observations were further confirmed in vivo, where none of these molecules were required for the unfolding of the LAT CD4(+) T cell expansion and the subsequent polyclonal B cell activation, although, the absence of CD40 led to a reduction of the follicular B cell response. These results indicate that the crucial functions played by CD40 and ICOSL in germinal center formation and isotype switching in physiological humoral responses are partly overcome in Lat(Y136F) mice. By comparison, the absence of CD80-CD86 was found to almost completely block the in vitro B cell activation mediated by Lat(Y136F) CD4(+) T cells. The role of CD80-CD86 in T-B cooperation in vivo remained elusive due to the upstream implication of these costimulatory molecules in the expansion of Lat(Y136F) CD4(+) T cells. Together, our data suggest that CD80 and CD86 costimulators play a key role in the polyclonal B cell activation mediated by Lat(Y136F) CD4(+) T cells even though additional costimulatory molecules or cytokines are likely to be required in this process.

Regulation of sodium transport in the cortical collecting duct : physiological role of GILZ in vitro and in vivo : characterisation of Na+ transport in the mCCDcl1 cell line

SUMMARY Regulation of sodium excretion by the kidney is a key mechanism in the long term regulation of blood pressure, and when altered it constitutes a risk factor for the appearance of arterial hypertension. Aldosterone, which secretion depends upon salt intake in the diet, is a steroid hormone that regulates sodium reabsorption in the distal part of the nephron (functional unit of the kidney) by modulating gene transcription. It has been shown that it can act synergistically with the peptidic hormone insulin through the interaction of their signalisation pathways. Our work consisted of two distinct parts: 1) the in vitro and in vivo characterisation of Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper (GILZ) (an aldosterone-induced gene) mechanism of action; 2) the in vitro characterisation of insulin mechanism of action and its interaction with aldosterone. GILZ mRNA, coded by the TSC22D3 gene, is strongly induced by aldosterone in the cell line of principal cells of the cortical collecting duct (CCD) mpkCCDc14, suggesting that GILZ is a mediator of aldosterone response. Co-expression of GILZ and the amiloride-sensitive epithelial sodium channel ENaC in vitro in the Xenopus oocyte expression system showed that GILZ has no direct effect on the ENaC-mediated Na+ current in basal conditions. To define the role of GILZ in the kidney and in other organs (colon, heart, skin, etc.), a conditional knock-out mouse is being produced and will allow the in vivo study of its role. Previous data showed that insulin induced a transepithelial sodium transport at supraphysiological concentrations. Insulin and the insulin-like growth factor 1 (IGF-1) are able to bind to each other receptor with an affinity 50 to 100 times lower than to their cognate receptor. Our starting hypothesis was that the insulin effect observed at these supraphysiological concentrations is actually mediated by the IGF receptor type 1 (IGF-1R). In a new cell line that presents all the characteristics of the principal cells of the CCD (mCCDc11) we have shown that both insulin and IGF-1 induce a physiologically significant increase of Na+ transport through the activation of IGF-1R. Aldosterone and insulin/IGF-1 have an additive effect on Na+ transport, through the activation of the PI3-kinase (PI3-K) pathway and the phosphorylation of the serum- and glucocorticoid-induced kinase 1 (Sgk1) by the IGF-1R, and the induction of Sgk1 expression by aldosterone. Thus, Sgk1 integrates IGF-1/insulin and aldosterone effects. We suggest that IGF-1 is physiologically relevant in the modulation of sodium balance, while insulin can only regulate Na+ transport at supraphysiological conditions. Both hormones would bind to the IGF-1R and induce Na+ transport by activating the PI3-K PDK1/2 - Sgk1 pathway. We have shown for the first time that Sgk1 is expressed and phosphorylated in principal cells of the CCD in basal conditions, although the mechanism that maintains Sgk1 phosphorylation is not known. This new role for IGF-1 suggests that it could be a salt susceptibility gene. In effect, IGF-1 stimulates Na+ and water transport in the kidney in vivo. Moreover, 35 % of the acromegalic patients (overproduction of growth hormone and IGF-1) are hypertensives (higher proportion than in normal population), and genetic analysis suggest a link between the IGF-1 gene locus and blood pressure. RÉSUMÉ La régulation de l'excrétion rénale de sodium (Na+) joue un rôle principal dans le contrôle à long terme de la pression sanguine, et ses altérations constituent un facteur de risque de l'apparition d'une hypertension artérielle. L'aldosterone, dont la sécrétion dépend de l'apport en sel dans la diète, est une hormone stéroïdienne qui régule la réabsorption de Na+ dans la partie distale du nephron (unité fonctionnelle du rein) en contrôlant la transcription de gènes. Elle peut agir de façon synergistique avec l'hormone peptidique insuline, probablement via l'interaction de leurs voies de signalisation cellulaire. Le but de notre travail comportait deux volets: 1) caractériser in vitro et in vivo le mécanisme d'action du Glucocorticoid Induced Leucine Zipper (GILZ) (un gène induit par l'aldosterone); 2) caractériser in vitro le mécanisme d'action de l'insuline et son interaction avec l'aldosterone. L'ARNm de GILZ, codé par le gène TSC22D3, est induit par l'aldosterone dans la lignée cellulaire de cellules principales du tubule collecteur cortical (CCD) mpkCCDc14, suggérant que GILZ est un médiateur potentiel de la réponse à l'aldosterone. La co-expression in vitro de GILZ et du canal à Na+ sensible à l'amiloride ENaC dans le système d'expression de l'oocyte de Xénope a montré que GILZ n'a pas d'effet sur les courants sodiques véhiculées par ENaC en conditions basales. Une souris knock-out conditionnelle de GILZ est en train d'être produite et permettra l'étude in vivo de son rôle dans le rein et d'autres organes. Des expériences préliminaires ont montré que l'insuline induit un transport transépithelial de Na+ à des concentrations supraphysiologiques. L'insuline et l'insulin-like growth factor 1 (IGF-1) peuvent se lier à leurs récepteurs réciproques avec une affinité 50 à 100 fois moindre qu'à leur propre récepteur. Nous avons donc proposé que l'effet de l'insuline soit médié par le récepteur à l'IGF type 1 (IGF-1R). Dans une nouvelle lignée cellulaire qui présente toutes les caractéristiques des cellules principales du CCD (mCCDc11) nous avons montré que les deux hormones induisent une augmentation physiologiquement significative du transport du Na+ par l'activation des IGF-1 R. Aldosterone et insuline/IGF-1 ont un effet additif sur le transport de Na+, via l'activation de la voie de la PI3-kinase et la phosphorylation de la serum- and glucocorticoid-induced kinase 1 (Sgk1) par l'IGF-1R, dont l'expression est induite par l'aldosterone. Sgk1 intègre les effets de l'insuline et l'aldosterone. Nous proposons que l'IGF-1 joue un rôle dans la modulation physiologique de la balance sodique, tandis que l'insuline régule le transport de Na+ à des concentrations supraphysiologiques. Les deux hormones agissent en se liant à l'IGF-1R et induisent le transport de Na+ en activant la cascade de signalisation PI3-K - PDK1/2 - Sgk1. Nous avons montré pour la première fois que Sgk1 est exprimée et phosphorylée dans des conditions basales dans les cellules principales du CCD, mais le mécanisme qui maintient sa phosphorylation n'est pas connu. Ce nouveau rôle pour l'IGF-1 suggère qu'il pourrait être un gène impliqué de susceptibilité au sel. Aussi, l'IGF-1 stimule le transport rénal de Na+ in vivo. De plus, 35 % des patients atteints d'acromégalie (surproduction d'hormone de croissance et d'IGF-1) sont hypertensifs (prévalence plus élevée que la population normale), et des analyses génétiques suggèrent un lien entre le locus du gène de l'IGF-1 et la pression sanguine. RÉSUMÉ GRAND PUBLIC Nos ancêtres se sont génétiquement adaptés pendant des centaines de millénaires à un environnement pauvre en sel (chlorure de sodium) dans la savane équatoriale, où ils consommaient moins de 0,1 gramme de sel par jour. On a commencé à ajouter du sel aux aliments avec l'apparition de l'agriculture (il y a 5000 à 10000 années), et aujourd'hui une diète omnivore, qui inclut des plats préparés, contient plusieurs fois la quantité de sodium nécessaire pour notre fonction physiologique normale (environ 10 grammes par jour). Le corps garde sa concentration constante dans le sang en s'adaptant à une consommation très variable de sel. Pour ceci, il module son excrétion soit directement, soit en sécrétant des hormones régulatrices. Le rein joue un rôle principal dans cette régulation puisque l'excrétion urinaire de sel change selon la diète et peut aller d'une quantité dérisoire à plus de 36 grammes par jour. L'attention qu'on prête au sel est liée à sa relation avec l'hypertension essentielle. Ainsi, le contrôle rénal de l'excrétion de sodium et d'eau est le principal mécanisme dans la régulation de la pression sanguine, et une ingestion excessive de sel pourrait être l'un des facteurs-clé déclenchant l'apparition d'un phénotype hypertensif. L'hormone aldosterone diminue l'excrétion de sodium par le rein en modulant l'expression de gènes qui pourraient être impliqués dans la sensibilité au sel. Dans une lignée cellulaire de rein l'expression du gène TSC22D3, qui se traduit en la protéine Glucocorticoid Induced Leucine Zipper (GILZ), est fortement induite par l'aldosterone. Ceci suggère que GILZ est un médiateur potentiel de l'effet de l'aldosterone, et pourrait être impliqué dans la sensibilité au sel. Pour analyser la fonction de GILZ dans le rein plusieurs approches ont été utilisées. Par exemple, une souris dans laquelle GILZ est spécifiquement inactivé dans le rein est en train d'être produite et permettra l'étude du rôle de GILZ dans l'organisme. De plus, on a montré que GILZ, en conditions basales, n'a pas d'effet direct sur la protéine transportant le sodium à travers la membrane des cellules, le canal sodique épithélial ENaC. On a aussi essayé de trouver des protéines qui interagissent directement avec GILZ utilisant une technique appelée du « double-hybride dans la levure », mais aucun candidat n'a émergé. Des études ont montré que, à de hautes concentrations, l'insuline peut aussi diminuer l'excrétion de sodium. A ces concentrations, elle peut activer son récepteur spécifique, mais aussi le récepteur d'une autre hormone, l'Insulin-Like Growth Factor 1 (IGF-1). En plus, l'infusion d'IGF-1 augmente la rétention rénale de sodium et d'eau, et des mutations du gène codant pour l'IGF-1 sont liées aux différents niveaux de pression sanguine. On a utilisé une nouvelle lignée cellulaire de rein développée dans notre laboratoire, appelée mCCDc11, pour analyser l'importance relative des deux hormones dans l'induction du transport de sodium. On a montré que les deux hormones induisent une augmentation significative du transport de sodium par l'activation de récepteurs à l'IGF-1 et non du récepteur à l'insuline. On a montré qu'à l'intérieur de la cellule leur activation induit une augmentation du transport sodique par le biais du canal ENaC en modifiant la quantité de phosphates fixés sur la protéine Serumand Glucocorticoid-induced Kinase 1 (Sgk1). On a finalement montré que l'IGF-1 et l'aldosterone ont un effet additif sur le transport de sodium en agissant toutes les deux sur Sgk1, qui intègre leurs effets dans le contrôle du transport de sodium dans le rein.

Employers' attitudes towards long-term unemployed people and the role of activation in Switzerland

Over the last few years, most OECD countries have extended their activation policy to new groups of non-working people, including the long-term unemployed (LTU). However, it is widely known that employers tend to regard LTU people as potentially problematic persons. This is likely to constitute a major obstacle for long-term unemployed jobseekers. On the basis of a survey among employers in a Swiss canton (N = 722), this article aims to shed light on the perception employers have of the long-term unemployed and whether this may matter for their recruitment practices. It also asks what, from the employer point of view, may facilitate access to employment for an LTU person. A key finding is that large companies have a worse image of the long-term unemployed and are less likely to hire them. Furthermore, independent of company size, a test period or the recommendation of a trustworthy person is seen as the factors most likely to facilitate access to jobs for LTU people.

The role of integrins in glioma biology and anti-glioma therapies.

The tumor environment is critical for tumor maintenance and progression. Integrins are a large family of cell surface receptors mediating the interaction of tumor cells with their microenvironment and play important roles in glioma biology, including migration, invasion, angiogenesis and tumor stem cell anchorage. Here, we review preclinical and clinical data on integrin inhibition in malignant gliomas. Various pharmacological approaches to the modulation of integrin signaling have been explored including antibodies and peptide-based agents. Cilengitide, a cyclic RGD-mimetic peptide of αvβ3 and αvβ5 integrins is in advanced clinical development in glioblastoma. Cilengitide had only limited activity as a single agent in glioblastoma, but, when added to standard radiochemotherapy, appeared to prolong progression-free and overall survival in patients with newly diagnosed glioblastomas and methylation of the promoter of the O⁶ methylguanine methyltransferase (MGMT) gene. MGMT gene promoter methylation in turn predicts benefit from alkylating chemotherapy. A phase III randomized clinical trial in conjunction with standard radiochemotherapy in newly diagnosed glioblastoma patients with MGMT gene promoter methylation has recently completed accrual (EORTC 26071-22072). A companion trial explores a dose-escalated regimen of cilengitide added to radiotherapy plus temozolomide in patients without MGMT gene promoter methylation. Promising results in these trials would probably result in a broader interest in integrins as targets for glioma therapy and hopefully the development of a broader panel of anti-integrin agents.

The role of cisplatin and NAMI-A plasma-protein interactions in relation to combination therapy

The aim of the study is to evaluate the differences of protein binding of NAMI-A, a new ruthenium drug endowed with selective antimetastatic properties, and of cisplatin and to ascertain the possibility to use two drugs based on heavy metals in combination to treat solid tumour metastases. For this purpose, we have developed a technique that allows the proteins, to which metal drugs bind, to be identified from real protein mixtures. Following incubation with the drugs, the bands containing platinum and/or ruthenium are separated by native PAGE, SDS-PAGE and 2D gel electrophoresis, and identified using laser ablation inductively coupled plasma mass spectrometry. Both drugs interact with essentially the same proteins which, characterised by proteomics, are human serum albumin precursor, macroglobulin alpha 2 and human serotransferrin precursor. The interactions of NAMI-A are largely reversible whereas cisplatin forms stronger interactions that are less reversible. These data correlate well with the MCa mammary carcinoma model on which full doses of NAMI-A combined with cisplatin show additive effects as compared to each treatment taken alone, independently of whether NAMI-A precedes or follows cisplatin. Furthermore, the implication from this study is that the significantly lower toxicity of NAMI-A, compared to cisplatin, could be a consequence of differences in the mode of binding to plasma proteins, involving weaker interactions compared to cisplatin.

Characterising the role of T-cell subsets in experimental allograft rejection and transplantation tolerance

SUMMARY : The recognition by recipient T cells of the allograft major histocompatibility complex (MHC)mismatched antigens is the primary event that ultimately leads to rejection. In the transplantation setting, circulating alloreactive CD4+ T cells play a central role in the initiation and the coordination of the immune response and can initiate the rejection of an allograft via three distinct pathways: the direct, indirect and the recently described semi-direct pathway. However, the exact role of individual CD4+ T-cell subsets in the development of allograft rejection is not clearly defined. Furthermore, besides pathogenic effector T cells, a new subset of T cells with regulatory properties, the CD4+CD25+Foxp3+ (Treg) cells, has come under increased scrutiny over the last decade. The experiments presented in this thesis were designed to better define the phenotype and functional characteristics of CD4+ T-cell subsets and Treg cells in vitro and in vivo in a marine adoptive transfer and skin transplantation model. As Treg cells play a key role in the induction and maintenance of peripheral transplantation tolerance, we have explored whether donor-antigen specific Treg cells could be expanded in vitro. Here we describe a robust protocol for the ex-vivo generation and expansion of antigen-specific Treg cells, without loss of their characteristic phenotype and suppressive function. In our in vivo transplantation model, antigen-specific Treg cells induced donor-specific tolerance to skin allografts in lymphopenic recipients and significantly delayed skin graft rejection in wild-type mice in the absence of any other immunosuppression. Naïve and memory CD4+ T cells have distinct phenotypes, effector functions and in vivo homeostatsis, and thus may play different roles in anti-donor immunity after transplantation. We have analyzed in vitro and in vivo primary alloresponses of naïve and cross-reactive memory CD4+ T cells. We found that the CD4+CD45RBlo memory T-cell pool was heterogeneous and contained cells with regulatory potentials, both in the CD4+CD25+ and CD4+CD25- populations. CD4+ T cells capable of inducing strong primary alloreactive responses in vitro and rejection of a first allograft in vivo were mainly contained within the CD45RBhi naïve CD4+ T-cell compartment. Taken together, the work described in this thesis provides new insights into the mechanisms that drive allograft rejection or donor-specific transplantation tolerance. These results will help to optimise current clinical immunosuppressive regimens used after solid organ transplantation and design new immunotherapeutic strategies to prevent transplant rejection. RÉSUMÉ : ROLE DES SOUS-POPULATIONS DE CELLULES T DANS LE REJET DE GREFFE ET L'INDUCTION DE TOLERANCE EN TRANSPLANTATION La reconnaissance par les cellules T du receveur des alloantigènes du complexe majeur d'histocompatibilité (CMIT) présentés par une greffe allogénique, est le premier événement qui aboutira au rejet de l'organe greffé. Dans le contexte d'une transplantation, les cellules alloréactives T CD4+ circulantes jouent un rôle central dans l'initiation et la coordination de 1a réponse immune, et peuvent initier le rejet par 3 voies distinctes : la voie directe, indirecte et la voie servi-directe, plus récemment décrite. Toutefois, le rôle exact des sous-populations de cellules T CD4+ dans les différentes étapes menant au rejet d'une allogreffe n'est pas clairement établi. Par ailleurs, hormis les cellules T effectrices pathogéniques, une sous-population de cellules T ayant des propriétés régulatrices, les cellules T CD4+CD25+Foxp3+ (Treg), a été nouvellement décrite et est intensément étudiée depuis environ dix ans. Les expériences présentées dans cette thèse ont été planifiées afin de mieux définir le phénotype et les caractéristiques fonctionnels des sous-populations de cellules T CD4+ et des Treg in vitro et in vivo dans un modèle marin de transfert adoptif de cellules et de transplantation de peau. Comme les cellules Treg jouent un rôle clé dans l'induction et le maintien de la tolérance périphérique en transplantation, nous avons investigué la possibilité de multiplier in vitro des cellules Treg avec spécificité antigénique pour le donneur. Nous décrivons ici un protocole reproductible pour la génération et l'expansion ex-vivo de cellules Treg avec spécificité antigénique, sans perte de leur phénotype caractéristique et de leur fonction suppressive. Dans notre modèle in vivo de transplantation de peau, ces cellules Treg pouvaient induire une tolérance spécifique vis-à-vis du donneur chez des souris lymphopéniques, et, chez des souris normales non-lymphopéniques ces Treg ont permis de retarder significativement le rejet en l'absence de tout traitement immunosuppresseur. Les cellules T CD4+ naïves et mémoires se distinguent par leur phénotype, fonction effectrice et leur homéostasie in vivo, et peuvent donc moduler différemment la réponse immune contre le donneur après transplantation. Nous avons analysé in vitro et in vivo les réponses allogéniques primaires de cellules T CD4+ naïves et mémoires non-spécifiques (cross-réactives). Nos résultats ont montré que le pool de cellules T CD4+CD45RB'° mémoires était hétérogène et contenait des cellules avec un potentiel régulateur, aussi bien parmi la sous-population de cellules CD4+CD25+ que CD4+CD25+. Les cellules T CD4+ capables d'induire une alloréponse primaire intense in vitro et le rejet d'une première allogreffe in vivo étaient essentiellement contenues dans le pool de cellules T CD4+CD45RBhi naïves. En conclusion, le travail décrit dans cette thèse amène un nouvel éclairage sur les mécanismes responsables du rejet d'une allogreffe ou de l'induction de tolérance en transplantation. Ces résultats permettront d'optimaliser les traitements immunosuppresseurs utilisés en transplantation clinique et de concevoir des nouvelles stratégies irnmuno-thérapeutiques pour prévenir le rejet de greffe allogénique.

The role of interval nodes in sentinel lymph node mapping and dissection for melanoma patients.

In sentinel node (SN) biopsy, an interval SN is defined as a lymph node or group of lymph nodes located between the primary melanoma and an anatomically well-defined lymph node group directly draining the skin. As shown in previous reports, these interval SNs seem to be at the same metastatic risk as are SNs in the usual, classic areas. This study aimed to review the incidence, lymphatic anatomy, and metastatic risk of interval SNs. METHODS: SN biopsy was performed at a tertiary center by a single surgical team on a cohort of 402 consecutive patients with primary melanoma. The triple technique of localization was used-that is, lymphoscintigraphy, blue dye, and gamma-probe. Otolaryngologic melanoma and mucosal melanoma were excluded from this analysis. SNs were examined by serial sectioning and immunohistochemistry. All patients with metastatic SNs were recommended to undergo a radical selective lymph node dissection. RESULTS: The primary locations of the melanomas included the trunk (188), an upper limb (67), or a lower limb (147). Overall, 97 (24.1%) of the 402 SNs were metastatic. Interval SNs were observed in 18 patients, in all but 2 of whom classic SNs were also found. The location of the primary was truncal in 11 (61%) of the 18, upper limb in 5, and lower limb in 2. One patient with a dorsal melanoma had drainage exclusively in a cervicoscapular area that was shown on removal to contain not lymph node tissue but only a blue lymph channel without tumor cells. Apart from the interval SN, 13 patients had 1 classic SN area and 3 patients 2 classic SN areas. Of the 18 patients, 2 had at least 1 metastatic interval SN and 2 had a classic SN that was metastatic; overall, 4 (22.2%) of 18 patients were node-positive. CONCLUSION: We found that 2 of 18 interval SNs were metastatic: This study showed that preoperative lymphoscintigraphy must review all known lymphatic areas in order to exclude an interval SN.