PGE2-induced colon cancer growth is mediated by mTORC1

La mortalité du cancer colorectal reste importante malgré les nombreux progrès effectués dans la compréhension des mécanismes responsables à son développement. Dans ce contexte, il a été démontré qu'une enzyme appelée cyclooxygénase-2 (COX-2) joue un rôle important dans la pathogenèse du cancer colorectal. En effet, les métabolites produits par cette enzyme, en particulier la Prostaglandine E2 (PGE2), sont capables de directement stimuler la prolifération et la survie des cellules tumorales nécessaires à la progression tumorale. De plus, la PGE2 stimule également la formation de nouveaux vaisseaux sanguins indispensable à la croissance tumorale en induisant la formation du facteur de croissance vasculaire (VEGF). L'importance de COX- 2 dans le cancer colorectal ne se limite pas au niveau expérimental mais a aussi été démontré chez des patients où il a été prouvé que des inhibiteurs chimiques de COX-2 comme l'aspirine réduisaient le risque de développer un cancer colorectal. Il est donc important de caractériser et de comprendre les mécanismes par lesquels la COX-2 et les PGE2 participent au développement du cancer colorectal afin de générer de nouvelles approches thérapeutiques. Dans cette étude, nous avons observé qu'un complexe protéique intracellulaire appelé mTORC1 joue un rôle important dans la prolifération de cellules du cancer colorectal induite par la PGE2. En effet, nous avons trouvé que l'activité de mTORC1 était augmentée après stimulation des cellules tumorales par la PGE2. Nous avons également trouvé que cette stimulation était médiée par un type spécifique de récepteurs de la PGE2 appelé EP4. L'inhibition de mTORC1 par des composés chimiques ou par interférence de RNA bloque la prolifération cellulaire induite par la PGE2. De même, la production du facteur de croissance endothéliale (VEGF) par la PGE2 est bloquée par les inhibiteurs de mTORC1. Nos résultats montrent donc que mTORC1 est un intermédiaire cellulaire important dans la croissance tumorale induite par la PGE2 ainsi que dans la production de VEGF. mTORC1 représente de ce fait une cible thérapeutique intéressante dans le cancer colorectal qui mérite d'être évaluée dans des études cliniques.

Manifestations électrocardiographiques de l'hyperkaliémie modérée à sévère

L'hyperpotassémie est un désordre électrolytique, qui dans des situations extrêmes, peut conduire au décès. Les premières études effectuées montraient un lien entre la progression du taux de potassium et l'apparition de modifications électrocardiographiques. Certaines études, plus récentes, ont mis en doute cette hypothèse. Notre étude a pour but de chercher quels sont les facteurs associés à l'apparition d'un pattern électrocardiographique typique, en cas d'hyperpotassémie modérée à sévère (≥7mmol/l), dans une population adulte hospitalière, non sélectionnée. Le 2ème objectif est d'estimer la mortalité liée à ce degré d'hyperkaliémie. Etude au design rétrospectif, sélectionnant les patients adultes avec K : ≥ 7mmol/L, entre 2009 et 2010 au CHUV, ayant un électrocardiogramme à disposition entre -1h et +2h de la prise de sang. Recueil des valeurs de laboratoires et des comorbidités de ces patients et analyse des électrocardiogrammes : fréquence cardiaque, durée QRS, durée QTc, amplitudes ondes T et RS, présence d'un trouble de la conduction, d'une fibrillation ou d'un flutter, d'un rythme jonctionnel. Résultats : Sur les 82 patients sélectionnés, l'analyse statistique a mis en évidence que le taux de potassium n'est corrélé ni à l'apparition de modifications électrocardiographiques typiques, ni à la mortalité. Le seul élément pouvant prédire, sur l'électrocardiogramme, l'apparition d'un pattern typique est le degré d'acidémie. Le risque de décès ou de présenter un arrêt cardiorespiratoire en cas d'hyperkaliémie modérée à sévère est principalement déterminé par la présence d'une acidose métabolique.

Protection from lethal Gram-negative bacterial sepsis by targeting Toll-like receptor 4

Rapport de synthèse : L'immunité innée regroupe les mécanismes moléculaires et cellulaires formant la première ligne de défense contre les infections microbiennes. La détection des micro-organismes pathogènes est assurée par des cellules sentinelles (cellules dendritiques et macrophages) qui jouent un rôle fondamental dans l'initiation des mécanismes de défense de l'hôte. Au contact de produits microbiens, ces cellules produisent un large échantillonnage de molécules, dont des cytokines, impliquées dans le développement de la réponse inflammatoire. La régulation de cette réponse relève d'un équilibre délicat, son insuffisance tant que son excès pouvant compromettre le devenir des patients infectés. La sepsis sévère et le choc septique représentent les formes les plus sévères d'infection, et leur mortalité demeure élevée (25 à 30% pour la sepsis sévère et 50 à 60% pour le choc septique). De plus, l'incidence de la sepsis tend à augmenter, atteignant en 2000 plus de 240 cas pour 100'000 personnes en Grande-Bretagne. La sepsis est caractérisée dans sa phase aiguë par une réponse inflammatoire exubérante. La plupart des thérapies visant à la bloquer ont toutefois montré des bénéfices incertains lors de leur application clinique. Il est donc impératif d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Les "Toll-like receptors" (TLRs) sont une famille de récepteurs qui jouent un rôle fondamental dans la détection des micro-organismes par les cellules du système immunitaire inné. Parmi eux, TLR4 est indispensable à la reconnaissance du lipopolysaccharide (LPS) des bactéries Gram-négatives. L'interaction entre TLR4 et le LPS représentant un élément précoce de la réponse de l'hôte à l'infection, nous avons émit l'hypothèse que TLR4 pourrait représenter une cible de choix en vue du développement de nouvelles thérapies contre la sepsis. Dans l'objectif de valider ce concept, nous avons, dans un premier temps, démontré que des souris génétiquement déficientes en TLR4 étaient totalement résistantes au choc septique induit par Escherichia coli (E. coli), une bactérie Gram-négative fréquemment responsable de sepsis. Forts de cette observation, nous avons développé une molécule recombinante composée du domaine extracellulaire de TLR4 fusionné à la partie IgGi-Fc. Cette molécule soluble, qui inhibait la réponse des macrophages au LPS in vitro, a été utilisée pour générer des anticorps anti-TLR4 chez le lapin. La spécificité et l'efficacité de ces anticorps ont été prouvées en démontrant que les anti-TLR4 bloquaient les signaux d'activation intracellulaire et la production de TNF et d'IL-6 en réponse au LPS et aux bactéries Gram-négatives in vitro et in vivo. Enfin, l'efficacité des ces anticorps a été testée dans des modèles de sepsis chez la souris. Ainsi, l'injection prophylactique (-lh) ou thérapeutique (+3h) d'anticorps anti-TLR4 réduisait la production de TNF et protégeait les animaux de la mort. De manière spectaculaire, ces anticorps réduisaient également la production de TNF et protégeaient de la sepsis à E. coli lorsqu'ils étaient administrés de manière prophylactique (-4h) et thérapeutique, jusqu'à 13 heures après l'initiation de l'infection. Ces résultats indiquent donc qu'il est possible de bloquer le développement de la réponse inflammatoire et de protéger du choc septique à bactéries Gram-négatives en utilisant des thérapies ciblant TLR4. Par ailleurs, ils suggèrent qu'une fenêtre d'opportunité de plusieurs heures pourrait être mise à profit pour initier un traitement chez les patients septiques. Ces résultats devraient encourager la poursuite des essais cliniques en cours qui visent à tester l'efficacité de thérapies dirigées contre TLR4 comme traitement complémentaire de la sepsis.

Phenotypic plasticity in salmonid embryos : characterizing pathogen-induced stress effects on heritable variation in traits and reaction norms

Les pressions écologiques peuvent varier tant en nature qu'en intensité dans le temps et l'espace. C'est pourquoi, un phénotype unique ne peut pas forcément conférer la meilleure valeur sélective. La plasticité phénotypique peut être un moyen de s'accommoder de cette situation, en augmentant globalement la tolérance aux changements environnementaux. Comme pour tout trait de caractère, une variation génétique doit persister pour qu'évoluent les traits plastiques dans une population donnée. Cependant, les pressions extérieures peuvent affecter l'héritabilité, et la direction de ces changements peut dépendre du caractère en question, de l'espèce mais aussi du type de stress. Dans la présente thèse, nous avons cherché à élucider les effets des pressions pathogéniques sur les phénotypes et la génétique quantitative de plusieurs traits plastiques chez les embryons de deux salmonidés, la palée (Coregonus palaea), et la truite de rivière (Salmo trutta). Les salmonidés se prêtent à de telles études du fait de leur extraordinaire variabilité morphologique, comportementale et des traits d'histoire de vie. Par ailleurs, avec le déclin des salmonidés dans le monde, il est important de savoir combien la variabilité génétique persiste dans les normes de réaction afin d'aider à prédire leur capacité à répondre aux changements de leur milieu. Nous avons observé qu'une augmentation de la croissance des communautés microbiennes symbiotiques entraînait une mortalité accrue et une éclosion précoce chez la palée, et dévoilait la variance génétique additive pour ces deux caractères (Chapitres 1-2). Bien qu'aucune variation génétique n'ait été trouvée pour les normes de réaction, nous avons observé une variabilité de la plasticité d'éclosion. Néanmoins, on a trouvé que les temps d'éclosion étaient corrélés entre les environnements, ce qui pourrait limiter l'évolution de la norme de réaction. Le temps d'éclosion des embryons est lié à la taille des géniteurs mâles, ce qui indique des effets pléiotropiques. Dans le Chapitre 3, nous avons montré qu'une interaction triple entre la souche bactérienne {Pseudomonas fluorescens}, l'état de dévelopement de l'hôte ainsi que ses gènes ont une influence sur la mortalité, le temps d'éclosion et la taille des alevins de la palée. Nous avons démontré qu'une variation génétique subsistait généralement dans les normes de réaction des temps d'éclosion, mais rarement pour la taille des alevins, et jamais pour la mortalité. Dans le même temps, nous avons exhibé que des corrélations entre environnements dépendaient des caractères phénotypiques, mais contrairement au Chapitre 2, nous n'avons pas trouvé de preuve de corrélations transgénérationnelles. Le Chapitre 4 complète le chapitre précédent, en se plaçant du point de vue moléculaire, et décrit comment le traitement d'embryons avec P. fluorescens s'est traduit par une régulation négative d'expression du CMH-I indépendemment de la souche bactérienne. Nous avons non seulement trouvé une variation génétique des caractères phénotypiques moyens, mais aussi de la plasticité. Les deux derniers chapitres traitent de l'investigation, chez la truite de rivière, des différences spécifiques entre populations pour des normes de réaction induites par les pathogènes. Dans le Chapitre 5, nous avons illustré que le métissage entre des populations génétiquement distinctes n'affectait en rien la hauteur ou la forme des normes de réaction d'un trait précoce d'histoire de vie suite au traitement pathogénique. De surcroît, en dépit de l'éclosion tardive et de la réduction de la taille des alevins, le traitement n'a pas modifié la variation héritable des traits de caractère. D'autre part, dans le Chapitre 6, nous avons démontré que le traitement d'embryons avec des stimuli contenus dans l'eau de conspécifiques infectés a entraîné des réponses propre à chaque population en terme de temps d'éclosion ; néanmoins, nous avons observé peu de variabilité génétique des normes de réaction pour ce temps d'éclosion au sein des populations. - Ecological stressors can vary in type and intensity over space and time, and as such, a single phenotype may not confer the highest fitness. Phenotypic plasticity can act as a means to accommodate this situation, increasing overall tolerance to environmental change. As with any trait, for plastic traits to evolve in a population, genetic variation must persist. However, environmental stress can alter trait heritability, and the direction of this shift can be trait, species, and stressor-dependent. In this thesis, we sought to understand the effects of pathogen stressors on the phenotypes and genetic architecture of several plastic traits in the embryos of two salmonids, the whitefish (Coregonus palaea), and the brown trout (Salmo trutta). Salmonids lend themselves to such studies because their extraordinary variability in morphological, behavioral, and life-history traits. Also, with declines in salmonids worldwide, knowing how much genetic variability persists in reaction norms may help predict their ability to respond to environmental change. We found that increasing growth of symbiotic microbial communities increased mortality and induced hatching in whitefish, and released additive genetic variance for both traits (Chapters 1-2). While no genetic variation was found for survival reaction norms, we did find variability in hatching plasticity. Nevertheless, hatching time was correlated across environments, which could constrain evolution of the reaction norm. Hatching time in the induced environment was also correlated to sire size, indicating pleiotropic effects. In Chapter 3 we report that a three-way interaction between bacterial strain (Pseudomonas fluorescens), host developmental stage, and host genetics impacted mortality, hatching time, and hatchling size in whitefish. We also showed that genetic variation generally persisted in hatching age reaction norms, but rarely for hatchling length, and never for mortality. At the same time, we demonstrated that cross-environmental correlations were trait-dependent, and unlike Chapter 2, we found no evidence of cross-generational correlations. Chapter 4 expands on the previous chapter, moving to the molecular level, and describes how treatment of embryos with P. fluorescens resulted in strain-independent downregulation of MHC class I. Genetic variation was evident not only in trait means, but also in plasticity. In the last two chapters, we investigated population level differences in pathogen- induced reaction norms in brown trout. In Chapter 5, we found that interbreeding between genetically distinct populations did not affect the elevation or shapes of the reaction norms of early life-history traits after pathogen challenge. Moreover, despite delaying hatching and reducing larval length, treatment produced no discernable shifts in heritable variation in traits. On the other hand, in Chapter 6, we found that treatment of embryos with water-borne cues from infected conspecifics elicited population-specific responses in terms of hatching time; however, we found little evidence of genetic variability in hatching reaction norms within populations. We have made considerable progress in understanding how pathogen stressors affect various early life-history traits in salmonid embryos. We have demonstrated that the effect of a particular stressor on heritable variation in these traits can vary according to the trait and species under consideration, in addition to the developmental stage of the host. Moreover, we found evidence of genetic variability in some, but not all reaction norms in whitefish and brown trout.

Infections and functionnal impairment in nursing home residents : a reciprocal relationship

RESUME: Contexte : l'objectif de cette étude de cohorte prospective était de déterminer la relation entre la survenue d'infections et la dépendance fonctionnelle chez des résidents d'établissements de long séjour durant une période de 6 mois. Population et méthode : les patients inclus (1324 résidents) étaient âgés de 65 ans et plus (âge moyen 85.7 ans, 76.6% de femmes), étaient des résidents de 39 EMS du canton de Vaud. Au baseline, des données démographiques, médicales, concernant les facteurs de risque et protecteurs des infections ont été récoltées. Au cours du suivi de 6 mois, les infirmières des EMS ont documenté la survenue de symptômes et signes d'infection en utilisant les critères développés spécifiquement par l'APIC pour les établissements de long séjour. Les mesures du status fonctionnel ont été évaluées au baseline, à 3 mois et à 6 mois. Deux outcomes différents ont été utilisés : a) le déclin fonctionnel défini comme le décès ou une diminution des capacités fonctionnelles au suivi, b) le status fonctionnel mesuré par une échelle standardisée. Résultats : à la fin du suivi, la mortalité était de 14.6%, similaire pour les résidents avec et sans infection (16.2% versus 13.1%, P .11). Durant les 2 périodes de suivi de 3 mois, les sujets ayant présenté une ou plusieurs infections avaient des odds de déclin fonctionnel plus élevés, y compris après ajustement pour les caractéristiques démographiques, médicales et fonctionnelles du baseline, ainsi que la survenue de nouvelles maladies (odds ratio ajustés (OR) = 1.6, intervalle de confiance à 95% (IC) = 1.2-2.2, P = .002 et OR = 1.5, 95% IC= 1.1-2.0, P= .008, respectivement). Comparés aux résidents non infectés, les odds de déclin fonctionnel augmentaient significativement et graduellement chez ceux ayant eu une, respectivement 2 infections ou plus. L'analyse prédisant le score fonctionnel (restreinte aux sujets ayant survécu) a donné des résultats similaires. Finalement, une analyse de survie prédisant le temps jusqu'à la première infection a confirmé une augmentation progressive de la probabilité d'infection chez les sujets avec dépendance fonctionnelle modérée, respectivement sévère, comparés aux sujets indépendants à la ligne de base. Conclusion : chez les résidents de long séjour, les infections sont à la fois cause et conséquence de la dépendance fonctionnelle. Des études futures devraient être entreprises pour investiguer si des programmes de prévention des infections peuvent également contribuer à prévenir le déclin fonctionnel, un facteur important pour la qualité de vie de ces résidents. ABSTRACT: Objectives: To determine the relationship between infections and functional impairment in nursing home residents. Design: Prospective cohort study (follow-up period, 6 months). Setting: Thirty-nine nursing homes in western Switzerland. Participants: A total of 1,324 residents aged 65 and older (mean age 85.7; 76.6% female) who agreed to participate, or their proxies, by oral informed consent. Measurements: Functional status measured every 3 months. Two different outcomes were used: (a) functional decline defined as death or decreased function at follow-up and (b) functional status score using a standardized measure. Results: At the end of follow-up, mortality was 14.6%, not different for those with and without infection (16.2% vs 13.1%, P= .11) During both 3-month periods, subjects with infection had higher odds of functional decline, even after adjustment for baseline characteristics and occurrence of a new illness (adjusted odds ratio (AOR) = 1.6, 95% confidence interval (CI) = 1.2-2.2, P = .002, and AOR 1.5, 95% CI 1.1-2.0, P .008, respectively). The odds of decline increased in a stepwise fashion in patients with zero, one, and two or more infections. The analyses predicting functional status score (restricted to subjects who survived) gave similar results. A survival analysis predicting time to first infection confirmed a stepwise greater likelihood of infection in subjects -with moderate and severe impairment at baseline than in subjects with no or mild functional impairment at baseline. Conclusion: Infections appear to be both a cause and a consequence of functional impairment in nursing home residents. Further studies should be undertaken to investigate whether effective infection control programs can also contribute to preventing functional decline, an important component of these residents' quality of life.

Subclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality

Contexte L'hyperthyroïdie infra-clinique est une perturbation de la fonction thyroïdienne, définie par une thyrotropine (TSH) basse et des taux normaux de thyroxine libre (T4L) et triiodothyronine (T3). Cette dysfonction affecte de 1% à 5% des adultes de plus de 65 ans, surtout les femmes, et pourrait être associée avec les maladies cardiovasculaires, la fibrillation auriculaire et l'insuffisance cardiaque. Toutefois, les conclusions des différentes études de cohortes sont contradictoires, avec des limites méthodologiques empêchant leur comparaison de manière formelle. L'objet du travail de thèse était d'estimer le risque de mortalité de toute cause, le risque de mortalité de cause cardiovasculaire, le risque d'événements cardiovasculaires et le risque de fibrillation auriculaire associés à l'hyperthyroïdie infra-clinique dans toutes les grandes études de cohorte prospectives disponibles à ce jour. Méthode et Résultats Les données individuelles de 52'674 participants provenant de 10 études de cohorte prospectives des Etats-Unis, d'Europe, du Brésil et d'Australie ont été analysées pour évaluer les risques à long-terme de l'hyperthyroïdie infra-clinique. L'euthyroïdie était définie par une TSH entre 0.45 et 4.49 mUI/l et l'hyperthyroïdie infra-clinique par une TSH inférieure à 0.45 mUI/l avec un taux normal de T4L, après exclusion des participants prenant des médicaments pouvant perturber la thyroïde. Sur les 52'674 participants, 2188 (4.2%) avaient une hyperthyroïdie infra-clinique. Pendant un suivi de plus de 8 ans, 8527 participants sont décédés (dont 1896 de cause cardiovasculaire), 3653 sur 22'437 ont eu un événement cardiovasculaire et 785 sur 8711 ont développé une fibrillation auriculaire. Dans des analyses ajustées pour l'âge et le sexe, l'hyperthyroïdie infra-clinique était associée à une hausse de la mortalité de toute cause (hazard ratio [HR] 1.24, intervalle de confiance à 95% [IC] 1.06-1.46), de la mortalité cardiovasculaire (HR 1.29, IC 1.02-1.62), des événements cardiovasculaires (HR 1.21, IC 0.99- 1.46) ainsi qu'une hausse de l'incidence de fibrillation auriculaire (HR 1.68, IC 1.16-2.43). Les risques ne différaient pas significativement dans les analyses stratifiées selon l'âge, le sexe ou la présence de maladies cardiovasculaires préexistantes, et étaient similaires après ajustement multiple pour les facteurs de risque cardiovasculaire. Le risque de mortalité cardiovasculaire et de fibrillation auriculaire était plus élevé avec une TSH très basse (< 0.10 Ul/I) comparé à une TSH modérément abaissée (0.10-0.44 mUI/l, valeurs ρ for trend < 0.03). Conclusions et perspectives L'hyperthyroïdie infra-clinique est associée à un risque augmenté de mortalité de toute cause, de cause cardiovasculaire et de fibrillation auriculaire, avec un risque plus élevé quand la TSH est inférieure à 0.10 mUI/l. Ces résultats sont cohérents avec les dernières recommandations internationales conseillant de considérer un traitement de l'hyperthyroïdie infra-clinique pour les adultes de plus de 65 ans ou les patients avec maladie cardiaque, en particulier si la TSH est inférieure à 0.10 mUI/l. Toutefois, des études cliniques randomisées sont encore nécessaires pour prouver l'efficacité du traitement et déterminer si l'on devrait dépister les problèmes de thyroïde dans la population générale.

Rupture traumatique du diaphragme

Résumé Rupture traumatique du diaphragme La rupture traumatique du diaphragme a été décrite la première fois par Sennertus en 1541. Ambroise Paré, en 1579, décrivit le premier cas de rupture traumatique du diaphragme diagnostiqué à l'autopsie. Une rupture traumatique du diaphragme existe chez 3 à 5% des patients polytraumatisés. En général la réparation chirurgicale est simple. La mortalité globale atteint 20 à 25%, elle est en général liée aux lésions associées, à la sévérité de la défaillance cardio-respiratoire ou à l'apparition d'une strangulation d'organes herniés. Cette thèse analyse une série consécutive de 47 patients, victimes d'un accident de la voie publique ou d'une agression, chez qui le diagnostic de rupture traumatique du diaphragme a été établi au Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, du 01.01.1980 au 31.12.95. Le diagnostic a été établi ou soupçonné avant l'intervention chez 32 patients et découvert durant l'intervention chez 15 patients. La majorité des interventions furent effectuées par laparotomie. Le côté le plus souvent atteint a été le gauche. L'estomac a été l'organe le plus souvent hernié (à gauche). L'organe intra-abdominal le plus souvent lésé a été la rate. L'atteinte extra-abdominale la plus souvent rencontrée fut des lésions du système nerveux central. Ce travail décrit dans le détail toutes les lésions associées à la rupture traumatique du diaphragme et la morbidité liée à ces traumatismes. Tous les patients ayant eu le diagnostic établi secondairement ont eu des complications respiratoires. La mortalité dans cette série est de 17% (8/47), tous des accidentés de la voie publique. Cette thèse attire l'attention sur l'importance d'établir le diagnostic le plus précocement possible et propose, à cet effet, un algorithme décisionnel.

Développement d'un Test Sérologique Contre le Virus de la Chorioméningite Lymphocytaire

Les Arenavirus sont une famille de virus à ARN très diversifiée avec plus de 23 espèces recensées dans le monde, divisées en deux Clades majeures (Emonet et al., 2009). Ils sont classifiés en Arenavirus du Nouveau Monde versus de l'Ancien Monde (Buchmeier, de la Torre, and Peters, 2007) (Fig. 1). Parmi les Arenavirus, sept sont connus pour être les agents causales de fièvres hémorragiques foudroyantes : Les virus Lassa, Junin, Machupo, Guanarito, Sabia, Chapare et Lujo. Les Arenavirus infectent, de façon spécifique, des espèces de rongeurs qui sont le réservoir naturel déterminant ainsi leur distribution géographique (Clegg, 2002). On retrouve le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV) à la fois en Europe et aux Amériques. Le rongeur infecté est le vecteur de transmission à l'Homme. Les maladies associées aux infections par les Arenavirus hémorragiques ont un haut taux de mortalité allant de 15 à 30% et sont à haut risque épidémiologique en raison de l'absence de vaccin et de traitement efficace. Pour ces raisons, ces Arenavirus sont classifiés comme pathogènes à haut risque par le centre pour le contrôle des maladies (CDC) (Borio et al., 2002).

Dr Julius Spanier (1880-1959), pédiatre juif : acteur du développement de la pédiatrie sociale et préventive dans la première moitié du XXème siècle à Munich et victime des persécutions à l'égard des médecins juifs sous le IIIème Reich

Résumé Né à Munich en 1880, Julius Spanier obtient le titre de médecin en 1904. Après deux ans de spécialisation en pédiatrie, il ouvre son propre cabinet de médecin généraliste et spécialiste des maladies de l'enfance à Munich. Dès 1913, il participe à l'essor de la pédiatrie sociale et préventive de sa ville natale en assumant la direction de consultations de nourrissons. Ce travail - en partie interrompu par la Première Guerre mondiale à laquelle a participé le Dr Spanier comme médecin militaire - prend fin en 1933 lors de la prise de pouvoir nazie en raison des origines juives de notre médecin. Ces 30 années correspondent en Allemagne à un essor particulier de la pédiatrie sociale et préventive. Au début du XXème siècle apparaissent les premières consultations de nourrissons ; ainsi que de nombreuses associations de médecine sociale. La Première Guerre mondiale donne un élan décisif à la pédiatrie sociale, qui devient désormais une affaire d'Etat et dont le but est la diminution de la mortalité des nourrissons afin de remplacer les pertes humaines subies sur les champs de bataille. Après la fin de la guerre, les idées eugéniques de promouvoir une race aryenne pure prennent une place croissante dans la pédiatrie sociale. Une autre facette du développement de la pédiatrie sociale en Allemagne est l'institution, vers la fin du XIXème siècle, des premiers médecins scolaires. Le développement de la médecine scolaire est plus discret que celui de la médecine sociale des nourrissons, car suscitant moins d'intérêt de la part de l'Etat. Il s'imprègne aussi cependant des idées eugéniques de l'entre-deux-guerres. A Munich également, la médecine scolaire, fondée en 1907, ne connaît qu'un faible essor, jusqu'en 1933 qui sera le théâtre des réformes nazies. Le Dr Spanier devient en 1919 médecin scolaire en emploi accessoire, s'occupant de deux écoles de quartiers populaires munichois. Lors de la prise de pouvoir par Hitler, il est démis de ses fonctions comme médecin scolaire. Toute une législation dirigée contre les médecins juifs est mise en place, qui conduit en 1938 au retrait du droit d'exercer. Une minorité de médecins, nommés « Krankenbehandler », sont encore autorisés à soigner exclusivement les membres de la communauté juive. A Munich, capitale du mouvement nazi, 14 « Krankenbehandler » sont désignés, dont le Dr Spanier. Leur consultation se trouve dans l'unique hôpital juif de la ville, dont le nombre de lits est largement insuffisant face aux besoins rencontrés au sein de la communauté juive. En plus de son travail comme médecin-chef de l'hôpital juif, le Dr Spanier est médecin dans un camp de travail et un ghetto juifs de Munich. En 1942, lui, sa femme, les infirmières et tous les patients de la clinique sont déportés vers le camp de concentration de Theresienstadt, étape précédant dans la plupart des cas une déportation vers Auschwitz. De 1942 à 1945, le Dr Spanier exerce ses fonctions de médecin auprès des déportés du camp, avec le peu de moyens à disposition et dans un dévouement infatigable. Lui et sa femme échappent miraculeusement à la mort et reviennent à Munich en 1945. Le Dr Spanier assume alors diverses fonctions comme médecin et au sein de diverses organisations de dénazification et reconstruction d'une communauté juive munichoise. Il meurt en 1959.

Candida : quand traiter, comment et pourquoi ? [Candida: when to treat, how and why?]

Grevées d'une mortalité comparable à celle du choc septique (40%-60%), les candidoses invasives sont une complication nosocomiale rare, mais particulièrement redoutée. Elles sont cependant difficiles à diagnostiquer, car si près de 50% des patients sont colonisés par des levures du genre Candida au cours d'un séjour prolongé en réanimation, seule une minorité d'entre eux développent une candidose sévère. En dehors des cas de candidémie, aucun test diagnostique ne permet de distinguer les patients colonisés de ceux qui sont infectés. Chez les patients présentant des facteurs de risque, la pratique de cultures de surveillance systématiques permet de déceler précocement une colonisation et d'en quantifier le degré. Un traitement préemptif peut être envisagé lorsque le degré de colonisation dépasse un seuil critique prédictif d'infection. De nouvelles classes d'antifongiques sont sur le point de révolutionner les schémas thérapeutiques actuels.

Prognostic factors and role of adjuvant therapies in the management of parasagittal meningiomas

L'objectif du présent travail de thèse est d'analyser rétrospectivement la série de méningiomes parasagittaux traités au CHUV, soit par traitements simples ou combinés (chirurgie et / ou radiochirurgie et radiothérapie fractionnée), afin de déterminer les facteurs qui influencent leur pronostic. Méthode: Entre Janvier 1999 et mai 2007, 37 méningiomes parasagittaux ont été traités dans notre centre. Nous avons analysé de manière rétrospective les différents paramètres du traitement de ces méningiomes ainsi que leur emplacement le long du sinus sagittal supérieur, leur volume, leur grade histologique et le degré de résection ainsi que le sexe et l'âge du patient afin de comprendre les facteurs qui influencent leur histoire naturelle. Résultats: Le suivi médian était de 6,7 ans (2,4 -12 ans). Les grades histologiques et le degré de résection tumorale (Simpson) étaient répartis uniformément le long du sinus sagittal supérieur. Le taux actuariel de contrôle global des tumeurs était de 65,9%. L'analyse de régression montre que le grade tumoral et le degré de résection sont deux facteurs extrêmement importants pour déterminer le contrôle tumoral (p <0,002 et ρ <0,008). La localisation le long du sinus sagittal supérieur a montré une baisse du taux de contrôle dans le tiers postérieur (p <0,002). Le sexe, l'âge et le volume de la tumeur n'étaient quand à eux pas des facteurs significatifs. Par ailleurs, et de façon inattendue, dans notre série, la proportion du traitement adjuvant a été beaucoup plus élevée que dans les séries décrites jusqu'à maintenant (39% vs 7%) mais avec un taux de contrôle similaire et diminution de la morbidité et la mortalité. Conclusions: Dans notre série, le grade histologique et le degré de résection tumorale (Simpson) sont des facteurs indépendants de récidive et de contrôle tumoral. Fait intéressant, l'emplacement dans le tiers postérieur du sinus sagittal supérieur semble être un autre facteur indépendant de récidive. Afin d'éviter les morbidités importantes liées à la chirurgie nous préconisons une utilisation précoce de traitements adjuvants pour les tumeurs grade histologique élevé et pour les tumeurs situées dans la partie postérieure du sinus sagittal supérieur

Prévalence et déterminants de l'hypophosphatémie sévère dans un service de Médecine interne

L'hypophosphatémie sévère définie comme une phosphatémie plasmatique < 0.32 mmol/l (Norme : 0.8-1-4 mmol/l) est associé à une morbidité et mortalité accrues. Il s'agit d'un trouble électrolytique dont la prévalence a été évaluée entre 0.24-0.42 % dans une population d'un hôpital général. Un nombre considérable de maladies et de situations cliniques ont été identifiées comme étant associées à une hypophosphatémie. Méthodologie Etude rétrospective chez les patients du service de médecine interne du Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV, Lausanne) au cours de la période 2008-2010 qui ont présenté au moins un épisode de hypophosphatémie sévère définie comme une phosphatémie ≤ 0.35 mmol/l. Nous avons obtenu les données sur l'âge, le sexe, et les taux plasmatiques de : calcium, albumine, créatinine, bicarbonate veineux, glucose et acide urique.Nous avons étudié la prévalence de l'hypophosphatémie sévère et les pathologies associées. Comparaisondans une analyse cas-contrôles des caractéristiques des patients avec hypophosphatémie sévère et ceux ayant des valeurs de phosphate plasmatiques normales(0.8-1.4 mmol/l). Résultats La prévalence des patients ayant présenté au moins une valeur de phosphatémie ≤0.35 mmol/l pendant l'hospitalisation est de 1.3% sur les trois années cumulées. Chez les 84 patients avec hypophosphatémie sévère, la majorité présente plusieurs causes concomitantes. Nous avons retrouvé les étiologies suivantes : dénutrition sévère, 59.5% ; dialyse, 34.5% ; diarrhées chroniques, 23.8% ; consommation chronique d'alcool, 21.4% ; syndrome de renutrition inappropriée (refeeding syndrome), 20.3% et hyperparathyroïdisme primaire, 4.8%. L'hypokaliémie, l'hypocalcémie et l'hypomagnésémie sont positivement et significativement associées à l'hypophosphatémie. Conclusion La prévalence est rare dans un service de médecine interne, mais reste très probablement sous- diagnostiquée. Les patients à risque de développer ce trouble électrolytique sont les patients souffrant de dénutrition avec son pendant le syndrome de renutritioninappropriée et la consommation chronique d'alcool, et les patients sous dialyse.

Pharmacokinetic and pharmacodynamic assessment of valganciclovir in solid organ transplant recipients

RESUME : Valganciclovir (Valcyte®) is an orally administered ester prodrug of the standard anticytomegalovirus (CMV) drug ganciclovir. This drug enabled an important reduction of the burden of CMV morbidity and mortality in solid organ transplant recipients. Prevention of CMV infection and treatment of CMV disease requires drug administration during many weeks. Oral drug administration is therefore convenient. Valganciclovir has been developed to overcome the poor oral availability of ganciclovir, which limits its concentration exposure after oral administration and thus its efficacy. This prodrug crosses efficiently the intestinal barrier, is then hydrolyzed into ganciclovir, providing exposure similar to intravenous ganciclovir. Valganciclovir is now preferred for the prophylaxis and treatment of CMV infection in solid organ transplant recipients. Nevertheless, adequate dosage adjustment is necessary to optimize its use, avoiding either insufficient or exaggerate exposure related to differences in its pharmacokinetic profile between patients. The main goal of this thesis was to better describe the pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of valganciclovir in solid organ transplant recipients, to assess their reproducibility and their predictability, and thus to evaluate the current recommendations for valganciclovir dosage adjustment and the potential contribution of routine therapeutic drug monitoring (TDM) to patients' management. A total of 437 ganciclovir plasma concentration data from 65 transplant patients (41 kidney, 12 lung, 10 heart and 2 liver recipients, 58 under oral valganciclovir prophylaxis, 8 under oral valganciclovir treatment and 2 under intravenous ganciclovir) were measured using a validated chromatographic method (HPLC) developed for this study. The results were analyzed by non-linear mixed effect modeling (NONMEM). A two-compartment model with first-order absorption appropriately described the data. Systemic clearance was markedly influenced by GFR, with further differences between graft types and sex (CL/GFR = 1.7 in kidney, 0.9 in heart and 1.2 in lung and liver recipients) with interpatient variability (CV%) of 26% and interoccasion variability of 12%. Body weight and sex influenced central volume of distribution (V1 = 0.34 l/kg in males and 0.27 l/kg in females) with an interpatient variability of 20%. Residual intrapatient variability was 21 %. No significant drug interaction influenced GCV disposition. VGC prophylactic efficacy and tolerability were good, without detectable dependence on GCV profile. In conclusion, this analysis highlights the importance of thorough adjustment of VGC dosage to renal function and body weight. Considering the good predictability and reproducibility of GCV profile after oral VGC in solid organ transplant recipients, routine TDM does not appear to be clinically indicated. However, GCV plasma measurement may still be helpful in specific clinical situations such as documentation of appropriate exposure in patients with potentially compromised absorption, or lack of response to CMV disease treatment, or under renal replacement therapy. RESUME : Le valganciclovir (Valcyte®) est un promédicament oral du ganciclovir qui est un anti-infectieux de référence contre les infections à cytomegalovirus (CMV). Cet antiviral a permis de réduire les effets délétères de cette infection jusqu'ici responsable d'une importante morbidité et mortalité chez les transplantés d'organe. La prévention et le traitement de l'infection à CMV sont donc nécessaires mais requièrent l'administration d'un agent antiviral sur une longue période. Un médicament administré par voie orale représente donc un avantage évident. Le valganciclovir a été développé dans le but d'améliorer la faible absorption orale du ganciclovir, et donc son efficacité. Cet ester valylique du ganciclovir traverse plus facilement la barrière gastro-intestinale, puis est hydrolysé en ganciclovir dans la circulation sanguine, produisant une exposition comparable à celle d'une perfusion intraveineuse de ganciclovir. De ce fait, le valganciclovir est devenu largement utilisé pour la prophylaxie mais aussi le traitement de l'infection à CMV. Néanmoins une utilisation optimale de ce nouveau médicament nécessite de bonnes connaissances sur son profil pharmacocinétique afin d'établir un schéma de dose adapté pour éviter tant une surexposition qu'une sous-exposition résultant des différences d'élimination entre les patients. Le but de cette thèse a été d'étudier le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique du valganciclovir chez les transplantés d'organe ainsi que sa reproductibilité et sa prédictibilité. Il s'agissait d'apprécier de manière critique le schéma actuellement recommandé pour l'adaptation des doses de valganciclovir, mais aussi la contribution éventuelle d'un suivi des concentrations sanguines en routine. Un total de 437 taux sanguins de ganciclovir ont été mesurés, provenant de 65 patients transplantés d'organe (41 rénaux, 12 pulmonaires, 10 cardiaques et 2 hépatiques, 58 sous une prophylaxie orale de valganciclovir, 8 sous un traitement de valganciclovir et 2 sous un traitement intraveineux). Une méthode de chromatographie liquide à haute performance a été développée et validée pour cette étude. Les résultats ont été ensuite analysés par modélisation non linéaire à effets mixtes (NONMEM). Un modèle à deux compartiments avec absorption de premier ordre a permis de décrire les données. La clairance systémique était principalement influencée par le débit de filtration glomérulaire (GFR), avec une différence entre les types de greffe et les sexes (CL/GFR = 1.7 chez les greffés rénaux, 0.9 pour les greffés cardiaques et 1.2 pour le groupe des greffés pulmonaires et hépatiques) avec un variabilité inter-individuelle de 26% (CV%) et une variabilité inter-occasion de 12%. Le poids corporel ainsi que le sexe avaient une influence sur le volume central de distribution (V1 = 0.34 l/kg chez les hommes et 0.27 l/kg chez les femmes) avec une variabilité inter-individuelle de 20%. La variabilité intra-individuelle résiduelle était de 21 %. Aucune interaction médicamenteuse n'a montré d'influence sur le profil du ganciclovir. La prophylaxie avec le valganciclovir s'est révélée efficace et bien tolérée. En conclusion, cette analyse souligne l'importance d'une adaptation de la dose du valganciclovir à la fonction rénale et au poids du patient. Au vu de la bonne reproductibilité et prédictibilité du profil pharmacocinétique du ganciclovir chez les patients transplantés recevant du valganciclovir, un suivi des concentrations sanguines en routine ne semble pas cliniquement indiqué. Néanmoins, la mesure des taux plasmatiques de ganciclovir peut être utile dans certaines situations particulières, comme la vérification d'une exposition appropriée chez des patients susceptibles d'absorption insuffisante, ou ne répondant pas au traitement d'une infection à CMV ou encore sous épuration extra-rénale. RESUME LARGE PUBLIC : Le valganciclovir est un précurseur capable de libérer du ganciclovir, récemment développé pour améliorer la faible absorption orale de ce dernier. Une fois le valganciclovir absorbé, le ganciclovir libéré dans la circulation sanguine devient efficace contre les infections à cytomégalovirus. Ce virus largement répandu est responsable de maladies insidieuses et parfois graves chez les personnes présentant une baisse des défenses immunitaires, comme les greffés d'organe recevant un traitement anti-rejet. Le ganciclovir est administré pendant plusieurs mois consécutifs soit pour prévenir une infection après la transplantation, soit pour traiter une infection déclarée. La facilité d'administration du valganciclovir par voie orale représente un avantage sur une administration du ganciclovir par perfusion, qui nécessite une hospitalisation. Toutefois, la voie orale peut être une source supplémentaire de variabilité chez les patients, avec un impact potentiel sur l'efficacité ou la toxicité du médicament. Le but de cette étude a été - de décrire le devenir de ce médicament dans le corps humain (dont l'étude relève de la discipline de la pharmacocinétique) - de définir les facteurs cliniques pouvant expliquer les différences de concentration sanguine observées entre les patients sous une posologie donnée - d'explorer les relations entre les concentrations du médicament dans le sang et son efficacité ou la survenue d'effets indésirables (dont l'étude relève de la discipline de la pharmacodynamie). Cette étude a nécessité le développement et la validation, d'une méthode d'analyse pour mesurer la concentration sanguine du ganciclovir, puis son application à 437 échantillons provenant de 65 patients transplantés d'organe solide (41 rénaux, 12 pulmonaires, 10 cardiaques et 2 hépatiques) recevant du valganciclovir. Les résultats des mesures effectuées ont été analysés à l'aide d'un outil mathématique afin d'élaborer un modèle du devenir du médicament dans le sang chez chaque patient et à chaque occasion. Cette étude a permis d'évaluer chez des patients recevant le valganciclovir, la vitesse à laquelle l'organisme absorbe, distribue, puis élimine le médicament. La vitesse d'élimination dépendait étroitement de la fonction rénale, du type de greffe et du sexe alors que la distribution dépendait du poids et du sexe du patient. La variabilité non expliquée par ces facteurs cliniques était modérée et vraisemblablement sans conséquence clinique évidente soit sur l'efficacité ou la tolérance, qui se révèlent très satisfaisantes chez les patients de l'étude. Les observations n'ont pas révélé de relation entre les concentrations de médicament et l'efficacité thérapeutique ou la survenue d'effets indésirables, confirmant que les doses relativement faibles utilisées dans notre collectif de patients suffisaient à produire une exposition reproductible à des concentrations adéquates. En conclusion, le profil (et par conséquent l'absorption) du valganciclovir chez les patients transplantés semble bien prédictible après une adaptation de la dose à la fonction rénale et au poids du patient. Un contrôle systématique des concentrations sanguines n'est probablement pas indiqué en routine, mais cette mesure peut présenter un intérêt dans certaines conditions particulières.

Efficacity of in-hospital multidimensional interventions of secondary prevention after acute coronary syndrome : a systematic review and meta-analysis

RAPPORT DE SYNTHÈSE : Contexte Les programmes de prévention cardiovasculaire secondaire après un événement coronarien aigu ont pu démontrer leur efficacité dans le contexte des soins ambulatoires. L'hospitalisation pour une maladie aiguë peut être considérée comme un «instant charnière», particulièrement adapté à un changement de comportement de santé et où des interventions de prévention secondaire, telle l'éducation du patient, pourraient être particulièrement efficaces. De plus, la prescription de médicaments de prévention cardiovasculaire durant l'hospitalisation semble augmenter la proportion des patients traités selon les recommandations sur le long terme. Récemment, plusieurs études ont évalué l'efficacité de programmes de prévention ayant pour but l'éducation des patients et/ou une augmentation du taux de prescription de médicaments prouvés efficaces par les médecins en charge. L'article faisant l'objet du travail de thèse synthétise la littérature existante concernant l'efficacité en termes de mortalité des interventions multidimensionnelles de prévention cardiovasculaire après un syndrome coronarien aigu, débutées à l'hôpital, centrées sur le patient et ciblant plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire. MÉTHODE ET RÉSULTATS : En utilisant une stratégie de recherche définie à l'avance, nous avons inclus des essais cliniques avec groupe contrôle et des études avant-après, débutées à l'hôpital et qui incluaient des résultats cliniques de suivi en terme de mortalité, de taux de réadmission et/ou de récidive de syndrome coronarien aigu. Nous avons catégorisé les études selon qu'elles ciblaient les patients (par exemple une intervention d'éducation aux patients par des infirmières), les soignants (par exemple des cours destinés aux médecins-assistants pour leur enseigner comment prodiguer des interventions éducatives) ou le système de soins (par exemple la mise en place d'itinéraires cliniques au niveau de l'institution). Globalement, les interventions rapportées dans les 14 études répondant aux critères montraient une réduction du risque relatif (RR) de mortalité après un an (RR= 0.79; 95% intervalle de confiance (IC), 0.69-0.92; n=37'585). Cependant, le bénéfice semblait dépendre du type d'étude et du niveau d'intervention. Les études avant-après suggéraient une réduction du risque de mortalité (RR, 0.77; 95% IC, 0.66-0.90; n=3680 décès), tandis que le RR était de 0.96 (95% IC, 0.64-1.44; n=99 décès) pour les études cliniques contrôlées. Seules les études avant-après et les études ciblant les soignants et le système, en plus de cibler les patients, semblaient montrer un bénéfice en termes de mortalité à une année. CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES : Les preuves d'efficacité des interventions de prévention secondaires débutées à l'hôpital, ciblant le patient, sont prometteuses, mais pas définitives. En effet, seules les études avant-après montrent un bénéfice en termes de mortalité. Les recherches futures dans ce domaine devraient tester formellement quels éléments des interventions amènent le plus de bénéfices pour les patients.

Persistent left superior vena cava in cardiac congenital surgery

La persistance d'une veine cave supérieure gauche (VCSG) est une entité relativement fréquente dans le cadre des malformations cardiaques congénitales. Le but de cette étude est d'analyser à quel moment le diagnostic de la persistance de la VCSG est effectué, à quel moment le diagnostic des éventuelles anomalies du sinus coronarien associées est effectué, et de l'impact global de la persistance d'une VCSG sur la mortalité et la morbidité des patients après chirurgie cardiaque pour une malformation cardiaque congénitale. Analyse rétrospective d'une cohorte d'enfants ayant subi une chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle pour une malformation cardiaque congénitale. Trois-cent septante et un patients ont été inclus dans l'étude avec un âge médian de 2.75 ans (IQR 0.65-6.63). Parmi eux, 47 patients présentaient une persistance de la VCSG (12.7%), et cette persistance de la VCSG a été identifiée par échocardiographie dans le cadre du bilan préopératoire chez 39 patients (83%). Trois patients (6.4%) présentant une persistance de la VCSG, ont développé après chirurgie cardiaque, une obstruction significative de la voie d'entrée du ventricule gauche qui a aboutit à un débit cardiaque anormal ou à une hypertension pulmonaire secondaire. Chez huit patients (17%), la persistance de la VCSG, était associée à un défaut partiel ou total de fermeture du sinus coronarien et dans deux cas (4%) à une atrésie de l'ostium du sinus coronarien. La durée de la ventilation mécanique était plus courte de façon significative dans le groupe contrôle (1.2 vs. 3.0 jours, p = 0.004), tandis que la durée de séjour aux soins intensifs ne différait pas. La mortalité était significativement moins élevée dans le groupe contrôle que dans le groupe de patient avec persistance de la VCSG (2.5 vs. 10.6 %, p = 0.004). Les résultats de cette étude montrent que la persistance de la VCSG en association avec une malformation cardiaque congénitale augmente le risque de mortalité chez les enfants qui subissent une chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle. La mise en évidence d'une persistance de la VCSG et des anomalies associées, s'impose pour éviter des complications pendant et après une chirurgie cardiaque.