Canicule et Pharmacie hospitalière en Valais

Introduction: Suite à la canicule de 2003, l'importance pour la santé publique des vagues de chaleur avait été mise en évidence. Cependant, les aspects se rapportant aux médicaments avaient été peu abordés, avant d'être davantage considérés mi-2004, notamment dans le «Plan canicule» français. La Pharmacie de l'ICHV s'est donc efforcée, au printemps 2004, de définir ses propres lignes d'action pour adapter son organisation et ses services. Objectifs: Définir au niveau des services pharmaceutiques, en particulier cliniques, des recommandations pratiques et proposer des moyens de mise en oeuvre. Méthode: Une recherche de littérature a été effectuée et a permis d'identifier les variables à prendre en compte. Basée sur celles-ci, une analyse ponctuelle (sur une journée) a été conduite à l'aide du dossier patient informatisé Phoenix® pour estimer la fréquence d'utilisation des médicaments à problème auprès d'une population considérée comme étant à risque (patients > 70 ans d'un service de chirurgie). Dans le domaine logistique, une recherche similaire a été conduite et des analyses à l'aide du logiciel Opale® ont été réalisées. Résultats: Compte tenu de la littérature, différentes variables en relation avec la pharmacothérapie sont à considérer: * Médicaments à risque (altérant la fonction rénale ou empêchant la perte calorique) ou à surveiller (dont la déshydratation influence la pharmacocinétique ou ceux aggravant les effets de la chaleur); * Patients à risque (> 70 ans ou déments); * Situations à risque (chirurgie élective, sortie d'hôpital). L'analyse en chirurgie a montré que 75% des patients étaient traités par des médicaments à risque et que 100% des patients recevaient des médicaments à surveiller. Au plan logistique, notre recherche a permis de définir un certain nombre de produits sensibles. Discussion-conclusion: Malgré les limites de cette analyse ponctuelle, mais compte tenu de la fréquence d'utilisation des médicaments à problème, le pharmacien doit, lors de canicules, pouvoir directement ou indirectement conseiller le prescripteur, p. ex., en: * relevant dans les dossiers, les patients, les situations et les médicaments à risque ou à surveiller et en formulant des propositions de prise en charge; * suivant systématiquement les fonctions rénales de ces patients; * proposant d'instaurer une alarme dans les dossiers informatisés pour aider à déceler les situations à risque. Au niveau de la pharmacie centrale et des pharmacies d'étage, la gestion de stock des produits sensibles requière diverses améliorations. La canicule constitue une problématique complexe et le pharmacien d'hôpital se doit d'y prêter attention dans ses activités. La pharmacie de l'ICHV, sur la base de ces éléments, va préparer un plan d'action à activer dans des conditions à convenir avec la direction et les hôpitaux.

Off-label utilization of antidepressants

Rapport de synthèse : De nombreuses études sont effectuées sur les antidépresseurs avant leur mise sur le marché, puis des règles précises sont établies pour leur prescription dans des indications délimitées. Leur utilisation dans des indications «off-label » (hors indication officiellement admise) manque souvent de validation par des bases de données scientifiques et leur prescription se base le plus souvent sur un consensus proposé par des experts. Le but du présent travail a été d'étudier les habitudes de prescription de psychiatres d'hôpitaux en ce qui concerne les antidépresseurs, en comparant des patients traités pour une dépression et des troubles anxieux avec des patients recevant un traitement «off-label ». Pour cette étude, les données d'utilisation de médicaments sont celles recueillies lors de 6 jours de référence, entre avril 1999 et novembre 2001, à l'hôpital psychiatrique de Lausanne (Suisse) comprenant 98 lits. La prescription de médicaments chez 174 patients a été prise en compte. Tandis que le diagnostic n'influençait pas le choix entre des nouveaux et anciens antidépresseurs, les patients présentant un trouble anxieux avaient un risque 4.5 fois (p < 0.05) plus élevé et les patients présentant un autre diagnostic 8 fois plus élevé de recevoir une comédication antipsychotique, en comparaison avec des patients dont le diagnostic primaire était un trouble dépressif. De plus, les patients recevant comme comédication un hypnotique non-benzodiazépine avaient moins de risque que l'on prescrive un ancien antidépresseur (p < 0.05). Alors que les patients avec un trouble anxieux et ceux souffrant d'une dépression majeure recevaient un antidépresseur à des doses comparables, les patients répondant à une indication off-label étaient de préférence traités avec des doses plus faibles. Les résultats de cette étude suggèrent que les psychiatres d'hôpitaux développent des préférences en ce qui concerne le choix de la classe d'antidépresseurs, et qu'ils les utilisent alors aussi bien dans des indications reconnues que non-reconnues. Puis ils semblent adapter la dose et la comédication en tenant compte du diagnostic, ce qui confirme l'hypothèse initiale de l'étude,

Atorvastatin-loaded hydrogel affects the smooth muscle cells of human veins

L'hyperplasie intimale est la cause majeure de sténoses de pontages veineux. Différents médicaments tels que les statines permettent de prévenir les sténoses mais leur administration systémique n'a que peu d'effet. Nous avons développé une matrice d'hydrogel d'acide hyaluronique qui permet d'avoir un relargage contrôlé d'atorvastatine sur un site désiré. L'enjeu de ce projet de recherche est de démontrer que l'atorvastatine relarguée par l'hydrogel a un effet similaire sur les cellules musculaires lisses de veines saphènes humaines comparé à l'atorvastatine directement diluée dans le milieu de culture. La recherche a été conduite conjointement par le laboratoire de médecine expérimentale du département de chirurgie thoracique et vasculaire du Centre Hospitalier Universitaire Vaudois et de l'Ecole de sciences pharmaceutiques des Universités de Lausanne et de Genève. On a incorporé de l'atorvastatine calcium (Chemos GmbH, Regenstauf Allemagne) dans des gels d'acide hyaluronique (Fortelis extra) à des concentrations déterminées afin de pouvoir analyser le relargage de l'Atovastatine dans le milieu de culture cellulaire par rapport aux concentrations d'atorvastatine directement ajoutées dans le milieu. Des cellules musculaires lisses primaires ont été cultivées à partir d'expiants de veines saphènes humaines. Elles ont été identifiées grâce à l'immunohistochimie par des anticorps contre la desmine et l'alpha-smooth muscle actine. La prolifération et la viabilité de ces cellules ont été analysées à l'aide du test MTT, leur transmigration avec le test de la chambre de Boyden et leur migration avec le principe de cicatrisation de plaies (wound healing assey). L'expression de gènes connus pour participer au développement de l'hyperplasie intimale, tels que la gap junction protein Connexin43 (Cx43), l'inhibiteur du plasminogène PAI-1, Thème oxygénase HO-1, la métalloproteinase-9 et l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène tissulaire tPA, a été déterminée par niveau de mRNA exprimé en PCR. Leur expression en protéines a été analysée en utilisant la méthode par Western blots ainsi que l'immunohistochimie. Les expériences ont été effectuées à triple reprise en duplicats en parallèles avec de l'atorvastatine calcium directement ajoutée dans le milieu de culture et avec l'atorvastatine relarguée par l'hydrogel d'acide hyaluronique. Conclusions L'atorvastatine est relarguée par l'hydrogel de façon contrôlée. L'hydrogel contenant l'atorvastatine diminue la viabilité et la transmigration des cellules musculaires lisses de veines saphènes humaines de façon similaire à l'atorvastatine directement introduite dans le milieu de culture. L'hydrogel contenant l'atorvastatine module de façon sélective l'expression de marqueurs de la différentiation cellulaire de cellules musculaires lisses de veines saphènes humaines avec un retard de 24 heures comparé avec les effets de l'atorvastatine directement ajoutée au milieu de culture, sans néanmoins changer la distribution intra-cellulaire des protéines Cx43, HO-1 et PAI-1. Perspectives Il s'agit d'un projet d'importance clinique majeure permettant de réaliser des améliorations du traitement des artériopathies occlusives, ainsi que de relevance pharmacologique permettant de réaliser des dépôts de molécules avec un relargage stable et contrôlé à un site spécifique.

Evolution du contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire chez les patients coronariens de 65 ans

Cette étude rétrospective a eu pour but de comparer la prise en charge des patients coronariens de 65 ans et plus, au sortir d'un séjour à la Clinique de réhabilitation cardiaque de Genolier, et ce conformément aux recommandations publiées successivement par les sociétés européennes et américaines de cardiologie entre 1994 et 1999. La comparaison entre les deux périodes d'observation (1994-1995 et 1999-2000) chez les 342 patients étudiés, a montré une amélioration de la prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaire. L'augmentation de la prescription de statines en est l'exemple le plus démonstratif. Cependant, les données recueillies indiquent qu'il existe une sous-utilisation des médicaments cardioprotecteurs chez ces patients à haut risque et qui bénéficieraient, par conséquent, le plus d'une prise en charge optimale des facteurs de risque cardiovasculaire. L'élaboration d'un protocole commun de prise en charge de la maladie coronarienne à disposition du réseau des centres spécialisés devrait permettre d'améliorer la qualité des soins par une comparaison de leur pratique respective.

Acid inhibition on the first day of dosing : comparison of four proton pump inhibitors

RESUME Introduction: Les inhibiteurs de la pompe à protons sont actuellement considérés comme les médicaments de choix pour le traitement des affections peptiques comme l'ulcère gastroduodénal et l'oesophagite de reflux. La rapidité, ainsi que le degré d'inhibition de la sécrétion gastrique acide sont importants pour le contrôle optimal des symptômes ainsi que pour le traitement de ces affections. But : Le but principal de cette étude a été de comparer, chez les sujets asymptomatiques non infectés par H. pylori, par pH-métrie intragastrique de 24 heures, la rapidité et la durée de l'action antisécrétoire de doses uniques de rabéprazole 20 mg, d'oméprazole capsule 20 mg, d'oméprazole en comprimé MUPS (« Multiple Unit Pellet System ») 20 mg, de pantoprazole 40 mg et de lansoprazole 30 mg, respectivement. Matériel et méthodes : Cette étude, effectuée en double aveugle et randomisée, a été conduite de manière croisée chez 18 sujets H. pylori-négatifs. Une pH-métrie de 24 heures a été effectuée le jour de l'administration du médicament (dose unique de rabéprazole 20 mg, de lansoprazole 30mg, de pantoprazole 40 mg, d'oméprazole capsule 20 mg, d'oméprazole MUPS comprimé 20mg, ou de placebo). Résultats : Le pH intragastrique médian (3.4 vs. 2.9, 2.2, 1.9 et 1.8, respectivement; p≤ 0.03) et le temps avec un pH supérieur à 4 pendant les 24 heures suivant la prise du médicament (8.0 heures vs. 7.4, 4.9, 2.9, et 3.0, respectivement; p≤ 0.003) ont été statistiquement plus élevés avec le rabéprazole qu'avec le lansoprazole, le pantoprazole, l'oméprazole capsule, l'oméprazole comprimé MUPS, ou le placebo. Les valeurs du pH pendant les périodes diurnes et nocturnes étaient plus hautes avec le rabeprazole et le lansoprazole qu'avec le pantoprazole, l'oméprazole capsule, et l'oméprazole comprimé MUPS (p≤0.04). Conclusion : Le rabéprazole s'est montré le plus efficace de tous les inhibiteurs de pompe à protons étudiés durant le premier jour de l'administration du médicament. SUMMARY Background: Rapid and consistent acid suppression on the first day of dosing may be important in treating acid-related disorders. Aim: To compare the antisecretory activity and onset of action of single doses of rabeprazole, lansoprazole, pantoprazole, omeprazole capsule, omeprazole multiple unit pellet system (MUPS) tablet and placebo in healthy Helicobacter pylori-negative subjects. Methods: This cross-over, double-blind, randomized study was performed in 18 H. pylori-negative subjects. Twenty-four-hour intragastric pH monitoring was performed on the day of treatment (once-daily dose of rabeprazole 20 mg, lansoprazole 30 mg, pantoprazole 40 mg, omeprazole capsule 20 mg, omeprazole MUPS tablet 20 mg or placebo). Results: The intragastric pH (3.4) and time at pH > 4 during the 24 h post-dose (8.0 h) were significantly greater with rabeprazole than with lansoprazole, pantoprazole, omeprazole capsule, omeprazole MUPS tablet or placebo (P ≤ 0.04 for rabeprazole vs. the others). Daytime and night-time pH values were higher with rabeprazole and lansoprazole than with pantoprazole, omeprazole capsule and omeprazole MUPS tablet (P ≤ 0.04). Conclusion: Rabeprazole was the most potent acid inhibitor of all the proton pump inhibitors tested during the first day of dosing.

Correlation of photodynamic activity and fluorescence signaling for free and pegylated mTHPC in mesothelioma xenografts

Rapport de synthèse : Introduction : Les premières applications cliniques de la thérapie photodynamique (PDT) remontent à plus d'une vingtaine d'années. Basée sur l'activation d'un médicament photosensibilisateur par une source lumineuse à une longueur d'onde spécifique, la PDT permet la destruction sélective de tissus contenant le produit actif. Ce procédé a été expérimenté dans le traitement de cancers en raison de la propriété du médicament à se concentrer dans les tumeurs tout en épargnant les structures normales contigües. Cependant, les photosensibilisateurs utilisés jusqu'à ce jour n'ont pas démontré une accumulation exclusive dans les tissus néoplasiques mais également dans les structures saines avoisinantes induisant une destruction tissulaire non sélective. Notamment, d'importantes complications ont été rapportées suite à l'utilisation de la PDT dans la cavité thoracique après la résection de mésothéliomes pleuraux, et ce malgré l'arrivée de photosensibilisateurs de secondes générations. De ce fait, plusieurs études expérimentales ont été menées afin d'améliorer la sélectivité tumorale du médicament en modulant différentes conditions de traitement et en modifiant la structure du photosensibilisateur par pégylation. Le but de cette étude expérimentale est de corréler l'activité photodynamique, la phototoxicité et la distribution du m-tetrahydroxyphenylchlorin (mTHPC) et de sa forme pégylée, le PEG-mTHPC. De ce fait, un modèle de souris nues porteur de xenogreffes de mésothéliome humain a été utilisé pour étudier les deux photosensibilisateurs. De récents travaux avec ce modèle ont montré que la mesure de la concentration tissulaire du mTHPC et de sa forme pégylée par HPLC restait limitée afin de prédire l'activité photodynamique. De ce fait, nous pensons que les mesures de fluorescence peuvent être plus appropriée. Le signalement fluorescent est mesuré dans le tissu tumoral et dans une région contrôle de la peau afin d'étudier la distribution et l'intensité des deux sensibilisateurs. Méthode : Des souris nues (cd1nu/nu mice) de 8 semaines ont été transplantées avec des fragments de mésothéliome malin humain (H-meso-1). Ces derniers ont été obtenus à partir d'une suspension cellulaire. Au moins trois passages ont été faits dans les animaux, avant que le traitement soit initié. Deux groupes de 6 souris chacun ont été utilisés pour l'injection intraveineuse par la queue du mTHPC à 0.15 mg/kg et du PEG-mTHPC à dose équimolaire. Après trois jour, la tumeur ainsi qu'une région contrôle de la cuisse ont été illuminées sur une surface d'un diamètre de 1.2 cm et pendant 133 secondes avec un laser à une longueur d'onde à 652 nm (fluence 20 J/cm2, fluence rate 150 mW/cm2). Les animaux ont été ensuite sacrifiés 72 heures après l'illumination. L'étendue de la nécrose tumorale et de la région contrôle ont été déterminées en aveugle par histomorphometrie par un pathologue (HJA). La fluorescence microscopique a été évaluée dans 12 souris à une concentration de 0.15 et 0.5 mg/kg pour le mTHPC, et à doses équimolaires pour le PEG-mTHPC. Trois animaux ont été injectés avec le mTHPC à 0.15 mg/kg, 3 autres à dose équimolaire avec la forme pégylée et 6 souris avec le mTHPC à 0.5 mg/kg et à dose équimolaire. Les animaux ont été sacrifiés 72 heures après injection. L'intensité fluorescente des sensibilisateurs a été mesurée dans la tumeur et la région contrôle. Suite à cela, les coupes ont été fixées par H&E et superposées aux images fluorescentes, afin de localiser la distribution des deux photosensibilisateurs dans les différents compartiments tissulaires. Six souris transplantées n'ayant ni été injectées avec les sensibilisateurs ou illuminées ont servi de groupe contrôle. Résultats : Trois jours après l'illumination, la PDT provoque une nécrose tumorale de 10 ±5.4 mm2 pour le mTHPC à 0.15mg/kg et 5.2 ± 4.6 mm2 pour sa forme pégylée à dose équimolaire. Cependant, la nécrose tumorale induite par les deux formulations du sensibilisateur est significativement plus élevée que dans le groupe contrôle (0.33 ± 0.58 mm2) (P=0.02). Toutefois, le mTHPC pégylé provoque une photosensibilité cutanée moins importante que la forme non-pegylée. Dans les deux groupes, aucune nécrose n'a été observée dans la cuisse des animaux. Trois jours après l'injection du mTHPC et de la forme pégylée à 0.15 mg/kg, aucune activité fluorescente n'a été détectée. Cependant, à 0.5 mg/kg, la fluorescence microscopique révèle une distribution hétérogène des deux photo-sensibilisateurs dans le tissu tumoral avec une accumulation prédominante dans les régions peri-vasculaires. Les deux médicaments montrent une distribution intracellulaire homogène dans le cytoplasme et une absence de signalement dans le nucleus. La mesure de l'intensité fluorescente du mTHPC à 0.5mg/kg ne montre pas de différence significative entre le tissu tumoral et la région contrôle. Par contre, le PEG-mTHPC montre une intensité fluorescente supérieure dans le tissu tumoral que dans la peau (ratio tumeur- peau 0.94 pour le mTHPC et 1.73 pour le PEG-mTHPC). Conclusion : L'utilisation du mTHPC à 0.15mg/kg induit une nécrose tumorale similaire à celle du PEG-mTHPC à dose équimolaire. Cependant, ce dernier démontre une photo-toxicité plus atténuée de la peau. La fluorescence microscopique permet de localiser les deux sensibilisateurs dans les différents compartiments tissulaires à partir d'une dose de 0.5 mg/kg. Le PEG-mTHPC induit un signalement fluorescent supérieur dans le tissu tumoral par rapport à la peau. La mesure du signalement fluorescent a le potentiel de prédire l'activité photodynamique du mTHPC et de sa forme pégylée dans les xénogreffes de mésothéliome humain dans un modèle de souris nue.

Role of the serine protease CAP1/Prss8 and its inhibitor in the skin

The skin is the largest organ of the human body and protects it from water loss and mechanical damage. This barrier function is mainly provided by the epidermis, the outermost layer of the skin. This balance is regulated by several factors, including serine proteases, serine protease inhibitors and protease target substrates, such as receptors. Any mutations or alterations in the expression of these factors can lead to skin diseases. One of the players in this skin balance is the serine protease CAP1/Prss8, whose over-expression causes ichthyosis, hyperplasia and inflammation. This phenotype can be completely restored in the absence of PAR2 (protease-activated receptor 2) (Frateschi et al., 2011). During my thesis, I demonstrated that CAP1/Prss8 induces skin disease even if its catalytic triad is mutated. Additionally, I demonstrated an inhibitory effect of the serine protease-inhibitor nexin-1 (also called serpinE2, PN-1) on CAP1/Prss8, since nexin-1 negated the effects of both catalytically active and inactive CAP1/Prss8 over-expression. Indeed, CAP1/Prss8 and nexin-1 interact in vitro, but independent of the catalytic triad of CAP1/Prss8. These results demonstrate a novel mechanism of interaction between CAP1/Prss8 and nexin-1, and indicate that the catalytic triad of CAP1/Prss8 is dispensable for nexin-1 inhibition and PAR2 activation. These observations in vivo and in vitro could be helpful to specifically target drugs to treat ichthyoses-like skin diseases, like e.g. atopic dermatitis. - La peau est l'un des organes les plus importants du corps humain au regard de sa surface et de sa masse. Ses principales fonctions sont de nous protéger contre l'entrée de pathogènes et de former une barrière imperméable qui empêche la déshydratation. Ces fonctions sont principalement assurées par l'épiderme, la couche la plus superficielle de la peau, et garanties par plusieurs "acteurs", comme par exemple les sérine-protéases, les inhibiteurs de sérine- protéases ou les protéases cibles comme les récepteurs. Toute mutation ou altération de l'un de ces "acteurs" peut aboutir au déclanchement de maladies de la peau. Pour mieux comprendre les conséquences biologiques résultant d'une altération d'expression de CAP1/Prss8, une serine-protéase normalement exprimée au niveau de l'épiderme, nous avons généré des souris transgéniques surexprimant CAP1/Prss8 au niveau de la peau. Ces dernières présentent une peau squameuse, un épiderme hypertrophique, des processus inflammatoires et des prurits conséquents. Ces symptômes disparaissent si le gène du récepteur PAR2, qui régule l'activité des cellules de l'épiderme, est inactivé. Dans le but de vérifier si le phénotype observé chez les souris CAP1/Prss8 résulte de l'action du site catalytique de CAP1/Prss8, nous avons généré des souris CAP1/Prss8 chez lesquelles nous avons muté les trois acides aminés du site catalytique en alanine. Etonnement ces souris ont développé les mêmes problèmes de peau que les souris CAP1/Prss8, démontrant que l'effet de CAP1/Prss8, dans ce modèle animal, n'est pas lié à son site catalytique. Nous avons également montré in vivo, que la sérine-protéase nexin-1 (aussi appelée SERPINE2, PN-1) est capable d'exercer un effet inhibiteur sur CAP1/Prss8 indépendamment de l'activité du site catalytique de CAP1/Prss8. De plus, nous avons remarqué in vitro que CAP1/Prss8 et nexin-1 interagissent bien que la triade catalytique de CAP1/Prss8 soit enzymatiquement inactivée. Ces observations, in vivo et in vitro, pourraient être utilisées dans l'élaboration de médicaments contenant nexin-1, pour le traitement de pathologies de la peau telles l'ichthyose et la dermatite atopique.

Ex-PRESS R-50 miniature glaucoma implant insertion under the conjunctiva combined with cataract extraction

Rapport de synthèse : Le glaucome à angle ouvert est une neuropathie optique chronique progressive pour laquelle de nombreux traitements tant médicaux que chirurgicaux ont été proposés. La prise en charge chirurgicale s'articule principalement autour de deux chirurgies filtrantes, la trabéculectomie et la sclérectomie profonde avec implant de collagène. Cependant, les complications postopératoires de ces deux interventions étant relativement fréquentes, la recherche s'est orientée vers des traitements alternatifs dont la mise en place de micro-drains. Ces implants de drainage diminuent la pression intraoculaire en créant un court-circuit du flux d'humeur aqueuse de la chambre antérieure vers l'espace sous-conjonctival avec formation d'une bulle de filtration. L'implant Ex-PRESS R-50 est un implant miniature (2.5 mm de long pour 400 µm de diamètre) en acier inoxydable et biocompatible. La présente étude s'est proposée d'étudier l'efficacité et la sécurité de l'implant miniature Ex-Press R-50 lors d'une opération combinée cataracte-glaucome. Trente-cinq yeux de 35 patients (âge moyen: 75 ans) ont été inclus dans l'étude. Tous les patients ont bénéficié d'une opération de la cataracte par phacoemulsification et mise en place d'un implant de chambre postérieure suivie de l'implantation du micro-drain. Les pressions intraoculaires préopératoires et postopératoires, la meilleure acuité visuelle corrigée, le nombre de médicaments anti-glaucomateux ainsi que le type et le nombre de complications ont été évalués mensuellement puis tous les 6 mois pendant 4 ans. Le succès total a été défini par une pression postopératoire finale inférieure à 18mmHg sans traitement médical associé, le succès partiel par une pression postopératoire finale inférieure à 18mmHg avec ou sans traitement médical associé.. Le suivi moyen a été de 36.9 mois avec une baisse de la pression intraoculaire significative d'environ 25%. Une augmentation de l'acuité visuelle a été observée après l'opération de la cataracte et le nombre de médicaments anti-glaucomateux a été réduit de 57%. Dix patients ont bénéficié d'un traitement supplémentaire de la bulle de filtration par injection d'anti-métabolite (mitomycine C). Nous avons observé 8 complications majeures (4 érosions conjonctivales et 4 obstructions de l'orifice interne du micro-drain), toutes suivies de l'ablation de l'implant et de la réalisation d'une chirurgie classique du glaucome. En se basant sur les courbes de Kaplan-Meier à 48 mois, le taux de succès total était de 32.7% et le succès partiel de 53.7%. Nous pouvons conclure suite à ce travail que l'implant miniature Ex-PRESS R-50 est associé à un nombre trop élevé de complications, même si les cas non compliqués ont bénéficié d'une baisse significative de la pression intraoculaire. La modification de l'architecture du micro-drain ainsi que de la technique chirurgicale devrait augmenter le taux de succès.

Subclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality

Contexte L'hyperthyroïdie infra-clinique est une perturbation de la fonction thyroïdienne, définie par une thyrotropine (TSH) basse et des taux normaux de thyroxine libre (T4L) et triiodothyronine (T3). Cette dysfonction affecte de 1% à 5% des adultes de plus de 65 ans, surtout les femmes, et pourrait être associée avec les maladies cardiovasculaires, la fibrillation auriculaire et l'insuffisance cardiaque. Toutefois, les conclusions des différentes études de cohortes sont contradictoires, avec des limites méthodologiques empêchant leur comparaison de manière formelle. L'objet du travail de thèse était d'estimer le risque de mortalité de toute cause, le risque de mortalité de cause cardiovasculaire, le risque d'événements cardiovasculaires et le risque de fibrillation auriculaire associés à l'hyperthyroïdie infra-clinique dans toutes les grandes études de cohorte prospectives disponibles à ce jour. Méthode et Résultats Les données individuelles de 52'674 participants provenant de 10 études de cohorte prospectives des Etats-Unis, d'Europe, du Brésil et d'Australie ont été analysées pour évaluer les risques à long-terme de l'hyperthyroïdie infra-clinique. L'euthyroïdie était définie par une TSH entre 0.45 et 4.49 mUI/l et l'hyperthyroïdie infra-clinique par une TSH inférieure à 0.45 mUI/l avec un taux normal de T4L, après exclusion des participants prenant des médicaments pouvant perturber la thyroïde. Sur les 52'674 participants, 2188 (4.2%) avaient une hyperthyroïdie infra-clinique. Pendant un suivi de plus de 8 ans, 8527 participants sont décédés (dont 1896 de cause cardiovasculaire), 3653 sur 22'437 ont eu un événement cardiovasculaire et 785 sur 8711 ont développé une fibrillation auriculaire. Dans des analyses ajustées pour l'âge et le sexe, l'hyperthyroïdie infra-clinique était associée à une hausse de la mortalité de toute cause (hazard ratio [HR] 1.24, intervalle de confiance à 95% [IC] 1.06-1.46), de la mortalité cardiovasculaire (HR 1.29, IC 1.02-1.62), des événements cardiovasculaires (HR 1.21, IC 0.99- 1.46) ainsi qu'une hausse de l'incidence de fibrillation auriculaire (HR 1.68, IC 1.16-2.43). Les risques ne différaient pas significativement dans les analyses stratifiées selon l'âge, le sexe ou la présence de maladies cardiovasculaires préexistantes, et étaient similaires après ajustement multiple pour les facteurs de risque cardiovasculaire. Le risque de mortalité cardiovasculaire et de fibrillation auriculaire était plus élevé avec une TSH très basse (< 0.10 Ul/I) comparé à une TSH modérément abaissée (0.10-0.44 mUI/l, valeurs ρ for trend < 0.03). Conclusions et perspectives L'hyperthyroïdie infra-clinique est associée à un risque augmenté de mortalité de toute cause, de cause cardiovasculaire et de fibrillation auriculaire, avec un risque plus élevé quand la TSH est inférieure à 0.10 mUI/l. Ces résultats sont cohérents avec les dernières recommandations internationales conseillant de considérer un traitement de l'hyperthyroïdie infra-clinique pour les adultes de plus de 65 ans ou les patients avec maladie cardiaque, en particulier si la TSH est inférieure à 0.10 mUI/l. Toutefois, des études cliniques randomisées sont encore nécessaires pour prouver l'efficacité du traitement et déterminer si l'on devrait dépister les problèmes de thyroïde dans la population générale.

Distribution profile of zwitterions and hydrolysis of esters derived from N-benzylpiperazine

Résumé Les esters sont des agents thérapeutiques largement utilisés comme médicaments et prodrogues. Leurs dégradation est chimique et enzymatique. Le Chapitre IV de cette thèse a comme objet l'hydrolyse chimique de plusieurs dérivés esters du 2,3-dimethoxyphenol. Des composés modèles ont été synthétisés dans le but de déterminer leur mécanismes de dégradation. Les profils d'ionisation et d'hydrolyse de ces composés ont permis d'identifier la présence d'une catalyse intramoléculaire basique par un atome d'azote non-protoné. Les effets électroniques exercés par les groupes phenylethenyle et phenylcyclopropyle influencent également la vitesse d'hydrolyse des esters. La résolution des problèmes liés à l'adsorption et la perméation est devenue à nos jours l'étape limitante dans la conception de nouveaux médicaments car de trop nombreux candidats prometteurs ont échoué à cause d'une mauvaise biodisponibilité. La lipophilie décrit le partage d'un médicament entre une membrane lipidique et son environnement physiologique aqueux, et de ce fait elle influence sa pharmacocinétique. Des études récents ont mis en évidence l'importance de la détermination de la lipophilie des espèces ionisées vu leur considérable impact biologique. Le Chapitre V de cette thèse est centré sur une classe particulière de composés ionisables, les zwitterions. Plusieurs methoxybenzylpiperazines de nature zwitterionique ont été étudiées. Leurs profils d'ionisation ont montré que dans un large intervalle de pH, l'espèce prédominante est le zwitterion. Les profils de lipophilie ont montré que leur lipophilie est plus élevée que celles des zwitterions courants. Une interaction électrostatique entre l'oxygène du carboxylate et l'azote protoné est responsable de ce profil et rend la plupart des zwitterions non-donneurs de liaison hydrogène. Ces deux aspects peuvent favoriser le passage de la barrière hémato-éncephalique. Les données biologiques ont par la suite confirmé cette hypothèse pour un certain nombre de composés. Résumé large public Les esters sont des composés souvent rencontrés en chimie thérapeutique. Ils sont dégradés en milieu aqueux par une réaction d'hydrolyse, avec ou sans la participation d'enzymes. Dans ce travail de thèse, une série d'esters ont été étudiés dans le but d'établir une relation entre leur structure et les mécanismes responsables de leur dégradation chimique. Il a été prouvé que la dégradation est accélérée par un atome d'azote non-protoné. D'autres mécanismes peuvent intervenir en fonction du pH du milieu. La présence d'une liaison simple ou double ou d'un groupe phenylcyclopropyle peut également influencer la vitesse de dégradation. Il est essentiel, dans la conception de nouveaux médicaments, d'optimiser les étapes qui influencent leur distribution dans le corps. Ce dernier peut être visualisé comme une série infinie de compartiments aqueux séparés par des membranes lipidiques. La lipophilie est une propriété moléculaire importante qui décrit le passage des barrières rencontrées par les médicaments. Des études récentes ont mis en évidence l'importance de déterminer la lipophilie des espèces ionisées vu leur considérable impact biologique. Dans ce travail de thèse a été étudiée une série particulière de composés ionisables , les zwitterions. Une relation a été établie entre leur structure et leur proprietés physico-chimiques. Une lipophilie plus élevée par rapport à celle des zwitterions courants a été trouvée. Une interaction entre les groupes chargés des zwitterions étudiés est responsable de ce comportement inattendu et rend la plupart d'entre eux non-donneurs de liaison hydrogène. Ces deux facteurs peuvent favoriser la pénétration cérébrale. Les données biologiques ont confirmé cette hypothèse pour un certain nombre de composés. Summary Esters are often encountered in medicinal chemistry. Their hydrolysis may be chemical as well as enzymatic. Chapter IV of this manuscript provides a mechanistic insight into the chemical hydrolysis of a particular series of basic esters derived from 2,3-dimethoxyphenol. Their ionization and pH-rate profiles allowed to identify the presence of an intramolecular base catalysis by a non-protonated nitrogen atom. Electronic effects exerted by the phenylethenyl and phenylcyclopropyl groups that are present in the structure of the esters also influenced their rate of hydrolysis. Numerous works in the literature witness of the importance of lipophilicity in determining the fate of a drug. Most published partition coefficients are those of neutral species. In contrast, no exhaustive treatment of the lipophilicity of charged molecules is available at present, and a lack of information characterizes in particular zwitterions. Chapter V of this manuscript provides an insight into the physicochemical parameters of a series of zwitterionic methoxybenzylpiperazines. Their ionization profiles showed that they exist predominantly in the zwitterionic form in a broad pH-range. An electrostatic interaction between the oxygen of the carboxylate and the protonated nitrogen atom is increases the lipophilicity of the investigated zwitterions, and prevents the majority of them to express their hydrogen-bonding capacity. These two aspects may favor the crossing of the blood-brain barrier. The available ratios PSt/PSf measured in vitro have confirmed this point for a number of compounds.

Ten years follow-up after deep sclerectomy with collagen implant

RAPPORT DE SYNTHESE : BUT : Le but de ce sujet de recherche est d'évaluer le taux de succès et les complications à long terme de la sclérectomie profonde non pénétrante avec implant de collagène (SPIC) chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert. METODES ET PATIENTS : Il s'agit d'une étude clinique, prospective, monocentrique, non-randomisée, effectuée sur 105 patients atteints d'un glaucome à angle ouvert médicalement non-contrôlé. Ces patients ont tous bénéficiés d'une SPIC, effectuée selon le geste chirurgicale standard (technique décrite dans l'article). Dans le cadre de cette étude, nous avons effectué un bilan ophtalmologique complet avant l'acte chirurgical puis un suivi postopératoire à 1 et 7 jours ; 1,2,3,6,9,12 mois et ensuite tous les 6 mois durant les dix années suivantes. RESULTATS : Le suivit moyen de cette étude s'étend sur 101.5 ± 43.1, [3-144] mois (moyenne ± écart type, [étendue]). La pression intraoculaire (PIO) préopératoire était élevée à 26.8 ± 7.7, (14-52] mmHg, et l'acuité visuelle corrigée à 0.71 ± 0.33, [0.02-1.5]. Au terme des dix années après le traitement chirurgical, le nombre de patients suivit était de 52 avec une pression intraoculaire abaissée à 12.2 ± 4.7, [6-20] mmHg et une acuité visuelle corrigée de 0.63 ± 0.34, [0.01-1.2]. Le nombre de médicaments par patient a diminué de 2.3 ± 0.7, [ 1-4] à 1.3 ± 1.1, [0-3]. Dix ans après la SPIC, une pression intraoculaire <_ 21 mmHg sans médicaments (succès complet) était obtenue chez 47.7 % des patients et 89 % avec ou sans traitement médicamenteux (succès relatif). Les gestes postopératoires additionnels par gonioponcture ont été effectués sur 61 yeux (59.8%) et les injections sous-conjonctival de 5-fluorouracil ont été pratiquées sur 25 yeux dont 5 incluant un needling. CONCLUSIONS : Le suivit à long terme sur une période de dix ans, démontre que la sclérectomie profonde avec implant de collagène (SPIC) est efficace dans le contrôle de la pression intraoculaire et présente peu de complications postopératoires.

Consommation de cannabis : quels sont les risques?

Résumé - Les cannabinoïdes contenus dans la plante de cannabis ont un double usage et possèdent des propriétés opposées suivant les circonstances et les doses employées. Les cannabinoïdes, essentiellement drogue récréative ou d'abus pourraient, pour certains d'entre eux, devenir des médicaments. Selon les conditions d'utilisation, ils peuvent être neurotoxiques ou neuroprotecteurs, carcinogènes ou anticancéreux, hyper-émétiques ou antiémétiques, pro-inflammatoires ou anti-inflammatoires. . . Les techniques de culture sous serre indoor ainsi que la sélection de variétés de cannabis à fort potentiel de production ont conduit à un accroissement notable des taux de THC. Le cannabis est la drogue illégale la plus fréquemment consommée en Suisse et ailleurs dans le monde occidental. Environ la moitié des jeunes ont déjà expérimenté le cannabis. Environ 10 % des consommateurs le fument quotidiennement et en sont devenus dépendants. Un tiers de ces usagers peut être considéré comme chroniquement intoxiqué. Le THC, la principale substance psychoactive du cannabis, interagit avec le « système endocannabinoïde ». Ce système est composé de récepteurs cellulaires, de ligands endogènes et d'un dispositif complexe de synthèse, de dégradation, de régulation et de messagers intra-cellulaires. Le système endocannabinoïde joue un rôle clé dans le réglage fin du système nerveux. Les endocannabinoïdes régulent la mémorisation, l'apprentissage moteur et la plasticité des liaisons nerveuses. À dose psychoactive, le THC réduit les performances psychomotrices et neurocognitives. Les facultés d'apprentissage et de mémorisation sont diminuées. Le risque d'être responsable d'un accident de circulation est augmenté après prise de cannabis, et ceci d'autant plus que de l'alcool aura été consommé parallèlement. À l'exception des jeunes enfants, la consommation de cannabis n'entraîne pas de risque potentiel d'intoxication mortelle. Toutefois, le cannabis pourrait agir comme facteur déclenchant d'accident cardiovasculaire chez de rares individus prédisposés. Les individus jeunes, et/ou vulnérables ont un risque significativement plus élevé de développer une psychose à l'âge adulte ou de devenir dépendant au cannabis. Des études épidémiologiques ont montré que le risque de développer une schizophrénie à l'âge adulte était augmenté pour les consommateurs de cannabis et ceci d'autant plus que l'âge de début de consommation était précoce. Il en va de même pour le risque de dépression. Les troubles respiratoires pourraient être exacerbés par la prise de cannabis. Les femmes enceintes et celles qui allaitent ne devraient pas consommer de cannabis car le THC traverse la barrière hémato-placentaire, en outre, il se concentre dans le lait maternel. La période de la vie la plus sensible aux effets néfastes du cannabis correspond à celle allant du foetus à l'adolescent. Le système endocannabinoïde sur lequel agit le THC serait en effet un acteur majeur orchestrant le développement des réseaux neuronaux dans le cerveau immature. La prise concomitante d'autres psychotropes comme l'alcool, les benzodiazépines ou la cocaïne conduit à des renforcements mutuels de leurs effets délétères. De plus, il a été montré l'existence d'une sensibilité croisée pour la majorité des psychotropes qui agissent sur le système de la récompense, le cannabis y compris, ce qui augmente ainsi le risque de pharmacodépendance. La prise régulière de doses élevées de cannabis entraîne l'apparition d'une tolérance et de symptômes de sevrage discrets à l'arrêt de la consommation. À part les effets négatifs mentionnés auparavant, le cannabis possède des propriétés médicales originales qui sont l'objet d'études attentives. Plusieurs cannabinoïdes mineurs naturels ou synthétiques, comme l'acide ajulémique, pourraient trouver un jour une place dans la pharmacopée. En usage thérapeutique, des variétés particulières de cannabis sont préférées, par exemple celles riches en cannabidiol non psychoactif. Le mode d'administration diffère de celui utilisé en mode récréatif. Par exemple, la vaporisation des cannabinoïdes à basse température est préférée à l'inhalation du « joint »

Auto-évaluation de la qualité d'un site Internet de pharmacie hospitalière

Introduction: L'unité d'Assistance Pharmaceutique de la Pharmacie des HUG fonctionne comme centre d'information sur les médicaments et gère des informations mises à disposition sur le web. Celles-ci sont destinées prioritairement au personnel soignant des HUG et accessibles sur le site intranet/Internet (http://www.hcuge.ch/Pharmacie), mis en service en 1998. L'objectif de ce travail était d'évaluer la qualité de l'information du site intranet/Internet et d'y apporter les améliorations nécessaires. Méthode: Le site intranet/Internet de la pharmacie des HUG a été évalué en automne 2004 à l'aide de 2 outils : NetScoring : grille d'évaluation de la qualité de l'information de santé sur Internet (http://www.chu-rouen.fr/netscoring/). Elle comporte 49 critères répartis en 8 catégories. Chaque critère est noté sur une échelle de 5 occurrences puis pondéré selon son importance (multiplication par 3 si le critère est essentiel, par 2 s'il est important ou par 1 s'il est mineur). Analyse AMDEC : méthode permettant de séquencer un processus et d'en Analyser les Modes de Défaillance, leur Effet et leur Criticité (Qual Saf Health Care 2005 :14(2);93-98). Un score est attribué à chaque mode de défaillance identifié en terme de fréquence, de sévérité et de détectabilité. La multiplication des 3 scores fournit un résultat global de criticité (indice de criticité IC, max. 810), permettant de hiérarchiser les risques. Résultats: Etat des lieux NetScoring : La qualité globale du site intranet/Internet était bonne (202 pts/312). Les points forts concernaient la pertinence et l'utilité du site, la qualité du contenu, du moteur de recherche et du design, la rapidité de chargement du site, la sélection des liens externes proposés et le respect du secret médical. Les faiblesses résidaient dans l'absence de politique de mise à jour régulière, d'annotation systématique de l'état d'actualisation des documents, d'un comité éditorial et scientifique, de mots-clés en anglais et d'une liste permettant l'identification des auteurs. Analyse AMDEC : Quatre catégories (création du document, conversion, structure du site et publication du document) et 19 modes de défaillances ont été caractérisés. Trois modes de défaillance étaient associés à un IC important: erreurs lors de la création d'un document (IC 256), information inadéquate car pratique non validée ou recommandation non généralisable (IC 147) et absence de relecture après la conversion du document en format publiable (ex : PDF) (IC 144). Mesures correctives: Une procédure standard (SOP) a été élaborée pour la gestion du site intranet/Internet. Le format standard des informations (initiales de l'auteur, dates de création et de mise à jour, logo de la pharmacie), la validation et la politique de mise à jour des documents ainsi que la procédure d'archivage y sont clairement définis. Une fiche de suivi accompagnant chaque document a été créée pour la traçabilité de toutes les modifications effectuées et la fréquence de révision à respecter. Discussion et conclusion Cette étude a permis de déterminer et de quantifier les points critiques à améliorer sur le site intranet/Internet de la Pharmacie des HUG. Les mesures correctives entreprises doivent permettre d'améliorer les principales faiblesses et défaillances mises en évidence. La mise en place d'un comité éditorial et scientifique devra être évaluée à l'avenir. Le NetScoring et l'analyse AMDEC sont des outils utiles pour l'évaluation et l'amélioration continue de la qualité d'un site Internet, sous réserve d'une interprétation critique des résultats obtenus avant la mise en place de mesures correctives. Malgré une approche totalement différente, ces outils ont permis de mettre en évidence des lacunes similaires.