Ventricularisation of the left atrium: a rare cause of left ventricular dysfunction in a patient with mitral valve prolapse

Case: A 11 yo girl with Marfan syndrome was referred to cardiac MR (CMR) to measure the size of her thoracic aorta. She had a typical phenotype with arachnodactyly, abnormally long arms, and was tall and slim (156 cm, 28 kg, body mass index 11,5 kg/m2). She complained of no symptoms. Cardiac auscultation revealed a prominent mid-systolic click and an end-systolic murmur at the apex. A recent echocardiogram showed a moderately dilated left ventricle with normal function and a mitral valve prolapse with moderate mitral valve regurgitation. CMR showed a dilatation of the aortic root (38 mm, Z-score 8.9) and a severe prolapse of the mitral valve with regurgitation. The ventricular cavity was moderately dilated (116 ml/m2) and its contraction was hyperdynamic (stroke volume (SV): 97 ml; LVEF 72%, with the LV volumes measured by modified Simpson method from the apex to the mitral annulus). In this patient however, the mitral prolapse was characterized by a severe backward movement of the valve toward the left atrium (LA) in systole and the dyskinetic movement of the atrioventricular plane caused a ventricularisation of a part of the LA in systole (Figure). This resulted in a significant reduction of LVEF: more than ¼ of the apparent SV was displaced backwards into the ventricularized LA volume, reducing the effective LVEF to 51% (effective SV 69ml). Moreover, by flow measurement, the SV across the ascending aorta was 30 ml (cardiac index 2.0 l/min/m2) allowing the calculation of a regurgitant fraction across the mitral valve of 56%, which was diagnostic for a severe mitral valve insufficiency. Conclusion: This case illustrates the phenomenon of a ventricularisation of the LA where the severe prolapse gives the illusion of a higher attachement of the mitral leaflets within the atrial wall. Besides the severe mitral regurgitation, this paradoxical backwards movement of the valve causes an intraventricular unloading during systole reducing the apparent LVEF of 72% to an effective LVEF of only 51%. In addition, forward flow fraction is only 22% after accounting for the regurgitant volume, as well. This combined involvement of the mitral valve could explain the discrepancy between a low output state and an apparently hyperdynamic LV contraction. Due to its ability to precisely measure flows and volumes, CMR is particularly suited to detect this phenomenon and to quantify its impact on the LV pump function.

Inactive matrix gla-protein is associated with arterial atiffness in an adult population-based study

La vitesse de l'onde de pouls (VOP) est la méthode pour mesurer la rigidité artérielle la plus répandue et la plus validée. C'est aussi un prédicteur indépendant de la mortalité. La Matrix Gla- protein (MGP) est une protein qui inhibe les calcifications vasculaires. MGP nécessite une enzyme dérivée de la vitamine K pour être activée, à l'instar de certains facteurs de coagulation. La forme inactive de MGP, connue sous le terme de « desphospho-uncarboxylated MGP » (dp-ucMGP), peut-être mesurée dans le plasma. Plus les apports de vitamine K sont importants plus les taux de dp-ucMGP diminue. Les taux de dp-ucMGP ont déjà été étudiés et associés à différents marqueurs cardiovasculaires (CV), aux événements CV et à la mortalité. Dans notre travail de recherche nous avons émis l'hypothèse que des taux élevés de dp-ucMGP seraient associés à une VOP élevée. Nous avons recruté les participants à travers une étude multicentrique suisse (SKIPOGH). Le processus de recrutement ciblait des familles dans lesquelles plusieurs membres étaient d'accord de participer. Nous avons mesuré la dp-ucMGP plasmatique grâce à la méthode immuno-enzymatique « ELISA ». Concernant la VOP, nous avons mesuré les ondes de pression au niveau carotidien et fémorale grâce à un tonomètre et calculer la vitesse de leurs propagations. Par la suite nous avons utilisé un modèle de régression linéaire multiple afin de déterminer le lien entre la VOP et dp- ucMGP. Le modèle était ajusté pour l'âge, la fonction rénale et les risques CV classiques. Nous avons inclut 1001 participants dans les analyses (475 hommes et 526 femmes). La valeur moyenne de la VOP était de 7.87 ± 2.10 (m/s) et celle de dp-ucMGP de 0.43 ± 0.20 (nmol/L). La VOP était positivement et significativement associée à dp-ucMGP avant comme après ajustement pour le sexe, l'âge, l'indice de masse corporel, la taille, la pression artérielle systolique et diastolique, la fréquence cardiaque, la fonction rénale, les taux de cholestérol (LDL, HDL), la glycémie, la consommation de tabac, la présence d'un diabète, l'utilisation de médicaments antihypertenseurs ou hypolipémiants et la présence d'antécédents CV (P<0.01). En conclusion, des taux élevés de dp-ucMGP sont positivement et indépendamment associés à la rigidité artérielle après ajustement pour les facteurs de risques CV traditionnels, la fonction rénale et l'âge. Des études expérimentales sont nécessaires afin de déterminer si une supplémentation en vitamine K permet de ralentir l'avancement de la rigidité artérielle grâce à son activation de la MGP.

Physiologie et biomécanique du ski-alpinisme

Introduction: Ski mountaineering is an increasingly popular winter sport and leisure activity. Elite athletes practice this sport with a high level of professionalism, but so far little scientific evidence was available to support their approach. The main aim of this work was to develop a specific knowledge about ski mountaineering, allowing providing specific recommendations for the practice. Methods: First we investigated energy cost (EC) and vertical energy cost (ECv). These two parameters were estimated with oxygen uptake, at different gradients (7 to 33%) and different speeds (2 to 7 km·∙h-­‐1) on treadmill with roller skis and on snow with ski mountaineering gear. Then we assessed energy expenditure (EE) during a long duration ski mountaineering event by measuring heart rate and altitude all along the race and associating them with an EE. The EE was compared with the energy intake during the race. Hydration level was estimated by comparing body weight immediately before and after the race. The energy intake during the 4 days preceding the race was estimated with food diaries and compared with the guidelines. Results/discussion: EC and ECv of ski mountaineering were very high and varied with gradient and speed. ECv decreased between 7 and 33% and with increasing speed at steep gradients. For a 5 h 51 ± 53 min race, the mean EE was 22.6 ± 2.6 MJ. The energy intake covered 20 ± 7% of the EE and was about 14% lower than the recommendations. No significant dehydration was observed. For the longest (53 km) race, we can extrapolate the EE as about 40 MJ. Before the race the energy intake and especially the carbohydrate intake were far under the guidelines (83 ± 17% and 46 ± 13% of the recommendations). Conclusions: EC and EE of ski mountaineering are very high. To minimize the EE to reach the top of a mountain and optimize the performance, the skier should choose a steep gradient and combine this steep gradient with a fast speed. The CHO intake should be increased during but, also before the race while the fluid intake seemed to be adequate. -- Introduction : Le ski-­‐alpinisme est un sport d'hiver qui s'est particulièrement développé durant les dernières décennies : de plus en plus de personnes pratiquent cette activité dans un cadre de loisirs et de plus en plus d'athlètes d'élite prennent part à des compétitions qu'ils préparent avec un haut degré de professionnalisme. Cependant, les connaissances scientifiques restent limitées et les athlètes ne disposent pas de recommandations précises et spécifiques. Le but principal de ce travail est donc de développer un savoir spécifique sur le ski-­‐alpinisme, ce qui devrait permettre d'établir des recommandations pour la pratique. Méthode : Le coût énergétique (CE) et le coût énergétique vertical (CEv) du ski-­‐alpinisme ont été calculés en mesurant la consommation d'oxygène à différentes pentes (7 à 33%) et vitesses (2 à 6.8 km·∙h-­‐1) sur tapis roulant avec des skis à roulettes et sur le terrain avec des skis de randonnée. Ensuite, la dépense énergétique (DE) d'une course de ski-­‐alpinisme de longue durée a été évaluée en mesurant la fréquence cardiaque et l'altitude en continu. La DE a été comparée à l'énergie consommée par les ravitaillements. Des carnets alimentaires ont permis d'estimer la consommation d'énergie (boissons et nourriture) pendant les 4 jours précédant la course. Résultats/discussion : Le CE du ski-­‐alpinisme est très élevé. Le CEv diminue entre 2 et 6 km·∙h-­‐1 et entre 7 et 33%. Pour une course de 5 h 51 ± 53 min (26 km), la DE était de 22.6 ± 2.6 MJ, alors que, pour le grand parcours de la Patrouille des Glaciers (53 km), elle serait d'environ 40 MJ. La consommation d'énergie, pendant le parcours de 26 km, couvrait 20 ± 7% de la DE et était inférieure de 14% aux recommandations, alors qu'aucune déshydratation significative n'était constatée. Les jours précédant la course, la consommation d'énergie et surtout d'hydrates de carbone était bien inférieure aux quantités recommandées (83 ± 17% et 46 ± 13% des recommandations). Conclusion : Le CE et la DE étaient très élevés. Pour minimiser la dépense lors d'une ascension, il faut combiner pente et vitesse élevées. La consommation d'hydrates de carbone devrait être massivement augmentée avant et pendant la course, alors que l'hydratation semble adéquate.

Etude de l'évolution des patients porteurs d'une cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO) après alcoolisation septale

La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est la maladie cardiaque monogénique la plus fréquente, touchant environ 1 individu sur 500 dans la population (1,2). L'étiologie est familiale dans la majorité des cas avec une transmission de type autosomal dominant à pénétrance variable. Deux gènes principaux sont à l'origine de la maladie chez 70% des patients avec un test génétique positif. Il s'agit des gènes qui codent pour la chaine lourde β de la myosine (MYH7) et la protéine C liant la myosine (MYBPC3) (1-3). La CMH est définie par la présence d'une hypertrophie myocardique « inadéquate » car se développant en l'absence d'une cause d'augmentation de la post-charge (HTA, sténose aortique, membrane sous-aortique), d'une pathologie infiltrative ou d'un entrainement physique (4,5). Le plus souvent asymétrique et affectant préférentiellement le septum, cette hypertrophie s'accompagne dans près de deux tiers des cas d'une obstruction dynamique sous-aortique de la chambre de chasse du ventricule gauche par la valve mitrale (systolic anterior motion ou SAM). Cette obstruction est à la fois la conséquence du rétrécissement de la chambre de chasse par l'hypertrophie septale mais également d'un malpositionnement de la valve mitrale (6-8). On parle alors de Cardiomyopathie Hypertrophique et Obstructive (CMHO). L'obstruction - présente au repos dans 50% des cas et uniquement après manoeuvres de provocation dans l'autre moitié des cas (manoeuvre de Valsalva, test de vasodilatation par nitrite d'amyle) est à l'origine d'un gradient de pression entre le ventricule gauche et l'aorte, et donc d'une surcharge de pression pour le ventricule gauche. Cette surcharge de pression est à l'origine des symptômes classiquement rencontrés soit dyspnée et angor d'effort, présyncope voire syncopes à l'effort. Un gradient sous-aortique de plus de 50 mmHg (mesuré au repos ou après provocation) est considéré comme un gradient à valeur pronostique (6-8) et justifiant un traitement si associé à des symptômes. Le traitement médical des formes obstructives repose sur l'administration de substances inotropes négatives et/ou susceptibles de favoriser la relaxation myocardique tels que les béta-bloqueurs, les antagonistes du calcium et le disopyramide - pris isolément ou en association. Pour les nombreux patients qui deviennent réfractaires ou intolérants à ces traitements, deux interventions peuvent leur être proposées pour lever l'obstruction : une myotomie-myectomie chirurgicale du septum (9,10) ou une alcoolisation du septum par voie percutanée (7,8). Les indications à ces interventions sont les suivantes (7,8,11) : 1. Symptômes (dyspnée de classe fonctionnelle NYHA III ou IV, angor de classe fonctionnelle CCS III ou IV, syncope, ou présyncope) réfractaires au traitement médical ou intolérance du patient au traitement. Une dyspnée de classe II est considérée suffisante dans le cas de jeunes patients. 2. Obstruction sous-aortique avec gradient supérieur ou égal à 50 mmHg, au repos ou après manoeuvre de provocation, associée à une hypertrophie septale et à un mouvement systolique antérieur de la valve mitrale (effet SAM) 3. Anatomiecardiaquefavorableàuntraitementinvasif(épaisseurduseptumde plus de 16 mm) Si la myectomie chirurgicale reste la méthode de référence (12-18), l'alcoolisation septale du myocarde par voie percutanée est devenue un des traitements de choix dans la thérapie de la Cardiomyopathie Hypertrophique Obstructive réfractaire. Elle consiste à repérer par coronarographie l'artère septale nourrissant le septum basal hypertrophié, puis à y introduire un petit ballon pour isoler ce territoire du reste du lit coronaire avant d'y injecter une dose d'alcool à 95% comprise entre 1 et 5 cc. On crée ainsi un infarctus chimique, technique qui fut dans le passé utilisée pour le traitement de certaines tumeurs. Les effets ne sont pas immédiats et nécessitent généralement 2-3 semaines avant de se manifester. On assiste alors à une diminution progressive de l'épaisseur du myocarde nécrosé (7), à la disparition progressive de l'obstruction et à l'amélioration / disparition des symptômes. La question de savoir qui de la chirurgie ou de l'alcoolisation est le plus efficace a été source de nombreux débats (7,11-13,18). Par rapport à la chirurgie, les avantages de la méthode percutanée sont les suivants (11,14,15,18,19) : - Efficacités hémodynamique et fonctionnelle jugées comparable à la chirurgie selon les études - Taux de morbidité et de mortalité très faible et non supérieure à la chirurgie - Absence de sternotomie - Diminution de la durée de l'hospitalisation et surtout de la période de convalescence, le patient pouvant reprendre une activité dès son retour à domicile Certains experts émettent néanmoins des doutes quant à l'innocuité à long terme de la méthode, les zones nécrotiques pouvant servir de terrain arythmogène. Pour ces raisons, la méthode n'est pas recommandée chez les patients de moins de 40 ans (6,8). Le risque majeur de l'alcoolisation du septum proximal réside dans l'induction d'un bloc atrio-ventriculaire complet chimique, le noeud atrio-ventriculaire étant justement situé dans cette région. Ce risque augmente avec la quantité d'alcool administrée et nécessite, si persistance après trois jours, l'implantation d'un pacemaker à demeure. Selon les centres, le taux d'implantation d'un stimulateur varie ainsi entre 7% et 20% (7,14,20). L'efficacité clinique et l'incidence des complications est donc en partie liée à la compétence technique et à l'expérience de l'opérateur (7,14), mais aussi aux choix des patients. Il peut donc varier grandement selon les centres médicaux. L'étude proposée vise à analyser les résultats de l'alcoolisation obtenus à Lausanne, jusqu'à présent pas encore été étudiés, et à les comparer à ceux de la littérature.

"Role of long non-coing RNAs in the stressed heart". Wisper : a novel cardiac fibroblast-enriched IncRNA that modulate fibrosis in the failing heart

LncRNAs are transcripts greater than 200 nucleotides in length with no apparent coding potential. They exert important regulatory functions in the genome. Their role in cardiac fibrosis is however unexplored. To identify IncRNAs that could modulate cardiac fibrosis, we profiled the long non-coding transcriptome in the infarcted mouse heart, and identified 1500 novel IncRNAs. These IncRNAs have unique characteristics such as high tissue and cell type specificity. Their expression is highly correlated with parameters of cardiac dimensions and function. The majority of these novel IncRNAs are conserved in human. Importantly, human IncRNAs appear to be differentially expressed in heart disease. Using a computational pipeline, we identified a super-enhancer-associated IncRNA, which is dynamically expressed after myocardial infarction. We named this particular transcript Wisper for «Wisp2 super-enhancer- derived IncRNA ». Interestingly, Wisper expression is overexpressed in cardiac fibroblasts as compared to cardiomyocytes or to fibroblasts isolated from other organs than the heart. The importance of Wisper in the biology of fibroblasts was demonstrated in knockdown experiments. Differentiation of cardiac fibroblast into myofibroblasts in vitro is significantly impaired upon Wisper knockdown. Wisper downregulation in cardiac fibroblasts results in a dramatic reduction of fibrotic gene expression, a diminished cell proliferation and an increase in apoptotic cell death. In vivo, depletion of Wisper during the acute phase of the response to infarction is detrimental via increasing the risk of cardiac rupture. On the other hand, Wisper knockdown following infarction in a prevention study reduces fibrosis and preserves cardiac function. Since WISPER is detectable in the human heart, where it is associated with severe cardiac fibrosis, these data suggest that Wisper could represent a novel therapeutic target for limiting the extent of the fibrotic response in the heart. -- Les long ARN non-codants (IncRNAs) sont des ARN de plus de 200 nucléotides qui ne codent pas pour des protéines. Ils exercent d'importantes fonctions dans le génome. Par contre, leur importance dans le développement de la fibrose cardiaque n'a pas été étudiée. Pour identifier des IncRNAs jouant un rôle dans ce processus, le transcriptome non-codant a été étudié dans le coeur de'souris après un infarctus du myocarde. Nous avons découverts 1500 nouveaux IncRNAs. Ces transcrits ont d'uniques caractéristiques. En particulier ils sont extrêmement spécifiques de sous-populations de cellules cardiaques. Par ailleurs, leur expression est remarquablement corrélée avec les paramètres définissant les dimensions du coeur et la fonction cardiaque. La majorité de ces IncRNAs sont conservés chez l'humain. Certains sont modulés dans des pathologies cardiaques. En utilisant une approche bioinformatique, nous avons identifié un IncRNA qui est associé à des séquences amplificatrices et qui est particulièrement enrichi dans les fibroblastes cardiaques. Ce transcrit a été nommé Wisper pour «Wisp2 super-enhancer-derived IncRNA ». L'importance de Wisper dans la biologie des fibroblastes cardiaques est démontrée dans des expériences de déplétion. En l'absence de Wisper, l'expression de protéines impliquées dans le développement de la fibrose est dramatiquement réduite dans les fibroblastes cardiaques. Ceux-ci montrent une prolifération réduite. Le niveau d'apoptose est largement augmenté. In vivo, la déplétion de Wisper pendant la phase aiguë de l'infarctus rehausse le risque de rupture cardiaque. Au contraire, la réduction de l'expression de Wisper pendant la phase chronique diminue la fibrose cardiaque et améliore la fonction du coeur. Puisque Wisper est exprimé dans le coeur humain, ce transcrit représente une nouvelle cible thérapeutique pour limiter la réponse fibrotique dans le coeur.

Combining T2-preparation with spectral and spatial selectivity for improved coronary MRA

Cardiovascular disease is the leading cause of death worldwide. Within this subset, coronary artery disease (CAD) is the most prevalent. Magnetic resonance angiography (MRA) is an emerging technique that provides a safe, non-invasive way of assessing CAD progression. To generate contrast between tissues, MR images are weighted according to the magnetic properties of those tissues. In cardiac MRI, T2 contrast, which is governed by the rate of transverse signal loss, is often created through the use of a T2-Preparation module. T2-Preparation, or T2-Prep, is a magnetization preparation scheme used to improve blood/myocardium contrast in cardiac MRI. T2-Prep methods generally use a non-selective +90°, 180°, 180°, -90° train of radiofrequency (RF) pulses (or variant thereof), to tip magnetization into the transverse plane, allow it to evolve, and then to restore it to the longitudinal plane. A key feature in this process is the combination of a +90° and -90° RF pulse. By changing either one of these, a mismatch occurs between signal excitation and restoration. This feature can be exploited to provide additional spectral or spatial selectivity. In this work, both of these possibilities are explored. The first - spectral selectivity - has been examined as a method of improving fat saturation in coronary MRA. The second - spatial selectivity - has been examined as a means of reducing imaging time by decreasing the field of view, and as a method of reducing artefacts originating from the tissues surrounding the heart. Two additional applications, parallel imaging and self-navigation, are also presented. This thesis is thus composed of four sections. The first, "A Fat Signal Suppression for Coronary MRA at 3T using a Water-Selective Adiabatic T2-Preparation Technique", was originally published in the journal Magnetic Resonance in Medicine (MRM) with co-authors Ruud B. van Heeswijk and Matthias Stuber. The second, "Combined T2-Preparation and 2D Pencil Beam Inner Volume Selection", again with co-authors Ruud van Heeswijk and Matthias Stuber, was also published in the journal MRM. The third, "A cylindrical, inner volume selecting 2D-T2-Prep improves GRAPPA-accelerated image quality in MRA of the right coronary artery", written with co-authors Jerome Yerly and Matthias Stuber, has been submitted to the "Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance", and the fourth, "Combined respiratory self-navigation and 'pencil-beam' 2D-T2 -Prep for free-breathing, whole-heart coronary MRA", with co¬authors Jerome Chaptinel, Giulia Ginami, Gabriele Bonanno, Simone Coppo, Ruud van Heeswijk, Davide Piccini, and Matthias Stuber, is undergoing internal review prior to submission to the journal MRM. -- Les maladies cardiovasculaires sont la cause principale de décès dans le monde : parmi celles-ci, les maladies coronariennes sont les plus répandues. L'angiographie par résonance magnétique (ARM) est une technique émergente qui fournit une manière sûre, non invasive d'évaluer la progression de la coronaropathie. Pour obtenir un contraste entre les tissus, les images d'IRM sont pondérées en fonction des propriétés magnétiques de ces tissus. En IRM cardiaque, le contraste en T2, qui est lié à la décroissance du signal transversal, est souvent créé grâce à l'utilisàtion d'un module de préparation T2. La préparation T2, ou T2-Prep, est un système de préparation de l'aimantation qui est utilisé pour améliorer le contraste entre le sang et le myocarde lors d'une IRM cardiaque. Les méthodes de T2-Prep utilisent généralement une série non-sélective d'impulsions de radiofréquence (RF), typiquement [+ 90°, 180°, 180°, -90°] ou une variante, qui bascule l'aimantation dans le plan transversal, lui permet d'évoluer, puis la restaure dans le plan longitudinal. Un élément clé de ce processus est la combinaison des impulsions RF de +90° et -90°. En changeant l'une ou l'autre des impulsions, un décalage se produit entre l'excitation du signal et de la restauration. Cette fonction peut être exploitée pour fournir une sélectivité spectrale ou spatiale. Dans cette thèse, les deux possibilités sont explorées. La première - la sélectivité spectrale - a été examinée comme une méthode d'améliorer la saturation de la graisse dans l'IRM coronarienne. La deuxième - la sélectivité spatiale - a été étudiée comme un moyen de réduire le temps d'imagerie en diminuant le champ de vue, et comme une méthode de réduction des artefacts provenant des tissus entourant le coeur. Deux applications supplémentaires, l'imagerie parallèle et la self-navigation, sont également présentées. Cette thèse est ainsi composée de quatre sections. La première, "A Fat Signal Suppression for Coronary MRA at 3T using a Water-Selective Adiabatic T2-Preparation Technique", a été publiée dans la revue médicale Magnetic Resonance .in Medicine (MRM) avec les co-auteurs Ruud B. van Heeswijk et Matthias Stuber. La deuxième, Combined T2-Preparation and 2D Pencil Beam Inner Volume Selection", encore une fois avec les co-auteurs Ruud van Heeswijk et Matthias Stuber, a également été publiée dans le journal MRM. La troisième, "A cylindrical, inner volume selecting 2D-T2-Prep improves GRAPPA- accelerated image quality in MRA of the right coronary artery", écrite avec les co-auteurs Jérôme Yerly et Matthias Stuber, a été présentée au "Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance", et la quatrième, "Combined respiratory self-navigation and 'pencil-beam' 2D-T2 -Prep for free-breathing, whole-heart coronary MRA", avec les co-auteurs Jérôme Chaptinel, Giulia Ginami, Gabriele Bonanno , Simone Coppo, Ruud van Heeswijk, Davide Piccini, et Matthias Stuber, subit un examen interne avant la soumission à la revue MRM.