Role of notch signalling in mammary gland

ÁBSTRACT : Mammary gland is composed of two main epithelial cell types, myoepithelial and luminal. The mechanisms involved in determination and maintenance of them remain poorly understood. Notch signaling is known to regulate cell fate determination in other tissues like skin and nervous system. It was also shown that it can act as tumor suppressor or oncogene depending on the tissue type. The mouse models overexpressing active Notch receptors indicated that Notch signaling is oncogenic in the mammary gland. This observation was followed by some descriptive and functional studies in human breast cancer and it was reported that Notch signaling activity or expression of its components are increased in some of the breast tumor samples compared to normal tissue. However, the physiological role of the Notch signaling and its downstream mechanisms in mammary gland is poorly defined. p63, a member of p53 family, has been implicated in the cell fate determination of keratinocytes. Knockout mouse models revealed that p63 is required for the formation of the mammary anlagen in embryo and its ΔN isoform is expressed exclusively in the myoepithelial layer of the adult breast. In order to understand its function in normal breast epithelial cells, I activated Notch signaling by expression of Notch1 intracellular domain (NICD) in normal primary human breast epithelial cells (HBECs). In this context, NICD reduced growth of HBECs and led to downmodulation of extracellular matrix-receptor interaction network (ECM) components as well as ΔNp63. Expression of ΔNp63 together with NICD partially rescued Notch induced growth reduction, which was correlated with an increase in ECM components. Moreover, silencing ΔNp63 in myoepithelial HBECs reduced growth similar to Notch activation and it led to downregulation of myoepithelial and upregulation of luminal markers. Complementing this observation, forced expression of ONp63 in luminal HBECs induced myoepithelial phenotype and decreased luminal markers. In vivo, by the analysis of a Notch reporter mouse strain, I showed that Notch is activated during puberty specifically at the sites of ductal morphogenesis, terminal end buds. FAGS analysis revealed that it can be detected in two different populations based on CD24 expression (low (lo) or high (high)): at lower levels in CD24lo, which includes stem/progenitor and myoepithelial cells and higher levels in CD24hi, which contains luminal cells. In parallel with in vitro results, the CD24lo mouse mammary epithelial cells displaying Notch activity have lower levels of p63 expression. Furthermore, deletion of RBPjk, the main mediator of Notch signaling, or the overexpression of ΔNp63 inhibited luminal cell lineage in vivo. Another important point revealed by Notch reporter mouse strain is the simultaneous activation of Notch with estrogen signaling during pubertal development. The expression of FOXA1, the mediator of estrogen receptor (ER) transcriptional activity, is correlated with Notch activation in vivo that it is lower in CD24lo than in CD24hi cells. Moreover, FOXA1 is regulated by NICD in vitro supporting the presence of a link between Notch and ER signaling. Taken together, I report that Notch signaling is involved in luminal cell fate determination and its effects are partially mediated through inhibition of ONp63. Besides, ΔNp63 is required for the maintenance and sufficient for the induction of myoepithelial phenotype in HBECs in vitro and is not compatible with luminal lineage in vivo. Based on these results, I propose a model for epithelial cell hierarchy in mammary gland, whereby there are two different types of luminal progenitors, early and late, displaying different levels of Notch activity. Notch signaling contributes to the determination of luminal cell lineage in these two progenitor steps: In "Early Luminal Progenitor" stage, it inhibits myoepithelial fate by decreasing p63 expression, and in "Late Luminal Progenitor" stage, Notch signaling is involved in induction of luminal lineage by acting on ER-FOXA1 axis. It has to be investigated further whether Notch signaling might behave as an oncogene or tumor suppressor depending on which cell type in the epithelial hierarchy it is modulated and which one is more likely to occur in different human breast cancer types. RÉSUMÉ : La glande mammaire est composée de deux types principaux de cellules: les cellules luminales, qui bordent le lumen et les cellules myoépithéliales, qui se trouvent entre la lame basale et les cellules luminales. Les mécanismes intervenant dans leur différenciation et leur maintenance demeurent encore mal compris. La protéine transmembranaire Notch est connue pour déterminer le destin des cellules dans plusieurs types de tissus comme la peau ou le système nerveux. Selon le type de tissu dans lequel se trouve Notch, il agira soit comme un suppresseur de tumeur soit comme un oncogène. A l'aide de modèles de souris surexprimant les récepteurs actifs de Notch, il a été démontré que la voie de signalisation de Notch est oncogénique au niveau de la glande mammaire. Des études descriptives et fonctionnelles dans le cadre du cancer du sein ont permis de mettre en évidence une augmentation de l'activité de Notch ou de l'expression de ces composants dans certains tissus cancéreux. Toutefois, le rôle physiologique de Notch et des mécanismes qu'il active restent méconnus. P63, une protéine membre de la famille p53, est impliquée dans la différenciation des kératinocytes. Le modèle issu de l'étude des souris p63 knockout a révélé que cette protéine est requise pour la formation des primordia mammaires chez l'embryon et que son isoforme ΔNp63 est exclusivement exprimée dans la couche myoépithéliale de la glande mammaire adulte. Dans le but de comprendre les fonctions physiologiques de Notch, je l'ai activé en exprimant le domaine intracellulaire de Notch 1 (NICD) dans des cellules épithéliales primaires de glande mammaire humaine (HBECs). Le NICD a alors réduit la croissance des HBECs et conduit à la régulation négative non seulement de p63 mais également des composants du réseau d'interaction des récepteurs de la matrice extracellulaire (ECM). En exprimant conjointement ΔNp63 et NICD, il est apparu que la réduction de croissance induite par Notch était partiellement compensée, et qu'il y avait également une augmentation des composants ECM. De plus, lorsque ΔNp63 a été inactivé dans les cellules HBECs myoépithéliales, une réduction de croissance cellulaire identique à celle provoquée par l'activation de Notch a pu être mise en évidence, de même qu'une régulation négative des marqueurs myoépithéliaux ainsi qu'une augmentation des marqueurs luminaux. Afin de compléter ces informations, l'expression de ΔNp63 a été forcée dans les HBECs luminales, ce qui a induit un phénotype myoépithélial et une diminution des marqueurs lumineux. In vivo, par l'analyse de souris ayant un gène rapporteur de l'activité de Notch, j'ai démontré que Notch est activé pendant la puberté au niveau des sites de la morphogenèse canalaire, à savoir les bourgeons terminaux. Les analyses par FACS (Fluorescence-activated cell sorting) basées sur l'expression de l'antigène CD24 ont révélé qu'il peut tre détecté dans deux populations différentes : une population qui l'exprime faiblement, qui regroupe les cellules souches/progéniteurs et les cellules myoépithéliales, et une population qui l'exprime fortement qui est composé des cellules luminales. Parallèlement aux résultats in vitro, j'ai mis en évidence un faible niveau d'expression de p63 dans les cellules épithéliales de la glande mammaire de souris, exprimant faiblement l'antigène CD24 et présentant une activité de Notch. De plus, la délétion de RBPjr~, médiateur principal de la signalisation de Notch, ainsi que la surexpression de ΔNp63 in vivo ont inhibé la lignée des cellules luminales. Un autre point important révélé par les souris rapporteur de l'activité de Notch a été l'activation simultanée de Notch et de la signalisation de l'oestrogène pendant le développement pubertaire. L'expression de FOXA1, médiateur de l'activité transcriptionnelle des récepteurs aux oestrogènes (ER), est en corrélation avec l'activation de Notch in vivo, plus basse dans les cellules avec une faible expression de l'antigène CD24 que dans celles avec une forte expression. De plus, FOXA1 est régulé par NICD in vitro confirmant la présence d'un lien entre Notch et la signalisation des ER. En résumé, la signalisation de Notch est impliquée dans la détermination du destin cellulaire des cellules luminales et ses effets sont partiellement modifiés par l'inhibition de ΔNp63. ΔNp63 est requis pour la maintenance et est suffisant pour l'induction du phénotype myoépithéliale dans les HBECs in vitro et ne peut donc pas se trouver dans les cellules luminales in vivo. Basé sur ces résultats, je propose un modèle de hiérarchisation des cellules épithéliales de la glande mammaire, dans lequel sont présents deux types de progéniteurs des cellules luminales exprimant des niveaux différents d'activité de Notch, les progéniteurs lumineux précoces et tardifs. La signalisation de Notch contribue à la différenciation de la lignée cellulaire luminale au niveau de ces deux progéniteurs : dans la forme précoce, il inhibe la différenciation des cellules myoépithéliales en réduisant l'expression de p63 et dans la forme tardive, Notch est impliqué dans l'induction de la lignée luminale en agissant sur l'axe ER-FOXA1. Il serait nécessaire d'investiguer plus loin si le fait que Notch agisse comme oncogène ou suppresseur de tumeur dépend du stade de différenciation de la cellule dans laquelle il est modulé et laquelle de ces deux fonctions il est le plus probable de rencontrer dans les différents types de cancer du sein.

Tentative de suicide des adolescents: accueil, evaluation, orientation [Suicide attempt: encounter, evaluation, orientation].

Le suicide et les tentatives de suicide des adolescents sont des enjeux de santé publique majeurs. En s'appuyant sur le modèle de soins développé à Genève, nous décrivons les différents temps nécessaires pour accueillir, évaluer et orienter un adolescent pris dans un mouvement suicidaire. Un temps d'accueil et d'évaluation pédiatrique, puis un temps d'évaluation psychiatrique et enfin un temps d'orientation à l'issue duquel est proposée une prise en charge spécifique. En fonction des caractéristiques cliniques du jeune (impulsivité, symptomatologie anxio-dépressive...), de sa capacité d'engagement dans les soins et de la qualité des liens du réseau, la prise en charge sera soit ambulatoire intensive, soit hospitalière. Suicide and suicide attempts of adolescents are major public health issues. Based on a model of care developed in Geneva, we describe the conditions necessary to evaluate and guide a teenager trapped in a suicidal behavior. First of all, there must be some time dedicated to pediatric assessement followed by a psychiatric evaluation and finally, the adolescent can be oriented toward specific treatment. Depending on the clinical characteristics of the young adolescent and according to his willingness to engage himself in intensive follow-up (impulsivity, anxious?--depressive symptomatology...), cares will be given either as outpatient with close monitoring or inpatient.

Interhemispheric visual integration in humans explored by multimodal brain imaging

Résumé: Les récents progrès techniques de l'imagerie cérébrale non invasives ont permis d'améliorer la compréhension des différents systèmes fonctionnels cérébraux. Les approches multimodales sont devenues indispensables en recherche, afin d'étudier dans sa globalité les différentes caractéristiques de l'activité neuronale qui sont à la base du fonctionnement cérébral. Dans cette étude combinée d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) et d'électroencéphalographie (EEG), nous avons exploité le potentiel de chacune d'elles, soit respectivement la résolution spatiale et temporelle élevée. Les processus cognitifs, de perception et de mouvement nécessitent le recrutement d'ensembles neuronaux. Dans la première partie de cette thèse nous étudions, grâce à la combinaison des techniques IRMf et EEG, la réponse des aires visuelles lors d'une stimulation qui demande le regroupement d'éléments cohérents appartenant aux deux hémi-champs visuels pour en faire une seule image. Nous utilisons une mesure de synchronisation (EEG de cohérence) comme quantification de l'intégration spatiale inter-hémisphérique et la réponse BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent) pour évaluer l'activité cérébrale qui en résulte. L'augmentation de la cohérence de l'EEG dans la bande beta-gamma mesurée au niveau des électrodes occipitales et sa corrélation linéaire avec la réponse BOLD dans les aires de VP/V4, reflète et visualise un ensemble neuronal synchronisé qui est vraisemblablement impliqué dans le regroupement spatial visuel. Ces résultats nous ont permis d'étendre la recherche à l'étude de l'impact que le contenu en fréquence des stimuli a sur la synchronisation. Avec la même approche, nous avons donc identifié les réseaux qui montrent une sensibilité différente à l'intégration des caractéristiques globales ou détaillées des images. En particulier, les données montrent que l'implication des réseaux visuels ventral et dorsal est modulée par le contenu en fréquence des stimuli. Dans la deuxième partie nous avons a testé l'hypothèse que l'augmentation de l'activité cérébrale pendant le processus de regroupement inter-hémisphérique dépend de l'activité des axones calleux qui relient les aires visuelles. Comme le Corps Calleux présente une maturation progressive pendant les deux premières décennies, nous avons analysé le développement de la fonction d'intégration spatiale chez des enfants âgés de 7 à 13 ans et le rôle de la myelinisation des fibres calleuses dans la maturation de l'activité visuelle. Nous avons combiné l'IRMf et la technique de MTI (Magnetization Transfer Imaging) afin de suivre les signes de maturation cérébrale respectivement sous l'aspect fonctionnel et morphologique (myelinisation). Chez lés enfants, les activations associées au processus d'intégration entre les hémi-champs visuels sont, comme chez l'adulte, localisées dans le réseau ventral mais se limitent à une zone plus restreinte. La forte corrélation que le signal BOLD montre avec la myelinisation des fibres du splenium est le signe de la dépendance entre la maturation des fonctions visuelles de haut niveau et celle des connections cortico-corticales. Abstract: Recent advances in non-invasive brain imaging allow the visualization of the different aspects of complex brain dynamics. The approaches based on a combination of imaging techniques facilitate the investigation and the link of multiple aspects of information processing. They are getting a leading tool for understanding the neural basis of various brain functions. Perception, motion, and cognition involve the formation of cooperative neuronal assemblies distributed over the cerebral cortex. In this research, we explore the characteristics of interhemispheric assemblies in the visual brain by taking advantage of the complementary characteristics provided by EEG (electroencephalography) and fMRI (Functional Magnetic Resonance Imaging) techniques. These are the high temporal resolution for EEG and high spatial resolution for fMRI. In the first part of this thesis we investigate the response of the visual areas to the interhemispheric perceptual grouping task. We use EEG coherence as a measure of synchronization and BOLD (Blood Oxygenar tion Level Dependent) response as a measure of the related brain activation. The increase of the interhemispheric EEG coherence restricted to the occipital electrodes and to the EEG beta band and its linear relation to the BOLD responses in VP/V4 area points to a trans-hemispheric synchronous neuronal assembly involved in early perceptual grouping. This result encouraged us to explore the formation of synchronous trans-hemispheric networks induced by the stimuli of various spatial frequencies with this multimodal approach. We have found the involvement of ventral and medio-dorsal visual networks modulated by the spatial frequency content of the stimulus. Thus, based on the combination of EEG coherence and fMRI BOLD data, we have identified visual networks with different sensitivity to integrating low vs. high spatial frequencies. In the second part of this work we test the hypothesis that the increase of brain activity during perceptual grouping depends on the activity of callosal axons interconnecting the visual areas that are involved. To this end, in children of 7-13 years, we investigated functional (functional activation with fMRI) and morphological (myelination of the corpus callosum with Magnetization Transfer Imaging (MTI)) aspects of spatial integration. In children, the activation associated with the spatial integration across visual fields was localized in visual ventral stream and limited to a part of the area activated in adults. The strong correlation between individual BOLD responses in .this area and the myelination of the splenial system of fibers points to myelination as a significant factor in the development of the spatial integration ability.

Rôle des pharmacies dans la prise en charge des consommateurs de drogue: 3e vague d'enquête, 2011

Les enquêtes menées auprès des officines vaudoises en 1994 et 2003 avaient montré que les pharmacies étaient des partenaires importants dans le réseau de prise en charge des usagers de drogue par injection (UDI), en particulier en ce qui concerne la dispensation et le suivi des cures de méthadone. Elles avaient aussi mis en évidence les besoins de formation/information des pharmaciens et de leur personnel. La troisième vague de l'enquête pharmacie 2011 avait pour objectif : o de mesurer l'évolution de la remise de seringues par les pharmacies aux UDI o de repérer les lacunes éventuelles dans l'accès au matériel stérile du point de vue géographique o d'apprécier le rôle des pharmacies dans la remise de traitements de méthadone o d'identifier d'éventuels problèmes rencontrés dans ces deux activités (vente de seringues et dispensation de méthadone) o d'identifier les besoins en formation des pharmaciens et du personnel des pharmacies o d'identifier les actions qui favoriseraient une meilleure intégration des pharmacies dans le dispositif de prise en charge des personnes toxicodépendantes o de recueillir l'avis des pharmaciens sur la pose d'automates de distribution de seringues et sur la nécessité d'une extension de la remise de matériel stérile. Méthode L'enquête pharmacie 2011 comprend deux volets. Un premier volet quantitatif, sous la forme d'un questionnaire adressé à toutes les pharmacies du canton (n=248). Le taux de participation de 92% (n=227) est remarquable. Les analyses portent sur 220 questionnaires valides. Un second volet, qualitatif, permet de compléter les données statistiques. Parmi les pharmaciens disposés à s'exprimer dans le cadre d'un entretien (n=90), nous en avons échantillonné [...] [Auteurs, p. 5]

Bilateral symmetry of radial pulse in high-level tennis players : implications for the validity of central aortic pulse wave analysis

Rapport de synthèse Ce travail de thèse s'articule autour de l'importance de l'évaluation de la fonction vasculaire et des répercussions au niveau central, cardiaque, des perturbations du réseau vasculaire. Les maladies cardiovasculaires sont prédominantes dans notre société et causes de morbidité et mortalité importante. La mesure de la pression artérielle classique reste le moyen le plus utilisé pour suivre la santé des vaisseaux, mais ne reflète pas directement ce qui se passe au niveau du coeur. La tonométrie d'aplanation permet depuis quelques années de mesurer l'onde de pouls radial, et par le biais d'une fonction mathématique de transfert validée, il est possible d'en déduire la forme et Γ amplitude de l'onde de pouls central, donc de la pression aortique centrale. Cette dernière est un reflet bien plus direct de la post-charge cardiaque, et de nombreuses études cliniques actuelles s'intéressent à cette mesure pour stratifier le risque ou évaluer l'effet d'un traitement vasculaire. Toutefois, bien que cet outil soit de plus en plus utilisé, il est rarement précisé si la latéralité de la mesure joue un rôle, sachant que certaines propriétés des membres supérieurs peuvent être affectées par un usage préférentiel (masse musculaire, densité osseuse, diamètre des artères, capillarisation musculaire, et même fonction endothéliale). On a en effet observé que ces divers paramètre étaient tous augmentés sur un bras entraîné. Dès lors on peut se poser la question de l'influence de ces adaptations physiologiques sur la mesure indirecte effectuée par le biais du pouls radial. Nous avons investigué les deux membres supérieurs de sujets jeunes et sédentaires (SED), ainsi que ceux de sujets sportifs avec un développement fortement asymétrique des bras, soit des joueurs de tennis de haut niveau (TEN). Des mesures anthropométriques incluant la composition corporelle et la circonférence des bras et avant-bras ont montré que TEN présente une asymétrie hautement significative aux deux mesures entre le bras dominant (entraîné) et l'autre, ce qui est aussi présent pour la force de serrage (mesurée au dynamomètre de Jamar). L'analyse des courbes centrales de pouls ne montre aucune différence entre les deux membres dans chaque groupe, par contre on peut observer une différence entre SED et TEN, avec un index d'augmentation diastolique qui est 50 % plus élevé chez TEN. Les index d'augmentation systolique sont identiques dans les deux groupes. On peut retenir de cette étude la validité de la méthode de tonométrie d'aplanation quel que soit le bras utilisé (dominant ou non-dominant) et ce même si une asymétrie conséquente est présente. Ces données sont clairement nouvelles et permettent de s'affranchir de cette variable dans la mesure d'un paramètre cardiovasculaire dont l'importance est actuellement grandissante. Les différences d'index diastolique sont expliquées par la fréquence cardiaque et la vitesse de conduction de l'onde de pouls plus basses chez TEN, causant un retard diastolique du retour de l'onde au niveau central, phénomène précédemment bien décrit dans la littérature.

Data-driven clustering : new methods and applications

Abstract : This work is concerned with the development and application of novel unsupervised learning methods, having in mind two target applications: the analysis of forensic case data and the classification of remote sensing images. First, a method based on a symbolic optimization of the inter-sample distance measure is proposed to improve the flexibility of spectral clustering algorithms, and applied to the problem of forensic case data. This distance is optimized using a loss function related to the preservation of neighborhood structure between the input space and the space of principal components, and solutions are found using genetic programming. Results are compared to a variety of state-of--the-art clustering algorithms. Subsequently, a new large-scale clustering method based on a joint optimization of feature extraction and classification is proposed and applied to various databases, including two hyperspectral remote sensing images. The algorithm makes uses of a functional model (e.g., a neural network) for clustering which is trained by stochastic gradient descent. Results indicate that such a technique can easily scale to huge databases, can avoid the so-called out-of-sample problem, and can compete with or even outperform existing clustering algorithms on both artificial data and real remote sensing images. This is verified on small databases as well as very large problems. Résumé : Ce travail de recherche porte sur le développement et l'application de méthodes d'apprentissage dites non supervisées. Les applications visées par ces méthodes sont l'analyse de données forensiques et la classification d'images hyperspectrales en télédétection. Dans un premier temps, une méthodologie de classification non supervisée fondée sur l'optimisation symbolique d'une mesure de distance inter-échantillons est proposée. Cette mesure est obtenue en optimisant une fonction de coût reliée à la préservation de la structure de voisinage d'un point entre l'espace des variables initiales et l'espace des composantes principales. Cette méthode est appliquée à l'analyse de données forensiques et comparée à un éventail de méthodes déjà existantes. En second lieu, une méthode fondée sur une optimisation conjointe des tâches de sélection de variables et de classification est implémentée dans un réseau de neurones et appliquée à diverses bases de données, dont deux images hyperspectrales. Le réseau de neurones est entraîné à l'aide d'un algorithme de gradient stochastique, ce qui rend cette technique applicable à des images de très haute résolution. Les résultats de l'application de cette dernière montrent que l'utilisation d'une telle technique permet de classifier de très grandes bases de données sans difficulté et donne des résultats avantageusement comparables aux méthodes existantes.

Evolution clinique et sociale des patients toxicodépendants : quelle chaîne thérapeutique ?

RESUME: Introduction: A Lausanne, les prises en charge en traitement des toxicodépendants sont très majoritairement réalisées par les médecins généralistes en pratique privée. En complémentarité, un centre public universitaire spécialisé a été créé en 1996, le Centre St. Martin (CSM). Les traitements additionnels proposés répondent à une logique de niveaux et séquences de soins. L'orientation des patients sur les structures extérieures en place se réalise dès que possible. Cependant les filières de soins empruntées par ces patients et à fortiori leur évolution suite à leur décharge du CSM restent peu connues. But de la thèse: Le but de cette enquête est de décrire et analyser les filières de soins réalisées par les patients pris en charge au CSM et caractériser les évolutions clinique et sociale qu'ils réalisent depuis leur orientation initiale vers le réseau de soins extérieur. Patients et méthode: Les caractéristiques médico-sociales d'une cohorte de 73 patients reçus consécutivement durant 6 mois (1.7.99 - 31.12.99) avec une demande et une indication de traitement de substitution à la méthadone, ont été établies. L'évolution clinique et l'observance au traitement à 36 ± 3 mois de cette cohorte ont ensuite été mesurées. Résultats: La population de patients pris en charge au CSM présente des caractéristiques médico-psycho¬sociales très précaires avec une polytoxicodépendance par voie intraveineuse pour 56.2 °A des cas. 64.4% sont par ailleurs sans formation, 49.3 % sans logement stable. Une comorbidité psychiatrique est présente dans une large majorité des cas. 62 patients (84.9 %) sur le total étudié de 73 indications consécutives à un traitement de substitution à base de méthadone, ont été retrouvés à 3 ans ± 3 mois de leur début de prise en charge au CSM. Leurs évolutions clinique et psychosociale sont satisfaisantes pour tous les paramètres étudiés et ce, quelle que soit l'option initialement choisie du cadre de soins, en institution publique ou en pratique médicale privée. Ils restent intégrés dans un réseau de soins. Les patients polyconsommateurs par voie intraveineuse d'une combinaison d'héroïne, cocaïne et/ou benzodiazépines (52.5 %), malgré leur faible motivation, parviennent à accéder à un programme structuré : la moitié d'entre eux accepte à un moment donné de leur prise en charge leur admission dans une structure résidentielle. Pour la cohorte étudiée, ces patients représentent 83.3 % des admissions dans ce type de structure. Conclusions: Un programme institutionnel spécialisé, orienté sur la construction d'une complémentarité avec le réseau médico-social en place peut réaliser une rétention et une évolution clinique, en termes de consommations illicites, de psychopathologie et d'intégration sociale, satisfaisantes des patients dans la chaîne thérapeutique. L'orientation dans le réseau médico-social extérieur, chez les médecins praticiens, n'est pas délétère. L'évolution de ces patients diffère peu à 3 ans de celle des patients accueillis et maintenus dans la structure institutionnelle. Les processus de soins sont cependant différents d'un setting à l'autre et les épisodes thérapeutiques nombreux mais peu de patients sont « perdus de vue ». La définition de séquences, modalités et niveaux de soins en fonction des profils présentés par les patients toxicodépendants devrait permettre l'optimisation de la fonctionnalité du réseau médico-social en place.

10 ans de lutte contre la violence domestique dans le canton de Vaud: résumé de la recherche menée par l'Unité de Médecine des Violences (UMV) sur mandat de la Commission cantonale de lutte contre la violence domestique (CCLVD)

[Sommaire] Introduction. - 1. Quelques données de base: le contexte juridique, la violence domestique: une réalité chiffrée, principales institutions du réseau d'aide dans le canton de Vaud. - 2. Résumé de la recherche "10 ans de lutte contre la violence domestique dans le canton de Vaud": contexte, méthode, résultats, recommandations à l'intention de la CCLVD. - 3. Axes stratégiques de la politique cantonale de prévention de lutte contre la violence domestique 2011-2015. - Bibliographie [Introduction (extrait)] La violence entre membres d'une même famille ou entre proches, à savoir la violence domestique, a longtemps été considérée comme une affaire privée et un tabou. Un important changement de mentalité s'est toutefois opéré ces 20 dernières années. La lutte contre la violence envers les femmes d'une manière générale et contre la violence domestique en particulier préoccupe de plus en plus les organes internationaux, nationaux et locaux et est reconnue comme une tâche d'intérêt public. [...] Dans le canton de Vaud, en 1999, le Bureau de l'égalité entre les femmes et les hommes (BEFH) a mandaté l'Unité de Prévention de l'Institut de médecine sociale et préventive du CHUV, afin de mener une étude sur la violence conjugale, auprès des institutions concernées2. Cette recherche visait à établir un état des lieux et à identifier les besoins prioritaires. En 2001, des recommandations ont émergé de cette étude sous la forme de 40 mesures. Six d'entre elles ont été retenues comme prioritaires par la Conseillère d'Etat Madame Jacqueline Maurer Mayor. Presque 10 ans après, en automne 2008, la Commission cantonale de lutte contre la violence domestique (CCLVD), instituée par le Conseil d'Etat afin de coordonner les efforts en vue de la prévention et de la lutte contre la violence domestique, a décidé de faire un bilan sur la réalisation de ces mesures, d'identifier les besoins actuels des professionnel-le-s de terrain et les problématiques émergeantes. Les résultats de cette étude, menée par L'Unité d médecine des violences (UMV) ont servi de fondement à la CCLVD dans l'établissement d'un plan stratégique 2011-2015, en matière de lutte contre la violence conjugale dans le canton de Vaud. Le présent document présente à la fois un éclairage contextuel sur la situation dans le canton de Vaud aujourd'hui et une synthèse de la recherche précitée.

Role of biological agents in auto-inflammatory disease in children

BACKGROUND: Biological agents (BA) have recently completed the treatment options in auto-inflammatory diseases (AID) in children with the aim to improve the outcome. TNF-α blocking agents have been the first BA successfully used in children. However, other biological agents targeting cytokines including IL-1 and IL-6 have been shown to be effective (anti-IL-1/6), especially in AID like systemiconset juvenile arthritis (SoJIA) or cryopyrine-associated periodic syndrome (CAPS). In Switzerland, Etanercept has been approved for the treatment of JIA since 2000 and Canakinumab for the treatment of paediatric CAPS since 2009.OBJECTIVES: Evaluation of the use of biological agents in AID in Western Switzerland.METHODS: We selected all patients with AID seen in the Réseau Romand de Rhumatologie Pédiatrique (Lausanne, Geneva, Aigle, Sion, and Neuchâtel) who were treated with the following BA: anti-TNF-α (Etanercept, Infliximab, Adalimumab) and Abatacept, and anti-IL-1/6 (Anakinra, Canakinumab, Tocilizumab). We looked at minor and major adverse events and the activity of the disease before and after treatment with BA and with special regards on anti-IL-1/6.RESULTS: Among 921 children and adolescents followed between 2004 and 2010, we selected 85 patients with AID (PFAPA: 40, FMF: 6, HyperIgD: 1, CAPS: 3, SoJIA: 34). Only patients with CAPS and SoJIA were treated with BA. They had a mean age of 9 years (3-22) and F: M ratio of 1.6:1. 7 patients were treated with one BA, 6 patients with 2 different BAs and 3 with 3 BAs. 3 patients with CAPS were treated with anti-IL-1 and responded very well. 13 SoJIA patients were treated with BA (anti-TNF-α: 8, Abatacept: 1, anti-IL-1/6: 8). 4 patients treated by anti-TNF-α were switched to anti-IL-1/6 because of lack of response to treatment (cf Table 1). We did not have any serious adverse events and no serious infections.CONCLUSIONS: Patients with SoJIA and CAPS clearly benefit from treatment with BA. General tolerance was good. In the CAPS group the response to IL-1 was excellent. In SoJIA, 3/4 patients, switched from anti-TNF-α to anti-IL-1/6 for lack of therapeutic response, did not respond well to the second medication. These patientsseem to represent a population relatively resistant to treatment with BA. Due to the low number of patients in our cohort, the response to BA in SoJIA patients non-responder to anti- TNF-α agents should be further studied.

Géopatrimoines des trois Chablais. Identification et valorisation des témoins glaciaires

Cette recherche s'applique aux témoins glaciaires des Chablais dans quatre de leurs dimensions : géopatrimoine, connaissance objective, inventaire de géosites et valorisation. Elle est organisée sur le canevas d'un processus de patrimonialisation auquel elle participe et qu'elle interroge à la fois. En 2009, débutait le projet 123 Chablais, pour une durée de quatre ans. Il concernait l'ensemble du territoire chablaisien, réparti sur deux pays (France et Suisse) et trois entités administratives (département de la Haute-Savoie, cantons de Vaud et du Valais). Ce projet, élaboré dans le cadre du programme Interreg IV France-Suisse, avait pour but de dynamiser le développement économique local en s'appuyant sur les patrimoines régionaux. Le géopatrimoine, identifié comme une de ces ressources, faisait donc l'objet de plusieurs actions, dont cette recherche. En parallèle, le Chablais haut-savoyard préparait sa candidature pour rejoindre l'European Geopark Network (EGN). Son intégration, effective dès 2012, a fait de ce territoire le cinquième géoparc français du réseau. Le Geopark du Chablais fonde son identité géologique sur l'eau et la glace, deux thématiques intimement liées aux témoins glaciaires. Dans ce contexte d'intérêt pour le géopatrimoine local et en particulier pour le patrimoine glaciaire, plusieurs missions ont été assignées à cette recherche qui devait à la fois améliorer la connaissance objective des témoins glaciaires, inventorier les géosites glaciaires et valoriser le patrimoine glaciaire. Le premier objectif de ce travail était d'acquérir une vision synthétique des témoins glaciaires. Il a nécessité une étape de synthèse bibliographique ainsi que sa spatialisation, afin d'identifier les lacunes de connaissance et la façon dont ce travail pouvait contribuer à les combler. Sur cette base, plusieurs méthodes ont été mises en oeuvre : cartographie géomorphologique, reconstitution des lignes d'équilibre glaciaires et datations de blocs erratiques à l'aide des isotopes cosmogéniques produits in situ. Les cartes géomorphologiques ont été élaborées en particulier dans les cirques et vallons glaciaires. Les datations cosmogéniques ont été concentrées sur deux stades du glacier du Rhône : le Last Local Glacial Maximum (LLGM) et le stade de Monthey. Au terme de cette étape, les spécificités du patrimoine glaciaire régional se sont révélées être 1) une grande diversité de formes et des liens étroits avec différents autres processus géomorphologiques ; 2) une appartenance des témoins glaciaires à dix grandes étapes de la déglaciation du bassin lémanique. Le second objectif était centré sur le processus d'inventaire des géosites glaciaires. Nous avons mis l'accent sur la sélection du géopatrimoine en développant une approche basée sur deux axes (temps et espace) identifiés dans le volet précédent et avons ainsi réalisé un inventaire à thèmes, composé de 32 géosites. La structure de l'inventaire a également été explorée de façon à intégrer des critères d'usage de ces géosites. Cette démarche, soutenue par une réflexion sur les valeurs attribuées au géopatrimoine et sur la façon d'évaluer ces valeurs, nous a permis de mettre en évidence le point de vue anthropo - et scientifico - centré qui prévaut nettement dans la recherche européenne sur le géopatrimoine. L'analyse des résultats de l'inventaire a fait apparaître quelques caractéristiques du patrimoine glaciaire chablaisien, discret, diversifié, et comportant deux spécificités exploitables dans le cadre d'une médiation scientifique : son statut de « berceau de la théorie glaciaire » et ses liens étroits avec des activités de la vie quotidienne, en tant que matière première, support de loisir ou facteur de risque. Cette recherche a débouché sur l'élaboration d'une exposition itinérante sur le patrimoine glaciaire des Chablais. Ce produit de valorisation géotouristique a été conçu pour sensibiliser la population locale à l'impact des glaciers sur son territoire. Il présente une série de sept cartes de stades glaciaires, encadrées par les deux mêmes thématiques, l'histoire de la connaissance glaciaire d'une part, les témoins glaciaires et la société, d'autre part. -- This research focuses on glacial witnesses in the Chablais area according to four dimensions : geoheritage, objective knowledge, inventory and promotion of geosites. It is organized on the model of an heritage's process which it participates and that it questions both. In 2009, the project 123 Chablais started for a period of four years. It covered the entire chablaisien territory spread over two countries and three administrative entities (département of Haute-Savoie, canton of Vaud, canton of Valais). This project, developed in the framework of the Interreg IV France-Switzerland program, aimed to boost the local development through regional heritage. The geoheritage identified as one of these resources, was therefore the subject of several actions, including this research. In parallel, the French Chablais was preparing its application to join the European Geopark Network (EGN). Its integration, effective since 2012, made of this area the fifth French Geopark of the network. The Chablais Geopark geological identity was based on water and ice, two themes closely linked to the glacial witnesses. In this context of interest for the regional geoheritage and especially for the glacial heritage, several missions have been assigned to this research which should improve objective knowledge of glacial witnesses, inventory and assess glacial geosites. The objective knowledge's component was to acquire a synthetic vision of the glacial witnesses. It required a first bibliography synthesis step in order to identify gaps in knowledge and how this work could help to fill them. On this basis, several methods have been implemented: geomorphological mapping, reconstruction of the equilibrium-line altitude and dating of glacial erratic blocks using cosmogenic isotopes produced in situ. Geomorphological maps have been developed especially in glacial cirques and valleys. Cosmogenic datings were concentrated on two stages of the Rhone glacier: the Last Local Glacial Maximum (LLGM) and « the stage of Monthey ». After this step, the specificities of the regional glacial heritage have emerged to us as 1) a wide variety of forms and links to various other geomorphological processes; 2) belonging of glacial witnesses to ten major glacial stages of Léman Lake's deglaciation. In the inventory of glacial geosites component we focused on the selection of geoheritage. We developed an approach based on two axes (time and space) identified in the preceding components. We obtained a thematic inventory, consisting of 32 geosites. The structure of the inventory was also explored in the aim to integrate use criteria of geosites. This approach, supported by a thought on the values attributed to the geoheritage and how to assess these values allowed us to highlight the point of view much anthropological - and scientific -centered prevailing in the European research on geoheritage. The analysis of the inventory's results revealed some characteristics of chablaisien glacial heritage, discrete, diverse, and with two features exploitable in the context of a scientific mediation: its status as « cradle of the glacial theory » and its close links with activities of daily life, as raw material, leisure support and risk factor. This research leads to the development of a traveling exhibition on the glacial heritage of the Chablais area. It presents a series of seven glacial stage's cards, framed by the two themes mentioned above: « history of glacial knowledge » and « glacial witnesses and society ».

Evaluation de la phase pilote du Dispositif cantonal d'indication et de suivi des personnes toxicodépendantes (DCIST)

Le Dispositif Cantonal d'Indication et de Suivi des personnes Toxicodépendantes (DCIST) s'inscrit dans l'axe numéro 1 de la politique vaudoise concernant la prévention et la lutte contre la toxicodépendance qui vise l'amélioration de l'adéquation entre l'offre de prestations et les besoins des usagers ainsi que dans le Plan Stratégique Vaudois 2011 établi dans le cadre de la reprise par le canton de Vaud des tâches de la Confédération. Le DCIST est un processus organisationnel de travail en réseau appuyé sur des outils standardisés d'évaluation des conditions de vie et de consommation des personnes toxicodépendantes qui a pour objectifs :1. d'ajuster au mieux les prestations proposées au regard des besoins rencontrés par les personnes toxicodépendantes;2. de développer un réseau de soins coordonné : a. améliorer l'efficacité de la prise en charge des personnes toxicodépendantes;b. favoriser le suivi et le maintien de ces personnes dans le réseau social et médical;c. favoriser le continuum dans la prise en charge médicosociale (des structures généralistes, de première ligne, aux institutions résidentielles spécialisées).Le DCIST a donc pour but de renforcer le rôle du canton de Vaud dans le pilotage et la planification des prestations dans le domaine de l'aide aux personnes concernées par la toxicodépendance. Il est indiqué et nécessaire pour toute personne souhaitant entrer dans une structure résidentielle pour des problèmes de toxicodépendance, avec ou sans problématique d'alcool associée.La mise en place du dispositif a été pilotée par les instances suivantes qui se sont réunies à intervalles réguliers : la cellule de projet (les responsables des deux services concernés - SSP et SPASa) et le/la chef-fe de projetb), le groupe de travail (GT) et ses différents sous-groupes et finalement le comité de pilotage (CoPil). Ces deux derniers groupes rassemblaient des professionnels représentatifs des différents secteurs concernés par le DCIST.La phase pilote du DCIST a duré du 1er octobre 2010 au 31 mars 2011. L'objectif de cette phase était d'éprouver les outils, la structure ainsi que les procédures élaborées et d'effectuer les ajustements nécessaires.Durant cette phase pilote, des formations sur la façon d'utiliser les outils du DCIST ont été dispensées aux personnes chargées d'indication dans les structures ou à d'autres collaborateurs intéressés.Des plateformes d'échange ont réuni les personnes concernées des différentes structures (centres d'indication, établissements socio-éducatifs [ESE]) et les responsables du projet. Ces réunions ont permis de faire émerger et d'échanger les points de vue sur les problèmes rencontrés et de discuter de solutions communes. [Auteurs, p. 5]

La veille bibliographique. Partie 3, Un élément de surveillance

Les deux premières parties de cet article parues précédemment ont présenté la méthodologie ainsi que les premiers éléments du bilan réalisé sur la période allant de 2009 à 2012 de la veille bibliographique sur la surveillance biologique de l'exposition aux produits chimiques en milieu de travail (SBEPC MT) mise en place par un réseau francophone multidisciplinaire.

NanoImpactNet souffle une bougie

La Commission européenne soutient le projet NanoImpactNet - réseau européen sur l'impact des nanomatériaux sur l'environnement et la santé - afin de coordonner la recherche sur le développement sûr et responsable des nanomatériaux. Depuis avril 2008, NanoImpactNet a organisé 14 conférences/ateliers pour toxicologues et écotoxicologues universitaires, sans oublier les hygiénistes des industries fabriquant et utilisant les nanomatériaux en Europe, les fonctionnaires gouvernementaux et la société civile. La communication entre ces 260 membres et toutes les parties prenantes touchées par cette technnologie transversale est impérative, surtout pour les travailleurs en contact direct avec ces matériaux innovants. www.nanoimpactnet.eu

Elemental and isotopic zoning in natural alpine quartz

THESIS ABSTRACT : Stable isotope geochemistry is used to help resolve a large number of geological questions. In order to do this, it is essential to understand the different mechanisms that govern isotopic fractionation processes between different phases and to identify the conditions required to reach equilibrium fractionation. However, at low temperatures, these processes are poorly constrained and many factors can induce differential partitioning of the isotopes between sectors of a mineral species and the fluid during mineral growth. This can result in so-called 'sector zoning' of a mineral species. The aim of this thesis is to evaluate the occurrence of sector zoning of the oxygen isotopes and trace elements in natural α-quartz crystals and to identify the reasons for such zoning. The implications for the fluid-mineral interactions are studied in the context of the Alpine metamorphism. The approach chosen has focused on examining the crystal structure, cathodoluminescence appearance (CL), and on relating elemental (e.g. Li, Na, Al, P, K, Ca, Ge, Ti, Fe) to stable oxygen isotope compositions between and along different growth sectors. Low temperature quartz samples were selected from Alpine veins in different localities, where growth conditions have already been well constrained. The mineralogy as well as the isotopic compositions of the host rocks were also investigated, in order to interpret the variations obtained between the different growth stages in the framework of fluid-rock interaction during Alpine metamorphism. Depending on the growth conditions, most of the studied quartz is strongly zoned in CL, and it reveals corresponding zonations in the trace element content (e.g. growth zoning). Aluminium, substituting for Si in the lattice, was found in concentrations up to 1000's ppma, and its distribution is strongly related to Li and H and to a lesser extent, to Ge. Elemental sector zoning is evident from the distribution of these three elements since they exhibit differences in their respective concentrations between faces for distinct growth zones, with prismatic faces having the lowest Al contents. Quartz from veins in magmatic rocks, for example, tend to have lower Al concentrations and similar concentrations of Li and Ti suggesting also a contribution of these elements from the host rock. The relationship between Al and Li is still correlated. Only Alpine crystals grown at higher temperatures (~400°C) without any CL zoning feature are free of these impurities and do not show such zoning characteristics. Differences in the δ18O values were measured between different faces principally in the AIenriched growth zones or stages. These results were confirmed by the means of two different methods (in situ/non in situ). However, it was determined that the Al concentrations do not affect significantly oxygen isotope fractionations at 300°C. The results altogether suggest that the presence of sector zoning in quartz crystals is real, but not universal, and henceforth should be taken into consideration for any use of these systems. The occurrence of disequilibrium partitioning has been enhanced and is possibly related to kinetic processes as well as structural effects that do not affect similarly trace element incorporation and isotopic fractionation. In situ measurements also revealed fine scale δ18O zonations along growth paths that are useful to constrain fluid-rock interactions during Alpine metamorphism. Variations in the δ18O values present along growth vectors indicate changes in the fluid composition and origin. Association with oxygen isotope composition of the host rock allows for the deduction of interactions between rocks, veins and consequently fluids, as well as fluid regimes. RESUME DE LA THESE : A basses températures, (i.e. <400°C) les différents mécanismes qui régissent le fractionnement isotopique ainsi que les conditions nécessaires pour établir un état d'équilibre sont peu connus et nombre de paramètres peuvent entraîner un partitionnement chimique différentiel entre différents secteurs d'un minéral et le fluide en contact. Ainsi, ce travail de thèse a pour but d'évaluer la possible présence de zonages sectoriels en isotopes de l'oxygène mais aussi en éléments traces dans des cristaux naturels de quartz-α de basses températures, ainsi que les raisons d'un tel phénomène et enfin ses implications sur les interactions fluide-roche, principalement dans le cadre du métamorphisme Alpin. La structure et l'apparence en cathodoluminescence (CL) des échantillons ont été caractérisées avant de retracer en détail les compositions en élément traces (Li, Na, Al, P, K, Ca, Ge, Ti, Fe) et en isotopes de l'oxygène, le long et entre différents secteurs. Les échantillons de quartz sélectionnés proviennent majoritairement de veines Alpine de différentes localités, où les conditions de croissance ont été déjà bien caractérisées. Les compositions minéralogiques et isotopiques de la roche encaissante ont aussi été examinées, pour contraindre les variations obtenues dans un contexte Alpin. Selon leurs conditions de croissance, la plupart des cristaux étudiés sont fortement zonés, ce qui est souligné par un zonage des concentrations en éléments traces (e.g. zonage de croissance). L'Aluminium, qui peut se substituer à la Silice dans le réseau cristallin, a été retrouvé jusqu'en très grandes concentrations dans certaines zones (plusieurs milliers de ppma). De plus, la distribution en Al est fortement liée à celles de Li et H, ainsi que dans une moindre mesure à Ge. La présence de zonage sectoriel est évidente au niveau de ces éléments qui montrent de larges différences de concentrations entre différentes faces pour une même zone de croissance, avec les concentrations les plus basses retrouvées dans les faces prismatiques. Les quartz de veines situées dans des roches magmatiques par exemple possèdent des concentrations en Li et Ti de même ordre de grandeur, confirmant le rôle de la composition de la roche encaissante. La relation Li/Al est toujours fortement présente, mais ce rapport est fonction de la face mesurée. Seuls les cristaux Alpins de plus hautes températures (400°C) ne possédant pas de zones en CL ne présentent aucune de ces caractéristiques. Des différences dans les valeurs de δ18O de zones identiques enrichies en Al ont clairement été mesurées entre les différentes faces r, z, et m, mais aussi au sein d'une même seule zone, indiquant que le fractionnement a probablement eu lieu en déséquilibre. Il a été déterminé que la présence d'Al dans ces teneurs n'avait qu'un faible effet sur le fractionnement isotopique de l'oxygène. L'utilisation de deux méthodes différentes a permis d'obtenir des résultats in situ et non in situ concordants. La comparaison des résultats obtenus permet de démontrer que le zonage sectoriel est bien présent dans certains cristaux de quartz, et dépend des conditions de formation. La présence d'un partitionnement différentiel des éléments traces peut être due à des effets cinétiques aussi bien que structuraux, alors que le zonage sectoriel des isotopes de l'oxygène aurait d'autres origines. Il est alors évident que la possibilité de zonage sectoriel doit être désormais pris en considération avant toute interprétations de données isotopiques de cristaux zonés. Les mesures in situ ont de plus permis de distinguer de fines variations des valeurs δ18O au cours de la croissance, qui peuvent aider à retracer la circulations des fluides dans les Alpes durant cette période. En association avec les compositions des roches encaissantes, ii est possible de déduire les interactions entre roches, veines, et par conséquent fluides, au cours de différentes étapes. RESUME GRAND PUBLIC : La géochimie des isotopes stables a pris beaucoup d'importance depuis ces dernières années pour aider à résoudre nombre de questions géologiques, en se basant sur les caractéristiques du fractionnement isotopiques pour différents systèmes. Il est donc nécessaire d'avoir une connaissance approfondie des mécanismes qui s'appliquent au fractionnement isotopique entre les minéraux et les fluides à partir desquels ils se forment. Ces mécanismes ont été bien approchés par différents types de calibrations pour des systèmes à hautes températures, cependant cela n'est pas aussi évident pour les systèmes à des températures inférieures à 400-500°C. Ce travail de thèse a pour but d'aider à la description et la compréhension des phénomènes qui peuvent affecter le fractionnement isotopique à basses températures, ainsi que leurs implications, à partir de l'étude de cristaux de quartz. Le choix des échantillons s'est porté sur des cristaux naturels formés à des températures inférieures ou égales à 400°C, provenant majoritairement de fissures hydrothermales Alpines dont les conditions de formation ont déjà été déterminées. L'étude des cristaux Alpin permet de plus de replacer les résultats obtenus dans le contexte du métamorphisme Alpin au cours du Miocène (21-13 Ma). Après examen de la structure et de la morphologie des cristaux, et leur caractérisation par cathodoluminescence (CL), des analyses chimiques détaillées sur les éléments en traces pouvant entrer dans le réseau cristallin du quartz comme impuretés (i.e. Li, Na, Al, P, K, Ca, Ge, Ti), et des isotopes stables de l'oxygène, ont été menées. En fonction des conditions de croissance, la plupart des cristaux présentent des zonations, qui peuvent être facilement reliées à la distribution des éléments traces analysés par microsonde électronique, sonde ionique (SIMS) et LA-ICPMS. De fortes concentrations d'Aluminium (plusieurs milliers de parties par million atomique) ont pu être observées dans les zones les plus externes des cristaux. De plus, les concentrations en Al et en Li sont toujours corrélées; la présence d'Hydrogène déduite à partir d'analyses par FTIR suit cette même tendance. Les différentes faces des cristaux présentent des concentrations distinctes d'Al, Li et H pour des mêmes zones de croissance, avec par exemple les concentrations les plus faibles dans les zones des faces prismatiques. Cela implique la présence d'un zonage sectoriel, qui a déjà été observé principalement dans des carbonates mais jamais décrit auparavant pour des quartz. Seuls les cristaux alpins homogènes en CL dont la croissance s'est faite à plus haute température (400°C) ne présentent aucune de ces caractéristiques. Par analogie avec le zonage sectoriel en Al, élément qui se substitue au Si dans le réseau cristallin du quartz, il est possible de penser qu'un zonage sectoriel pourrait aussi s'appliquer aux isotopes de l'oxygène. Des précédentes études avaient en effet émis cette hypothèse. Nos résultats ont été obtenus à partir d'analyses à la fois in- situ par SIMS, et par extraction assistée par laser-CO2 sur des parties de quartz soigneusement séparées, et sont en accord entre les deux méthodes. Un zonage sectoriel est en effet bien présent pour les cristaux alpins, mais principalement au niveau des zones très riches en Aluminium. Cependant, il a été déterminé que la présence d'Al dans ces teneurs avait un effet plus que minimal sur le fractionnement isotopique de l'oxygène. Des différences importantes ont été observées entre les faces r & z mais aussi au sein d'une même et seule zone, indiquant que le fractionnement a pu avoir lieu en déséquilibre, ce qui est aussi visible au niveau des valeurs totalement opposées entre faces pour la dernière phase de croissance de certains cristaux. Ainsi l'association de ces résultats laisse suggérer que la présence d'un zonage sectoriel peut être liée à différents paramètres tels que le taux de croissance ou la structure de surface du cristal, mais qui n'affectent pas de la même façon l'incorporation des éléments traces et le fractionnement isotopique. La possibilité d'un zonage sectoriel est importante à prendre en compte lors de toute interprétation de données isotopiques. Les analyses des isotopes de l'oxygène effectuées par SIMS ont aussi permis de distinguer des variations importantes à petite échelle au cours de la croissance. Des mesures faites par laser CO2 sur certaines roches encaissantes, ont permis distinguer plusieurs étapes dans la croissance des minéraux et de déduire le rôle de l'encaissant et le type de fluide. En association avec de précédentes études, il a été ainsi possible de mieux contraindre la formation de ces cristaux dans le contexte alpin et la circulation de fluide au cours du métamorphisme alpin durant le Miocène.