Numerical analysis of wave-induced fluid flow effects on seismic data: Application to monitoring of CO2 storage at the Sleipner Field

In this work we analyze how patchy distributions of CO2 and brine within sand reservoirs may lead to significant attenuation and velocity dispersion effects, which in turn may have a profound impact on surface seismic data. The ultimate goal of this paper is to contribute to the understanding of these processes within the framework of the seismic monitoring of CO2 sequestration, a key strategy to mitigate global warming. We first carry out a Monte Carlo analysis to study the statistical behavior of attenuation and velocity dispersion of compressional waves traveling through rocks with properties similar to those at the Utsira Sand, Sleipner field, containing quasi-fractal patchy distributions of CO2 and brine. These results show that the mean patch size and CO2 saturation play key roles in the observed wave-induced fluid flow effects. The latter can be remarkably important when CO2 concentrations are low and mean patch sizes are relatively large. To analyze these effects on the corresponding surface seismic data, we perform numerical simulations of wave propagation considering reservoir models and CO2 accumulation patterns similar to the CO2 injection site in the Sleipner field. These numerical experiments suggest that wave-induced fluid flow effects may produce changes in the reservoir's seismic response, modifying significantly the main seismic attributes usually employed in the characterization of these environments. Consequently, the determination of the nature of the fluid distributions as well as the proper modeling of the seismic data constitute important aspects that should not be ignored in the seismic monitoring of CO2 sequestration problems.

Cortical fast-spiking parvalbumin interneurons enwrapped in the perineuronal net express the metallopeptidases Adamts8, Adamts15 and Neprilysin.

The in situ hybridization Allen Mouse Brain Atlas was mined for proteases expressed in the somatosensory cerebral cortex. Among the 480 genes coding for protease/peptidases, only four were found enriched in cortical interneurons: Reln coding for reelin; Adamts8 and Adamts15 belonging to the class of metzincin proteases involved in reshaping the perineuronal net (PNN) and Mme encoding for Neprilysin, the enzyme degrading amyloid β-peptides. The pattern of expression of metalloproteases (MPs) was analyzed by single-cell reverse transcriptase multiplex PCR after patch clamp and was compared with the expression of 10 canonical interneurons markers and 12 additional genes from the Allen Atlas. Clustering of these genes by K-means algorithm displays five distinct clusters. Among these five clusters, two fast-spiking interneuron clusters expressing the calcium-binding protein Pvalb were identified, one co-expressing Pvalb with Sst (PV-Sst) and another co-expressing Pvalb with three metallopeptidases Adamts8, Adamts15 and Mme (PV-MP). By using Wisteria floribunda agglutinin, a specific marker for PNN, PV-MP interneurons were found surrounded by PNN, whereas the ones expressing Sst, PV-Sst, were not.

Melanin-based coloration is a nondirectionally selected sex-specific signal of offspring development in the Alpine swift

Two mutually exclusive hypotheses have been put forward to explain the evolution and adaptive function of melanin-based color traits. According to sexual selection theory melanism is a directionally selected signal of individual quality, whereas theory on the maintenance of genetic polymorphism proposes that alternative melanin-based variants achieve equal fitness. Alpine swift (Apus melba) males and females have a conspicuous patch of white feathers on the breast with their rachis varying continuously from white to black, and hence the breast varies from white to striated. If this trait is a sexually selected signal of quality, its expression should be condition dependent and the degree of melanism directionally selected. If variation in melanism is a polymorphism, its expression should be genetically determined and fitness of melanin-based variants equal. We experimentally tested these predictions by exchanging eggs or hatchlings between randomly chosen nests and by estimating survival and reproduction in relation to melanism. We found that breast melanism is heritable and that the environment and body condition do not significantly influence its expression. Between 5 and 50 days of age nestlings were heavier and their wings longer when breast feathers of their biological father were blacker, and they also fledged at a younger age. This shows that aspects of offspring quality covary positively with the degree of melanism. However, this did not result in directional selection because nestling survival and recruitment in the local breeding population were not associated with father breast melanism. Furthermore, adult survival, age at first reproduction and probability of skipping reproduction did not covary with the degree of melanism. Genetic variation in breast melanism is therefore maintained either because nonmelanic males achieve fitness similar to melanic males via a different route than producing fast-growing offspring, or because the advantage of producing fast-growing offspring is not sufficiently pronounced to result in directional selection.

Douleur chronique et mécanismes moléculaires

La douleur est définie par l'International association for the study of pain (IASP) comme une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable, associée à une lésion tissulaire réelle ou à une lésion potentielle, ou décrite en des termes évoquant une telle lésion. Sa fonction est de signaler une menace potentielle pour l'intégrité de l'organisme. Mais ce ressenti peut persister ou être présent en l'absence d'une telle menace. Il s'agit dans ce cas d'une douleur pathologique dont les mécanismes étiologiques et physiopathologiques ne sont pas encore bien compris.¦Ce travail de maîtrise a pour objectif l'étude d'une mutation génétique responsable d'un syndrome douloureux chronique. Cette mutation génétique a été décelée chez une famille de patients lausannois atteints de PEPD (paroxysmal extreme pain disorder) et touche le canal sodique Nav1.7. Ce canal est exprimé principalement dans les neurones des ganglions sensitifs et des ganglions sympathiques. Il est considéré comme responsable de la transmission de la douleur vers le SNC car des mutations « perte de fonction » de ce canal sont à l'origine d'une insensibilité congénitale à la douleur. Les mutations « gain de fonction » de ce canal sont à l'origine de syndromes douloureux chroniques tel le syndrome PEPD ou l'érythromélalgie. La mutation présente chez les patients lausannois est située entre les segments transmembranaires S4 et S5 sur le 4ème domaine de la sous-unité α du canal sodique Nav1.7. Cette mutation ne touche qu'un seul acide aminé, en position 1612 où une leucine est remplacée par une proline.¦Les méthodes employées dans ce travail sont la mutagenèse pour générer des plasmides contenant le gène SCN9A muté (T4835C) codant pour le canal Nav1.7 muté (L1612P), l'amplification de ces plasmides dans des bactéries et la transfection de cellules HEK293 avec les plasmides contenant le gène SCN9A muté (T4835C). Nous avons ainsi pu induire l'expression du canal muté dans des cellules HEK293. Ces cellules pourront être utilisées par la suite pour enregistrer les courants ioniques transitant à travers les canaux exprimés à la membrane plasmique. Cela permettra de comparer les propriétés électrophysiologiques du canal Nav1.7 muté L1612P avec celles du canal non muté. Nous avons également recherché l'expression d'ARNm codant pour les composants des canaux sodiques (sous-unités α et β) dans les cellules HEK293 non transfectées par la technique de qRT-PCR. Ceci afin de répertorier les composants des canaux sodiques exprimés constitutivement par les cellules HEK293 qui pourraient avoir une influence sur les mesures électrophysiologiques qui seront effectuées sur ces cellules.¦Ce travail a permis de générer des plasmides contenant le gène SCN9A muté T4835C qui sont des outils nécessaires à la réalisation d'études plus détaillées sur le fonctionnement et les propriétés du canal Nav1.7 muté L1612P. Ce travail a également permis, par la méthode de la qRT-PCR, une analyse de l'expression d'ARNm codant pour la sous-unité α du canal Nav1.7 et des sous-unités β 1 à 4 par les cellules HEK293. Les résultats ainsi obtenus permettent de mieux caractériser le transcriptome des cellules HEK293 et seront utiles pour interpréter avec plus de précisions les expérimentations électrophysiologiques utilisant ces cellules. L'étude électrophysiologique des cellules HEK293 exprimant le canal Nav1.7 muté par la technique du patch clamp est en cours. Elle sera poursuivie dans le cadre d'un travail de recherche dépassant le cadre de ce travail de maîtrise. Les cellules HEK293 exprimant le canal Nav1.7 muté (L1612P) pourront être également utilisées pour tester l'effet de divers médicaments sur ce canal. Ce qui pourrait d'une part permettre d'optimiser le traitement des patients souffrant de PEPD et d'autre part être utile pour tout traitement à but antalgique.

Double-tagged fluorescent bacterial bioreporter for the study of polycyclic aromatic hydrocarbon diffusion and bioavailability.

Bacterial degradation of polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs), ubiquitous contaminants from oil and coal, is typically limited by poor accessibility of the contaminant to the bacteria. In order to measure PAH availability in complex systems, we designed a number of diffusion-based assays with a double-tagged bacterial reporter strain Burkholderia sartisoli RP037-mChe. The reporter strain is capable of mineralizing phenanthrene (PHE) and induces the expression of enhanced green fluorescent protein (eGFP) as a function of the PAH flux to the cell. At the same time, it produces a second autofluorescent protein (mCherry) in constitutive manner. Quantitative epifluorescence imaging was deployed in order to record reporter signals as a function of PAH availability. The reporter strain expressed eGFP proportionally to dosages of naphthalene or PHE in batch liquid cultures. To detect PAH diffusion from solid materials the reporter cells were embedded in 2 cm-sized agarose gel patches, and fluorescence was recorded over time for both markers as a function of distance to the PAH source. eGFP fluorescence gradients measured on known amounts of naphthalene or PHE served as calibration for quantifying PAH availability from contaminated soils. To detect reporter gene expression at even smaller diffusion distances, we mixed and immobilized cells with contaminated soils in an agarose gel. eGFP fluorescence measurements confirmed gel patch diffusion results that exposure to 2-3 mg lampblack soil gave four times higher expression than to material contaminated with 10 or 1 (mg PHE) g(-1).

Ubiquitin-specific protease 2-45 (Usp2-45) binds to epithelial Na+ channel (ENaC)-ubiquitylating enzyme Nedd4-2.

Regulation of the epithelial Na(+) channel (ENaC) by ubiquitylation is controlled by the activity of two counteracting enzymes, the E3 ubiquitin-protein ligase Nedd4-2 (mouse ortholog of human Nedd4L) and the ubiquitin-specific protease Usp2-45. Previously, Usp2-45 was shown to decrease ubiquitylation and to increase surface function of ENaC in Xenopus laevis oocytes, whereas the splice variant Usp2-69, which has a different N-terminal domain, was inactive toward ENaC. It is shown here that the catalytic core of Usp2 lacking the N-terminal domain has a reduced ability relative to Usp2-45 to enhance ENaC activity in Xenopus oocytes. In contrast, its catalytic activity toward the artificial substrate ubiquitin-AMC is fully maintained. The interaction of Usp2-45 with ENaC exogenously expressed in HEK293 cells was tested by coimmunoprecipitation. The data indicate that different combinations of ENaC subunits, as well as the α-ENaC cytoplasmic N-terminal but not C-terminal domain, coprecipitate with Usp2-45. This interaction is decreased but not abolished when the cytoplasmic ubiquitylation sites of ENaC are mutated. Importantly, coimmunoprecipitation in HEK293 cells and GST pull-down of purified recombinant proteins show that both the catalytic domain and the N-terminal tail of Usp2-45 physically interact with the HECT domain of Nedd4-2. Taken together, the data support the conclusion that Usp2-45 action on ENaC is promoted by various interactions, including through binding to Nedd4-2 that is suggested to position Usp2-45 favorably for ENaC deubiquitylation.

Dose and time effects of treatment with low doses of a LRH agonist on testicular axis and accessory sex organs in rats.

LRH and its agonists have been shown to exert both stimulatory and inhibitory effects on testicular function. In the present study, the dose and length of treatment were tested to determine the appearance of the stimulatory and inhibitory effects of LRH agonist on testicular axis including the three levels. Two doses of an agonist of LRH, 40 and 100 ng/100 g body weight (buserelin, 'agonist'), were administered daily for 1 to 15 days to adult male rats. Control rats received the vehicle only. On day 1, 2, 4, 8 and 15 of treatment, the pituitary, testicular and peripheral levels (weight of accessory sex organs and androgen receptors in ventral prostate) were tested 6 h after the last injection. For the 15 days of treatment with both doses, a stimulatory effect of the 'agonist' was observed on LH and FSH release. A short exposure (1-2 days) to the low dose of the 'agonist' had a stimulatory effect on the density of LH/hCG testicular receptors (326 +/- 49 vs control 185 +/- 21 fmol/mg protein, mean +/- SEM), on the weights of seminal vesicles and ventral prostate and exposure to both doses led to high plasma testosterone levels (13.8 +/- 0.5 and 13.7 +/- 0.7 ng/ml, respectively, vs control 2.6 +/- 0.3 ng/ml), and to an increased density of nuclear androgen receptors in the ventral prostate (142 +/- 9 and 144 +/- 15 fmol/mg protein respectively vs control 97 +/- 12 fmol/mg protein).(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)

New vineyard cultivation practices create patchy ground vegetation, favouring Woodlarks

Intensive agriculture, in which detrimental farming practices lessen food abundance and/or reduce food accessibility for many animal species, has led to a widespread collapse of farmland biodiversity. Vineyards in central and southern Europe are intensively cultivated; though they may still harbour several rare plant and animal species, they remain little studied. Over the past decades, there has been a considerable reduction in the application of insecticides in wine production, with a progressive shift to biological control (integrated production) and, to a lesser extent, organic production. Spraying of herbicides has also diminished, which has led to more vegetation cover on the ground, although most vineyards remain bare, especially in southern Europe. The effects of these potentially positive environmental trends upon biodiversity remain mostly unknown as regards vertebrates. The Woodlark (Lullula arborea) is an endangered, short-distance migratory bird that forages and breeds on the ground. In southern Switzerland (Valais), it occurs mostly in vineyards. We used radiotracking and mixed effects logistic regression models to assess Woodlark response to modern vineyard farming practices, study factors driving foraging micro-habitat selection, and determine optimal habitat profile to inform management. The presence of ground vegetation cover was the main factor dictating the selection of foraging locations, with an optimum around 55% at the foraging patch scale. These conditions are met in integrated production vineyards, but only when grass is tolerated on part of the ground surface, which is the case on ca. 5% of the total Valais vineyard area. In contrast, conventionally managed vineyards covering a parts per thousand yen95% of the vineyard area are too bare because of systematic application of herbicides all over the ground, whilst the rare organic vineyards usually have a too-dense sward. The optimal mosaic with ca. 50% ground vegetation cover is currently achieved in integrated production vineyards where herbicide is applied every second row. In organic production, ca. 50% ground vegetation cover should be promoted, which requires regular mechanical removal of ground vegetation. These measures are likely to benefit general biodiversity in vineyards.

Analyse économique et comportements à risque

Introduction Le cadre conceptuel de l'analyse économique considère que l'individu prend des décisions en mettant en balance les avantages et les inconvénients que ces décisions présentent pour lui. En s'appuyant sur ses préférences et en intégrant ses contraintes (matérielles, physiques, externes, etc.), il choisit d'effectuer ou non une action, d'adopter ou pas un comportement, de façon à ce que les conséquences de ses choix maximisent sa satisfaction. Le fait qu'un individu adopte un certain comportement révèle donc le caractère positif pour lui des conséquences de ce comportement. C'est le postulat méthodologique de rationalité du consommateur, fondement de toute analyse économique. L'adoption par un individu d'un comportement qui implique un risque pour son bien-être physique ou mental suit le même schéma d'analyse. Il résulte d'un arbitrage inter temporel entre la satisfaction que procure ce comportement et le coût du risque associé. Ce risque se définit par la combinaison de la probabilité d'occurrence de l'événement redouté avec la gravité de ses conséquences. En adoptant un comportement à risque, l'individu révèle donc que ce comportement a pour lui un impact net positif. Certains comportements à risque, comme la consommation de tabac et, plus largement, de psychotropes, engendrent une dépendance à même de brider le libre-arbitre du consommateur. Un individu peut être amené à consommer un produit alors même que sa raison lui dicte de ne pas le faire. Ces comportements ont longtemps été considérés par les économistes comme extérieurs au champ d'analyse de leur discipline, la dépendance paraissant antinomique avec le concept de rationalité du consommateur. Par son modèle de dépendance rationnelle, Gary Stanley Becker prend le contre-pied de cette approche en montrant qu'un comportement de dépendance pouvait parfaitement s'expliquer par la maximisation de la fonction de satisfaction d'un individu rationnel et informé. Il postule que les consommateurs de stupéfiants sont conscients des conséquences futures de leurs décisions présentes, tant du point de vue de leur santé que de celui de la dépendance. Dans ce modèle, la dépendance implique deux effets le renforcement et la tolérance. Le renforcement signifie que plus un bien a été consommé dans le passé, plus l'augmentation de sa consommation courante est valorisée. En d'autres termes, l'utilité marginale de la consommation courante augmente avec la consommation antérieure. La tolérance traduit le fait qu'un individu habitué à la consommation d'un bien tirera d'une consommation donnée une satisfaction inférieure par rapport à un individu qui a peu consommé par le passé. Dans l'exemple du tabagisme, l'effet de renforcement implique qu'un grand fumeur ressent une forte envie de fumer, mais que plus il a fumé dans le passé, plus le plaisir qu'il ressent en fumant une quantité donnée de cigarettes diminue. Le premier effet explique le phénomène de manque et le second explique pourquoi la satisfaction qu'un fumeur retire de sa consommation de cigarettes tend à diminuer avec le temps. Selon Becker, l'individu choisit de devenir dépendant : il sait que sa consommation présente de cigarettes contraint ses choix futurs et il détermine au départ sa consommation sur l'ensemble de sa vie. Cependant, ce modèle n'est pas compatible avec les regrets exprimés par de nombreux fumeurs et les tentatives infructueuses de sevrage souvent concomitantes. Un fumeur qui anticiperait parfaitement le phénomène de dépendance arrêterait de fumer à la date voulue, à sa première tentative. Partant de ce constat, Athanasios Orphanides a construit un modèle dans lequel les fumeurs peuvent se retrouver prisonniers de leur consommation par des anticipations imparfaites du pouvoir addictif du tabac. Leur théorie suppose que les individus ne sont pas tous sujets de la même manière à la dépendance, que chacun a une perception subjective de son risque de dépendance et que cette perception évolue constamment durant la période de consommation du bien addictif. Dans ce contexte, un individu qui maximise des préférences stables, mais qui sous-estime le potentiel addictif d'un produit peut devenir dépendant par accident et regretter ensuite cette dépendance. Le modèle de Becker ou celui d'Orphanides ont des conséquences très différentes sur l'action régulatrice que doit ou non jouer l'État sur le marché d'un bien addictif. Si, comme Becker, on considère que les consommateurs sont rationnels et parfaitement informés des conséquences de leurs actes, l'action du régulateur devrait se limiter à l'internalisation du coût externe que les fumeurs font peser sur la société. Si le fumeur est conscient du risque qu'il prend et que pour lui le plaisir qu'il retire de cette consommation dépasse le déplaisir engendré par ses conséquences, une intervention du régulateur reposerait sur une base paternaliste, l'État posant alors un jugement de valeur sur les préférences des individus. En revanche, si on considère, comme dans la modélisation d'Orphanides, que les fumeurs sous-estiment le phénomène de dépendance lorsqu'ils décident de se mettre à fumer, un marché non régulé conduit à une consommation supérieure à celle qui prévaudrait en information parfaite. Certains fumeurs peuvent ainsi se retrouver accrochés à leur consommation de tabac, sans que cela ait été leur but. Dans cette perspective, l'État est légitimé à intervenir par des politiques de lutte contre le tabagisme, afin de compenser les erreurs d'anticipation des individus. Cette thèse propose d'appliquer les outils de l'analyse économique à des problématiques de santé publique dans le domaine des comportements à risque et en particulier du tabagisme. Elle a pour finalité d'apporter de nouveaux éléments de connaissance permettant d'éclairer certains choix de régulation dans ce domaine. Le premier chapitre est une analyse coût-efficacité des thérapies médicamenteuses de soutien à la désaccoutumance tabagique. Comme nous l'avons vu plus haut, certains fumeurs se trouvent piégés dans leur consommation par le phénomène de dépendance et ont des difficultés à arrêter de fumer. Ces dernières années, plusieurs médicaments de soutien au fumeur en phase de sevrage ont fait leur apparition. Parmi eux, on compte des substituts nicotiniques sous forme de gomme, patch, spray ou inhalateur, mais aussi un antidépresseur ne contenant pas de nicotine. Ces traitements présentent des efficacités et des coûts différents. L'évaluation économique en santé permet de calculer un indicateur unique d'efficience qui synthétise l'efficacité d'un traitement et son coût. Cette méthode permet de comparer différents types de prises en charge médicales d'une même pathologie, mais aussi de comparer des interventions thérapeutiques dans des domaines différents. Nous développons un modèle de Markov pour estimer le gain en année de vie d'une stratégie de prévention du tabagisme. Ce modèle permet de simuler le devenir d'une cohorte de fumeurs en fonction du type de soutien à la désaccoutumance qui leur est proposé. Sur cette base, nous calculons le coût par année de vie gagnée de chaque type d'intervention. Les résultats permettent de classer les cinq types de prise en charge selon leur efficience, mais aussi de les comparer à d'autres interventions de prévention dans des domaines différents. Le deuxième chapitre traite des corrélations entre le niveau de formation des individus et leur consommation de tabac. Sur un plan épidémiologique, on constate que les personnes qui atteignent un niveau de formation plus élevé ont une propension à fumer plus faible que les autres. Peut-on en conclure qu'il existe une relation causale inverse entre formation et tabagisme ? Sous l'angle de la théorie économique, il existe deux principales hypothèses à même d'expliquer cette corrélation. La première hypothèse repose sur le modèle de capital santé développé par Michael Grossman au début des années 1970. Dans ce modèle, l'individu dispose d'un stock de santé qui se déprécie avec le temps. Ce stock peut être augmenté grâce à des dépenses en soins médicaux ou à des investissements en temps consacré à l'amélioration de sa santé. La formation a pour effet d'augmenter l'efficacité des investissements en santé. Dans le cas du tabac, Grossman considère que des individus mieux formés auront une meilleurs information sur les méfaits du tabac sur la santé, ce qui tendra à diminuer leur consommation de tabac. La seconde hypothèse ne considère pas un lien causal entre la formation et la santé, mais repose sur l'existence d'une tierce variable qui influencerait parallèlement, et dans un sens opposé, le niveau de formation et la propension à fumer. Cette tierce variable est le taux de préférence pour le présent. Pour un individu fortement tourné vers le présent, l'investissement en temps de formation a un coût relativement élevé dans la mesure où il doit sacrifier du revenu aujourd'hui pour obtenir un revenu plus élevé demain. Parallèlement, il pondère moins fortement la santé future et a donc une plus forte propension à fumer. Nous développons une méthode économétrique qui permet de séparer l'effet de causalité de l'effet de sélection. Le troisième chapitre traite du rôle des interactions sociales dans les comportements à risque des adolescents. La théorie économique considère que chaque individu définit seul ses choix de consommation en maximisant sa fonction d'utilité. Cela ne signifie pas pour autant qu'il soit insensible aux influences extérieures, notamment au comportement de son entourage. Dans certaines situations et pour certains produits, l'utilité que procure la consommation d'un bien est corrélée avec le nombre de personnes qui consomment ce même bien dans l'entourage. En d'autres termes, la consommation des autres, augmente la valeur que l'on attribue à un bien. Ce mécanisme est souvent appliqué à l'analyse des comportements à risque des adolescents et du rôle que peut y jouer le groupe des pairs. Si cet impact est bien connu du point de vue théorique, il est beaucoup plus difficile de le quantifier sur un plan empirique. Pour identifier cet effet, nous développons une méthodologie économétrique, originale dans ce contexte, qui permet de séparer l'effet individuel de l'effet d'influence des pairs dans l'adoption d'un comportement à risque. Nous appliquons cette méthode aux trois comportements à risque que sont la consommation de tabac, d'alcool et de cannabis chez les adolescents.

Refining abacavir hypersensitivity diagnoses using a structured clinical assessment and genetic testing in the Swiss HIV Cohort Study.

BACKGROUND: We aimed to assess the value of a structured clinical assessment and genetic testing for refining the diagnosis of abacavir hypersensitivity reactions (ABC-HSRs) in a routine clinical setting. METHODS: We performed a diagnostic reassessment using a structured patient chart review in individuals who had stopped ABC because of suspected HSR. Two HIV physicians blinded to the human leukocyte antigen (HLA) typing results independently classified these individuals on a scale between 3 (ABC-HSR highly likely) and -3 (ABC-HSR highly unlikely). Scoring was based on symptoms, onset of symptoms and comedication use. Patients were classified as clinically likely (mean score > or =2), uncertain (mean score > or = -1 and < or = 1) and unlikely (mean score < or = -2). HLA typing was performed using sequence-based methods. RESULTS: From 131 reassessed individuals, 27 (21%) were classified as likely, 43 (33%) as unlikely and 61 (47%) as uncertain ABC-HSR. Of the 131 individuals with suspected ABC-HSR, 31% were HLA-B*5701-positive compared with 1% of 140 ABC-tolerant controls (P < 0.001). HLA-B*5701 carriage rate was higher in individuals with likely ABC-HSR compared with those with uncertain or unlikely ABC-HSR (78%, 30% and 5%, respectively, P < 0.001). Only six (7%) HLA-B*5701-negative individuals were classified as likely HSR after reassessment. CONCLUSIONS: HLA-B*5701 carriage is highly predictive of clinically diagnosed ABC-HSR. The high proportion of HLA-B*5701-negative individuals with minor symptoms among individuals with suspected HSR indicates overdiagnosis of ABC-HSR in the era preceding genetic screening. A structured clinical assessment and genetic testing could reduce the rate of inappropriate ABC discontinuation and identify individuals at high risk for ABC-HSR.

A steroidomic approach for biomarkers discovery in doping control.

Anti-doping authorities have high expectations of the athlete steroidal passport (ASP) for anabolic-androgenic steroids misuse detection. However, it is still limited to the monitoring of known well-established compounds and might greatly benefit from the discovery of new relevant biomarkers candidates. In this context, steroidomics opens the way to the untargeted simultaneous evaluation of a high number of compounds. Analytical platforms associating the performance of ultra-high pressure liquid chromatography (UHPLC) and the high mass-resolving power of quadrupole time-of-flight (QTOF) mass spectrometers are particularly adapted for such purpose. An untargeted steroidomic approach was proposed to analyse urine samples from a clinical trial for the discovery of relevant biomarkers of testosterone undecanoate oral intake. Automatic peak detection was performed and a filter of reference steroid metabolites mass-to-charge ratio (m/z) values was applied to the raw data to ensure the selection of a subset of steroid-related features. Chemometric tools were applied for the filtering and the analysis of UHPLC-QTOF-MS(E) data. Time kinetics could be assessed with N-way projections to latent structures discriminant analysis (N-PLS-DA) and a detection window was confirmed. Orthogonal projections to latent structures discriminant analysis (O-PLS-DA) classification models were evaluated in a second step to assess the predictive power of both known metabolites and unknown compounds. A shared and unique structure plot (SUS-plot) analysis was performed to select the most promising unknown candidates and receiver operating characteristic (ROC) curves were computed to assess specificity criteria applied in routine doping control. This approach underlined the pertinence to monitor both glucuronide and sulphate steroid conjugates and include them in the athletes passport, while promising biomarkers were also highlighted.

Les règles n'ont plus la cote: une question de contraception ou de choix [To bleed or not--a new dogma or a real choice in contraception?]

On en parle ! Il est question de la suppression des règles par l'administration de contraceptifs oestro-progestatifs (pilule, patch ou anneau vaginal) en cycles longs (cycles prolongés ; cycles étendus ; extended cycles) entraînant des périodes d'aménorrhée, rythmées par des intervalles libres de sept jours sans administration hormonale. L'indication à ce mode de prescription est presque unanimement reconnue pour le traitement des pathologies bénéficiant de la suppression des règles et des fluctuations hormonales inhérentes à l'activité ovarienne. Ce traitement suscite cependant également de l'intérêt pour une indication du type mode de vie. Les modalités thérapeutiques, les avantages et inconvénients sont examinés à la lumière de l'attente des femmes et de leur droit au choix éclairé et libre. Let's talk about it ! Suppression of menstruation, by extending the duration of contraceptives containing estro-progestins (oral contraception, patch or vaginal ring) to long cycles, is a new approach in the field of contraception. These extended cycles aim at obtaining prolonged amenorrhea, interrupted periodically by a free interval of 7 days without hormone intake and thus causing breakthrough bleeding. Pathologies, which are supposed to get some benefit from the suppression of menstruation and of hormone level variations related to ovarian activity, are widely recognized as an indication. Some interest is also coming up for so called life style indications. Treatment issues, advantages and disadvantages are examined in the light of women's expectations and right to access to informed consent and independent choice.

How to measure cortical folding from MR images: a step-by-step tutorial to compute local gyrification index.

Cortical folding (gyrification) is determined during the first months of life, so that adverse events occurring during this period leave traces that will be identifiable at any age. As recently reviewed by Mangin and colleagues(2), several methods exist to quantify different characteristics of gyrification. For instance, sulcal morphometry can be used to measure shape descriptors such as the depth, length or indices of inter-hemispheric asymmetry(3). These geometrical properties have the advantage of being easy to interpret. However, sulcal morphometry tightly relies on the accurate identification of a given set of sulci and hence provides a fragmented description of gyrification. A more fine-grained quantification of gyrification can be achieved with curvature-based measurements, where smoothed absolute mean curvature is typically computed at thousands of points over the cortical surface(4). The curvature is however not straightforward to comprehend, as it remains unclear if there is any direct relationship between the curvedness and a biologically meaningful correlate such as cortical volume or surface. To address the diverse issues raised by the measurement of cortical folding, we previously developed an algorithm to quantify local gyrification with an exquisite spatial resolution and of simple interpretation. Our method is inspired of the Gyrification Index(5), a method originally used in comparative neuroanatomy to evaluate the cortical folding differences across species. In our implementation, which we name local Gyrification Index (lGI(1)), we measure the amount of cortex buried within the sulcal folds as compared with the amount of visible cortex in circular regions of interest. Given that the cortex grows primarily through radial expansion(6), our method was specifically designed to identify early defects of cortical development. In this article, we detail the computation of local Gyrification Index, which is now freely distributed as a part of the FreeSurfer Software (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/, Martinos Center for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital). FreeSurfer provides a set of automated reconstruction tools of the brain's cortical surface from structural MRI data. The cortical surface extracted in the native space of the images with sub-millimeter accuracy is then further used for the creation of an outer surface, which will serve as a basis for the lGI calculation. A circular region of interest is then delineated on the outer surface, and its corresponding region of interest on the cortical surface is identified using a matching algorithm as described in our validation study(1). This process is repeatedly iterated with largely overlapping regions of interest, resulting in cortical maps of gyrification for subsequent statistical comparisons (Fig. 1). Of note, another measurement of local gyrification with a similar inspiration was proposed by Toro and colleagues(7), where the folding index at each point is computed as the ratio of the cortical area contained in a sphere divided by the area of a disc with the same radius. The two implementations differ in that the one by Toro et al. is based on Euclidian distances and thus considers discontinuous patches of cortical area, whereas ours uses a strict geodesic algorithm and include only the continuous patch of cortical area opening at the brain surface in a circular region of interest.

Hirsutisme: que faire [Hirsutism, what can be done?]

Hirsutism is a relatively frequent condition in an ambulatory setting affecting about 4% of women. A rational clinical and biochemical diagnostic approach assures an optimal treatment directed at etiologic and pathogenetic factors. The diagnosis of hyperandrogenism is evaluated considering the pathophysiologic mechanisms responsible for excessive growth of hair. Ovarian and adrenal tumors are the most serious diseases that have to be excluded by clinical and biochemical tests. The other causes for hirsutism are treatable by a great variety of modalities, available drugs can inhibit pituitary gonadotropins, the hypothalamo-pituitary axis and the conversion of testosterone into biologically active substrate. Finally the binding of androgens to its receptor can be blocked. These possibilities for treatment and their indications for the different etiologies of hirsutism are discussed.

Adaptive diversity in heterogeneous environments for populations regulated by a mixture of soft and hard selection

The stable co-existence of two haploid genotypes or two species is studied in a spatially heterogeneous environment submitted to a mixture of soft selection (within-patch regulation) and hard selection (outside-patch regulation) and where two kinds of resource are available. This is analysed both at an ecological time-scale (short term) and at an evolutionary time-scale (long term). At an ecological scale, we show that co-existence is very unlikely if the two competitors are symmetrical specialists exploiting different resources. In this case, the most favourable conditions are met when the two resources are equally available, a situation that should favour generalists at an evolutionary scale. Alternatively, low within-patch density dependence (soft selection) enhances the co-existence between two slightly different specialists of the most available resource. This results from the opposing forces that are acting in hard and soft regulation modes. In the case of unbalanced accessibility to the two resources, hard selection favours the most specialized genotype, whereas soft selection strongly favours the less specialized one. Our results suggest that competition for different resources may be difficult to demonstrate in the wild even when it is a key factor in the maintenance of adaptive diversity. At an evolutionary scale, a monomorphic invasive evolutionarily stable strategy (ESS) always exists. When a linear trade-off exists between survival in one habitat versus that in another, this ESS lies between an absolute adjustment of survival to niche size (for mainly soft-regulated populations) and absolute survival (specialization) in a single niche (for mainly hard-regulated populations). This suggests that environments in agreement with the assumptions of such models should lead to an absence of adaptive variation in the long term.