La résistance bactérienne aux antibiotiques.

50 years ago, the introduction of penicillin, followed by many other antibacterial agents, represented an often underestimated medical revolution. Indeed, until that time, bacterial infections were the prime cause of mortality, especially in children and elderly patients. The discovery of numerous new substances and their development on an industrial scale gave us the illusion that bacterial infections were all but vanquished. However, the widespread and sometimes uncontrolled use of these agents has led to the selection of bacteria resistant to practically all available antibiotics. Bacteria utilize three main resistance strategies: (1) modification of their permeability, (2) modification of target, and (3) modification of the antibiotic. Bacteria modify their permeability either by becoming impermeable to antibiotics, or by actively excreting the drug accumulated in the cell. As an alternative, they can modify the structure of the antibiotic's molecular target--usually an essential metabolic enzyme of the bacterium--and thus escape the drug's toxic effect. Lastly, they can produce enzymes capable of modifying and directly inactivating antibiotics. In addition, bacteria have evolved extremely efficient genetic transfer systems capable of exchanging and accumulating resistance genes. Some pathogens, such as methicillin-resistant Staphylococcus aureus and multiresistant Mycobacterium tuberculosis, have become resistant to almost all available antibiotics and there are only one or two substances still active against such organisms. Antibiotics are very precious drugs which must be administered to patients who need them. On the other hand, the development of resistance must be kept under control by a better comprehension of its mechanisms and modes of transmission and by abiding by the fundamental rules of anti-infectious chemotherapy, i.e.: (1) choose the most efficient antibiotic according to clinical and local epidemiological data, (2) target the bacteria according to the microbiological data at hand, and (3) administer the antibiotic in an adequate dose which will leave the pathogen no chance to develop resistance.

Evaluation de la douleur chez les personnes cérébrolésées non-communicantes aux soins intensifs

La douleur est fréquente en milieu de soins intensifs et sa gestion est l'une des missions des infirmières. Son évaluation est une prémisse indispensable à son soulagement. Cependant lorsque le patient est incapable de signaler sa douleur, les infirmières doivent se baser sur des signes externes pour l'évaluer. Les guides de bonne pratique recommandent chez les personnes non communicantes l'usage d'un instrument validé pour la population donnée et basé sur l'observation des comportements. A l'heure actuelle, les instruments d'évaluation de la douleur disponibles ne sont que partiellement adaptés aux personnes cérébrolésées dans la mesure où ces personnes présentent des comportements qui leur sont spécifiques. C'est pourquoi, cette étude vise à identifier, décrire et valider des indicateurs, et des descripteurs, de la douleur chez les personnes cérébrolésées. Un devis d'étude mixte multiphase avec une dominante quantitative a été choisi pour cette étude. Une première phase consistait à identifier des indicateurs et des descripteurs de la douleur chez les personnes cérébrolésées non communicantes aux soins intensifs en combinant trois sources de données : une revue intégrative des écrits, une démarche consultative utilisant la technique du groupe nominal auprès de 18 cliniciens expérimentés (6 médecins et 12 infirmières) et les résultats d'une étude pilote observationnelle réalisée auprès de 10 traumatisés crâniens. Les résultats ont permis d'identifier 6 indicateurs et 47 descripteurs comportementaux, vocaux et physiologiques susceptibles d'être inclus dans un instrument d'évaluation de la douleur destiné aux personnes cérébrolésées non- communicantes aux soins intensifs. Une deuxième phase séquentielle vérifiait les propriétés psychométriques des indicateurs et des descripteurs préalablement identifiés. La validation de contenu a été testée auprès de 10 experts cliniques et 4 experts scientifiques à l'aide d'un questionnaire structuré qui cherchait à évaluer la pertinence et la clarté/compréhensibilité de chaque descripteur. Cette démarche a permis de sélectionner 33 des 47 descripteurs et valider 6 indicateurs. Dans un deuxième temps, les propriétés psychométriques de ces indicateurs et descripteurs ont été étudiés au repos, lors de stimulation non nociceptive et lors d'une stimulation nociceptive (la latéralisation du patient) auprès de 116 personnes cérébrolésées aux soins intensifs hospitalisées dans deux centres hospitaliers universitaires. Les résultats montrent d'importantes variations dans les descripteurs observés lors de stimulation nociceptive probablement dues à l'hétérogénéité des patients au niveau de leur état de conscience. Dix descripteurs ont été éliminés, car leur fréquence lors de la stimulation nociceptive était inférieure à 5% ou leur fiabilité insuffisante. Les descripteurs physiologiques ont tous été supprimés en raison de leur faible variabilité et d'une fiabilité inter juge problématique. Les résultats montrent que la validité concomitante, c'est-à-dire la corrélation entre l'auto- évaluation du patient et les mesures réalisées avec les descripteurs, est satisfaisante lors de stimulation nociceptive {rs=0,527, p=0,003, n=30). Par contre la validité convergente, qui vérifiait l'association entre l'évaluation de la douleur par l'infirmière en charge du patient et les mesures réalisés avec les descripteurs, ainsi que la validité divergente, qui vérifiait si les indicateurs discriminent entre la stimulation nociceptive et le repos, mettent en évidence des résultats variables en fonction de l'état de conscience des patients. Ces résultats soulignent la nécessité d'étudier les descripteurs de la douleur chez des patients cérébrolésés en fonction du niveau de conscience et de considérer l'hétérogénéité de cette population dans la conception d'un instrument d'évaluation de la douleur pour les personnes cérébrolésées non communicantes aux soins intensifs. - Pain is frequent in the intensive care unit (ICU) and its management is a major issue for nurses. The assessment of pain is a prerequisite for appropriate pain management. However, pain assessment is difficult when patients are unable to communicate about their experience and nurses have to base their evaluation on external signs. Clinical practice guidelines highlight the need to use behavioral scales that have been validated for nonverbal patients. Current behavioral pain tools for ICU patients unable to communicate may not be appropriate for nonverbal brain-injured ICU patients, as they demonstrate specific responses to pain. This study aimed to identify, describe and validate pain indicators and descriptors in brain-injured ICU patients. A mixed multiphase method design with a quantitative dominant was chosen for this study. The first phase aimed to identify indicators and descriptors of pain for nonverbal brain- injured ICU patients using data from three sources: an integrative literature review, a consultation using the nominal group technique with 18 experienced clinicians (12 nurses and 6 physicians) and the results of an observational pilot study with 10 traumatic brain injured patients. The results of this first phase identified 6 indicators and 47 behavioral, vocal and physiological descriptors of pain that could be included in a pain assessment tool for this population. The sequential phase two tested the psychometric properties of the list of previously identified indicators and descriptors. Content validity was tested with 10 clinical and 4 scientific experts for pertinence and comprehensibility using a structured questionnaire. This process resulted in 33 descriptors to be selected out of 47 previously identified, and six validated indicators. Then, the psychometric properties of the descriptors and indicators were tested at rest, during non nociceptive stimulation and nociceptive stimulation (turning) in a sample of 116 brain-injured ICLI patients who were hospitalized in two university centers. Results showed important variations in the descriptors observed during the nociceptive stimulation, probably due to the heterogeneity of patients' level of consciousness. Ten descriptors were excluded, as they were observed less than 5% of the time or their reliability was insufficient. All physiologic descriptors were deleted as they showed little variability and inter observer reliability was lacking. Concomitant validity, testing the association between patients' self report of pain and measures performed using the descriptors, was acceptable during nociceptive stimulation (rs=0,527, p=0,003, n=30). However, convergent validity ( testing for an association between the nurses' pain assessment and measures done with descriptors) and divergent validity (testing for the ability of the indicators to discriminate between rest and a nociceptive stimulation) varied according to the level of consciousness These results highlight the need to study pain descriptors in brain-injured patients with different level of consciousness and to take into account the heterogeneity of this population forthe conception of a pain assessment tool for nonverbal brain-injured ICU patients.

Retinal pigment epithelium tears after intravitreal injection of ranibizumab for predominantly classic neovascular membranes secondary to age-related macular degeneration.

PURPOSE: Retinal pigment epithelium (RPE) tear is an extremely rare complication in patients with classic neovascular membranes without RPE detachment. We evaluate their incidence and functional outcome following treatment with intravitreal ranibizumab. METHODS: Observational study of 72 consecutive patients (74 eyes) treated at Jules Gonin University Eye Hospital, Lausanne, with intravitreal ranibizumab 0.5 mg for classic choroidal neovascularization (CNV) between March 2006 and February 2008. Best-corrected visual acuity (BCVA), fundus examination and optical coherence tomography were recorded monthly; fluorescein angiography was performed at baseline and repeated at least every 3 months. RESULTS: RPE tears occurred in four (5.4%) eyes temporal to the fovea, after a mean of four injections (range 3-6). Mean baseline BCVA was 0.25 decimal equivalent (logMAR 0.67) and improved despite the RPE tear to 0.6 decimal equivalent (logMAR 0.22). CONCLUSION: RPE tears following intravitreal ranibizumab injections for classic CNV can occur in about 5% of patients, even in the absence of baseline RPE detachment. Nevertheless, vision may improve provided the fovea is not involved.

Les groupes psychoéducatifs destinés aux proches et aux patients souffrant de schizophrénie: l'expérience lausannoise

En Suisse, la schizophrénie affecte directement ou indirectement environ 260 000 personnes si l'on considère les patients eux-mêmes [60 000] et leurs proches [plus de 200 000]. Ces patients vivent la plupart du temps hors de l'hôpital et les familles jouent un rôle majeur dans leur prise en charge. Pour les soignants, établir un partenariat avec les malades et les proches est devenu essentiel et dans ce but, des groupes psychoéducatifs destinés aux patients et/ou à leur famille sont proposés par la plupart des services spécialisés. Une revue de la littérature montre que ces groupes permettent de réduire d'environ 20% le taux de rechute et sont à même d'améliorer la qualité de vie des malades et de leurs proches, voire les coûts des traitements. Le présent article décrit les groupes psychoéducatifs proposés par la section "E. Minkowski" - spécialisées dans le traitement de patients souffrant de schizophrénie ou d'un trouble apparenté - du Département universitaire de psychiatrie adulte de Lausanne: le groupe "Profamille", destiné aux proches des personnes souffrant de schizophrénie, et le groupe "Prelapse" qui s'adresse aux patients.

Development of a bifunctional CD1d-anti-HER2 scFv fusion molecule to redirect the iNKT cell-mediated immune response to the tumor site

Abstract : Invariant natural killer T lymphocytes (iNKT) are a unique subpopulation of T lymphocytes recognizing glycolipid antigens in the context of the MHC class I-like molecule CD1d. Upon activation with the high affinity ligand α-galactosylceramide (αGalCer), iNKT cells rapidly produce large amounts of the pro-inflammatory cytokine interferon gamma (IFN-γ) and potently activate cells of the innate and adaptive immune response, such as dendritic cells (DCs), NK and T cells. In this context, iNKT cells have been shown to efficiently mediate antitumor activity, and recent research has focused on the manipulation of these cells for antitumor therapies. However, a major drawback of αGalCer as a free drug is that a single injection of this ligand leads to a short-lived iNKT cell activation followed by a long-term anergy, limiting its therapeutic use. In contrast, we demonstrate here that when αGalCer is loaded on a recombinant soluble CD1d molecule (αGalCer/sCD1d), repeated injections lead to a sustained iNKT and NK cell activation associated with IFN-γ secretion as well as with DC maturation. Most importantly, when the αGalCer/sCD1d is fused to an anti-HER2 scFv antibody fragment, potent inhibition of experimental lung metastasis and established subcutaneous tumors is obtained when systemic treatment is started two to seven days after the injection of HER2-expressing B16 melanoma cells, whereas at this time free αGalCer has no effect. The antitumor activity of the sCD1d-anti-HER2 fusion protein is associated with HER2-specific tumor localization and accumulation of iNKT, NK and T cells at the tumor site. Importantly, active T cell immunization combined with the sCD1d-anti-HER2 treatment leads to the accumulation of antigen-specific CD8 T cells exclusively in HER2-expressing tumors, resulting in potent tumor inhibition. In conclusion, sustained activation and tumor targeting of iNKT cells by recombinant αGalCer/sCD1d molecules thus may promote a combined innate and adaptive immune response at the tumor site that may prove to be effective in cancer immunotherapy. RESUME : Les lymphocytes «invariant Natural Killer T » (iNKT) forment une sous-population particulière de lymphocytes T reconnaissant des antigènes glycolipidiques présentés sur la molécule non-polymorphique CD1d, analogue aux protéines du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I. Après activation avec le ligand de haute affinité α-galactosylceramide (αGalCer), les cellules iNKT produisent des grandes quantités de la cytokine pro-inflammatoire interferon gamma (IFN-γ) et activent les cellules du système immunitaire inné et acquis, telles que les cellules dendritiques (DC), NK et T. En conséquence, on a montré que les cellules iNKT exercent des activités anti-tumorales et la recherche s'est intéressée à la manipulation de ces cellules pour développer des thérapies anti-tumorales. Néanmoins, le désavantage majeur de l'αGalCer, injecté seul, est qu'une seule dose de ce ligand aboutit à une activation des cellules iNKT de courte durée suivie par un état anergique prolongé, limitant l'utilisation thérapeutique de ce glycolipide. En revanche, l'étude présentée ici démontre que, si l'αGalCer est chargé sur des molécules récombinantes soluble CD1d (αGalCer/sCDld), des injections répétées aboutissent à une activation prolongée des cellules iNKT et NK associée avec la sécrétion d'IFN-γ et la maturation des cellules DC. Plus important, si on fusionne la molécule αGalCer/sCD1d avec un fragment single-chain (scFv) de l'anticorps anti-HER2, on observe une importante inhibition de métastases expérimentales aux poumons et de tumeurs sous-cutanées même lorsque le traitement systémique est commencé 2 à 7 jours après la greffe des cellules de mélanome B16 transfectées avec l'antigène HER2. Dans les mêmes conditions le traitement avec l'αGalCer seul est inefficace. L'activité anti-tumorale de la protéine sCDld-anti-HER2 est associée à son accumulation spécifique dans des tumeurs exprimant le HER2 ainsi qu'avec une accumulation des cellules iNKT, NK et T à la tumeur. De plus, une immunisation active combinée avec le traitement sCD1d-anti-HER2 aboutit à une accumulation des lymphocytes T CD8 spécifiques de l'antigène d'immunisation, ceci exclusivement dans des tumeurs qui expriment l'antigène HER2. Cette combinaison résulte dans une activité anti-tumeur accrue. En conclusion, l'activation prolongée des cellules iNKT redirigées à la tumeur par des molécules recombinantes αGalCer/sCDld conduit à l'activation de la réponse innée et adaptative au site tumoral, offrant une nouvelle stratégie prometteuse d'immunothérapie contre le cancer. RESUME POUR UN LARGE PUBLIC : Le cancer est une cause majeure de décès dans le monde. Sur un total de 58 millions de décès enregistrés au niveau mondial en 2005, 7,6 millions (soit 13%) étaient dus au cancer. Les principaux traitements de nombreux cancers sont la chirurgie, en association avec la radiothérapie et la chimiothérapie. Néanmoins, ces traitements nuisent aussi aux cellules normales de notre corps et parfois, ils ne suffisent pas pour éliminer définitivement une tumeur. L'immunothérapie est l'une des nouvelles approches pour la lutte contre le cancer et elle vise à exploiter la spécificité du système immunitaire qui peut distinguer des cellules normales et tumorales. Une cellule exprimant un marqueur tumoral (antigène) peut être reconnue par le système immunitaire humoral (anticorps) et/ou cellulaire, induisant une réponse spécifique contre la tumeur. L'immunothérapie peut s'appuyer alors sur la perfusion d'anticorps monoclonaux dirigés contre des antigènes tumoraux, par exemple les anticorps dirigés contre les protéines oncogéniques Her-2/neu dans le cancer du sein. Ces anticorps ont le grand avantage de spécifiquement se localiser à la tumeur et d'induire la lyse ou d'inhiber la prolifération des cellules tumorales exprimant l'antigène. Aujourd'hui, six anticorps monoclonaux non-conjugés sont approuvés en clinique. Cependant l'efficacité de ces anticorps contre des tumeurs solides reste limitée et les traitements sont souvent combinés avec de la chimiothérapie. L'immunothérapie spécifique peut également être cellulaire et exploiter par immunisation active le développement de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) capables de détruire spécifiquement les cellules malignes. De telles «vaccinations »sont actuellement testées en clinique, mais jusqu'à présent elles n'ont pas abouti aux résultats satisfaisants. Pour obtenir une réponse lymphocytaire T cytotoxique antitumorale, la cellule T doit reconnaître un antigène associé à la tumeur, présenté sous forme de peptide dans un complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (CHM I). Cependant les cellules tumorales sont peu efficace dans la présentation d'antigène, car souvent elles se caractérisent par une diminution ou une absence d'expression des molécules d'histocompatibilité de classe I, et expriment peu ou pas de molécules d'adhésion et de cytokines costimulatrices. C'est en partie pourquoi, malgré l'induction de fortes réponses CTL spécifiquement dirigés contre des antigènes tumoraux, les régressions tumorales obtenus grâce à ces vaccinations sont relativement rares. Les lymphocytes «invariant Natural Killer T » (iNKT) forment une sous-population particulière de lymphocytes T reconnaissant des antigènes glycolipidiques présentés sur la molécule non-polymorphique CD1d, analogue aux protéines CMH I. Après activation avec le ligand de haute affinité α-galactosylceramide (αGalCer), les cellules iNKT produisent des grandes quantités de la cytokine pro-inflammatoire interferon gamma (IFN-γ) et activent les cellules du système immunitaire inné et acquis, telles que les cellules dendritiques (DC), NK et T. En conséquence, on a montré que les cellules iNKT exercent des activités anti-tumorales et la recherche s'est intéressée à la manipulation de ces cellules pour développer des thérapies anti-tumorales. Néanmoins, le désavantage majeur de l'αGalCer, injecté seul, est qu'une seule dose de ce ligand aboutit à une activation des cellules iNKT de courte durée suivie par un état anergique prolongé, limitant l'utilisation thérapeutique de ce glycolipide. Notre groupe de recherche a donc eu l'idée de développer une nouvelle approche thérapeutique où la réponse immunitaire des cellules iNKT serait prolongée et redirigée vers la tumeur par des anticorps monoclonaux. Concrètement, nous avons produit des molécules récombinantes soluble CD1d (sCD1d) qui, si elles sont chargés avec l'αGalCer (αGalCer/sCDld), aboutissent à une activation prolongée des cellules iNKT et NK associée avec la sécrétion d'IFN-γ et la maturation des cellules DC. Plus important, si la molécule αGalCer/sCD1d est fusionnée avec un fragment single-chain (scFv) de l'anticorps anti-HER2, la réponse immunitaire est redirigée à la tumeur pour autant que les cellules cancéreuses expriment l'antigène HER2. Les molécules αGalCer/sCDld ainsi présentées activent les lymphocytes iNKT. Avec cette stratégie, on observe une importante inhibition de métastases expérimentales aux poumons et de tumeurs sous-cutanées, même lorsque le traitement systémique est commencé 2 à 7 jours après la greffe des cellules de mélanome B16 transfectées avec l'antigène HER2. Dans les mêmes conditions le traitement avec l'αGalCer seul est inefficace. L'activité anti-tumorale de la protéine sCDld-anti-HER2 est associée à son accumulation spécifique dans des tumeurs exprimant le HER2 ainsi qu'avec une accumulation des cellules iNKT, NK et T à la tumeur. En conclusion, l'activation prolongée des cellules iNKT redirigées à la tumeur par des molécules récombinantes αGalCer/sCD1d conduit à l'activation de la réponse innée et adaptative au site tumoral, offrant une nouvelle stratégie prometteuse d'immunothérapie contre le cancer.

Photodynamic therapy : a pathway for enhanced delivery of liposomal doxorubicin to tumors

Abstract Part I : Background : Isolated lung perfusion (ILP) was designed for the treatment of loco-regional malignancies of the lung. In contrast to intravenous (IV) drug application, ILP allows for a selective administration of cytostatic agents such as doxorubicin to the lung while sparing non-affected tissues. However, the clinical results with ILP were disappointing. Doxorubicinbased ILP on sarcoma rodent lungs suggested high overall doxorubicin concentrations within the perfused lung but a poor penetration of the cytostatic agent into tumors. The same holds true for liposomal-encapsulated macromolecular doxorubicin (LiporubicinTM) In specific conditions, low-dose photodynamic therapy (PDT) can enhance the distribution of macromolecules across the endothelial bamer in solid tumors. It was recently postulated that tumor neovessels were more responsive to PDT than the normal vasculature. We therefore hypothesized that Visudyne®-mediated PDT could selectively increase liposomal doxorubicin (LiporubicinTM) uptake in sarcoma tumors to rodent lungs during intravenous (IV) drug administration and isolated lung perfusion (ILP). Material and Methods : A sarcoma tumor was generated in the left lung of Fisher rats by subpleural injection of a sarcoma cell ,suspension via thoracotomy. Ten days later, LiporubicinTM is administered IV or by single pass antegrade ILP, with or without Visudyne® -mediated low-dose PDT pre-treatment of the sarcoma bearing lung. The drug concentration and distribution were assessed separately in tumors and lung tissues by high pressure liquid chromatography (HPLC) and fluorescence microscopy (FNI~, respectively. Results : PDT pretreatment before IV LiporubicinTM administration resulted in a significantly higher tumor drug uptake and tumor to lung drug ratio compared to IV drug injection alone without affecting the blood flow and drug distribution in the lung. PDT pre-treatment before LiporubicinTM-based ILP also resulted in a higher tumor drug uptake and a higher tumor to lung drug ratio compared to ILP alone, however, these differences were not significant due to a heterogeneous blood flow drug distribution during ILP which was further accentuated by PDT. Conclusions : Low-dose Visudyne®-mediated PDT pre-treatment has the potential to selectively enhance liposomal encapsulated doxorubicin uptake in tumors but not in normal lung tissue after IV drug application in a rat model of sarcoma tumors to the lung which opens new perspectives for the treatment of superficially spreading chemoresistant tumors of the chest cavity such as mesothelioma or malignant effusion. However, the impact of PDT on macromolecular drug uptake during ILP is limited since its therapeutic advantage is circumvented by ILP-induced heterogeneicity of blood flow and drug distribution Abstract Part II Background : Photodynamic therapy (PDT) with Visudyne® acts by direct cellular phototoxicity and/or by an indirect vascular-mediated effect. Here, we demonstrate that the vessel integrity interruption by PDT can promote the extravasation of a macromolecular agent in normal tissue. To obtain extravasation in normal tissue PDT conditions were one order of magnitude more intensive than the ones in tissue containing neovessels reported in the literature. Material and Methods : Fluorescein isothiocyanate dextran (FITC-D, 2000kDa), a macromolecular agent, was intravenously injected 10 minutes before (LKO group, n=14) or 2 hours (LK2 group, n=16) after Visudyne® mediated PDT in nude mice bearing a dorsal skin fold chamber. Control animals had no PDT (CTRL group, n=8). The extravasation of FITC-D from blood vessels in striated muscle tissue was observed in both groups in real-time for up to 2500 seconds after injection. We also monitored PDT-induced leukocyte rolling in-vivo and assessed, by histology, the corresponding inflammatory reaction score in the dorsal skin fold chambers. Results : In all animals, at the applied PDT conditions, FITC-D extravasation was significantly enhanced in the PDT treated areas as compared to the surrounding non-treated areas (p<0.0001). There was no FITC-D leakage in the control animals. Animals from the LKO group had significantly less FITC-D extravasation than those from the LK2 group (p = 0.0002). In the LKO group FITC-D leakage correlated significantly with the inflammation (p < 0.001). Conclusions: At the selected conditions, Visudyne-mediated PDT promotes vascular leakage and FITC-D extravasation into the interstitial space of normal tissue. The intensity of vascular leakage depends on the time interval between PDT and FITC-D injection. This concept could be used to locally modulate the delivery of macromolecules in vivo. Résumé : La perfusion cytostatique isolée du poumon permet une administration sélective des agents cytostatiques sans implication de la circulation systémique avec une forte accumulation au niveau du poumon mais une faible pénétration dans les tumeurs. La thérapie photodynamique (PDT) qui consiste en l'application d'un sensibilisateur activé par lumière laser non- thermique d'une longueur d'onde définie permet dans certaines conditions, une augmentation de la pénétration des agents cytostatiques macromoléculaires à travers la barrière endothéliale tumorale. Nous avons exploré cet avantage thérapeutique de la PDT dans un modèle expérimental afin d'augmenter d'une manière sélective la pénétration tumorale de la doxorubicin pegylée, liposomal- encapsulée macromoléculaire (Liporubicin). Une tumeur sarcomateuse a été générée au niveau du poumon de rongeur suivie d'administration de Liporubicin, soit par voie intraveineuse soit par perfusion isolée du poumon (ILP). Une partie des animaux ont reçus un prétraitement de la tumeur et du poumon sous jacent par PDT avec Visudyne comme photosensibilisateur. Les résultats ont démontrés que la PDT permet, sous certaines conditions, une augmentation sélective de Liporubicin dans les tumeurs mais pas dans le parenchyme pulmonaire sous jacent. Après administration intraveineuse de Liporubicin et prétraitement par PDT, l'accumulation dans les tumeurs était significative par rapport au poumon, et aux tumeurs sans PDT. Le même phénomène est observé après ILP du poumon. Cependant, les différences avec ou sans PDT n'étaient pas significatives lié à und distribution hétérogène de Liporubicin dans le poumon perfusé après ILP. Dans une deuxième partie de l'expérimentation, nous avons exploré la microscopie intra-vitale pour déterminer l'extravasion des substances macromoléculaires (FITS) à travers la barrière endothéliale avec ou sans Visudyne-PDT au niveau des chambres dorsales des souris nues. Les résultats montrent qu'après PDT, l'extravasion de FITS a été augmentée de manière significative par rapport au tissu non traité. L'intensité de l'extravasion de FITS dépendait également de l'intervalle entre PDT et injection de FITS. En conclusion, les expérimentations montrent que la PDT est capable, sous certaines conditions, d'augmenter de manière significative l'extravasion des macromolécules à travers la barrière endothéliale et leur accumulation dans des tumeurs mais pas dans le parenchyme pulmonaire. Ces résultats permettent une nouvelle perspective de traitement pour des tumeurs superficielles intrathoraciques chimio-résistent comme l'épanchement pleural malin ou le mésothéliome pleural.