Petrology and chemistry of the Chalten Plutonic Complex and implications on the magmatic and tectonic evolution of the Southernmost Andes (Patagonia) during the Miocene

Résumé Scientific:Pétrologie et Géochimie du Complexe Plutonique de Chaltén et les conséquences pour l'évolution magmatique et tectonique du Andes du Sud (Patagonia) pendant le MiocèneLe sujet de cette thèse est le Complexe Plutonique de Chaltén (CHPC), situé à la frontière entre le Chili et l'Argentine, en Patagonie (49°15'S). Ce complexe s'est mis en place au début du Miocène, dans un contexte de changements tectoniques importants. La géométrie et la vitesse de migration des plaques en Patagonie a été modifiée suite l'ouverture de la plaque Farallon il y a 25Ma (Pardo-Casas and Molnar 1987) et la subduction de la ride active du Chili sous la plaque sud-américaine il y a 14Ma (Cande and Leslie 1986). Les effets de cette reconfiguration tectonique sur la morphologie et le magmatisme de la plaque supérieure sont encore sujets à discussion. Dans ce contexte, un groupe d'intrusions miocènes - telle que le CHPC - est particulièrement intriguant, car en position transitionnelle entre le batholithe patagonien et l'arc volcanique cénozoïque et récent à l'ouest, et les laves de plateau de Patagonie à l'est (Fig. 1). A cause de leur position tectonique transitoire, ces plutons isolés hors du batholithe représentent un endroit clé pour comprendre les interactions entre la tectonique à large échelle et le magmatisme en Patagonie. Ici, je présente de nouvelles données de terrain, petrologiques, géochimiques et géochronologiques dans le but de caractériser la nature du CHPC, qui était largement inconnu avant cette étude, dans le but de tester l'hypothèse de migration de l'arc et erosion par subduction.Les résultats de l'investigation géochimique (chapitre 2) montrent que le CHPC n'est qu'un exemple parmi les plutons isolés d'arrière arc ave une composition calco-alcaline caractéristique, c-à-d une signature d'arc. La plupart de ces plutons isolés ont une composition alcaline. Le CHPC, contrairement, a une signature calco-alcaline avec Κ intermédiaire, tel que le batholithe patagonien et la plupart des roches volcaniques quaternaires liées à l'arc le long des Andes.De nouvelles données géochronologiques U-Pb de haute précision sur des zircons, acquis par TIMS, sur le CHPC donnent des âges entre 17.0 et 16.4Ma. Les âges absolus sont en accord avec la séquence intrusive déduite des relations de terrain (chapitre 1). Ces données sont les premières contraintes d'âge U-Pb sur le CHPC. Elles montrent clairement que l'histoire magmatique du CHPC n'a pas de lien direct avec la subduction de la ride à cette latitude (Cande and Leslie 1986), car le complexe est au moins 6Ma plus ancien.Une comparaison en profondeur avec les autres intrusions d'âge Miocène en Patagonie révèlent - pour la première fois - une évolution temporelle intéressante. Il y a une tendance E-W distincte au magmatisme calco-alcalin entre 20-16Ma avec une diminution de l'âge vers l'est - le CHPC est l'expression la plus orientale de cette tendance. Je suggère que la relation espace-temps reflète une migration vers l'est (vers le continent) de l'arc magmatique. Je propose que le facteur principal contrôlant cette migration est la subduction rapide suite à la reconfiguration de la vitesse des plaques tectoniques après l'ouverture la plaque Farallon (à ~26Ma) qui résulterait en une déformation importante ainsi qu'à des taux élevés d'érosion dans la fosse de subduction.Les rapports d'isotopes radiogéniques (Pb, Sr, Nd) élevés, une signature 6018 basse et un rapport Th/La élevé sont des paramètres distinctifs pour les roches mafiques du CHPC. Le modèle isotopique présenté (chapitre 2) suggère que cette signature reflète une contamination de la source, dans le coin de manteau, plutôt qu'une contamination crustale. La signature des éléments en trace du CHPC indiquent que le coin de manteau a été contaminé par des composés terrigènes, le plus vraisemblablement par des sédiments paléozoïques.Les travaux de terrain, la pétrographie et la géothermobarométrie ont été utilisés dans le but de comprendre l'histoire interne du CHPC (chapitre 3). Ces données suggèrent deux niveaux distincts de cristallisation : l'un dans la croûte moyenne (6 à 4.5kbar) et l'autre à un niveau peu profond (3.5 à 2kbar). La modélisation isotopique AFC de la contamination crustale indique des taux variables d'assimilation, qui ne sont pas corrélés avec le degré de différenciation. Cela suggère que différents volumes de magma se sont différenciés en profondeur, de façon indépendante. Cela implique que le CHPC se serait formés en plusieurs puises de magmas provenant d'au moins trois sources différentes. Les textures des granodiorites et des granites indiquent des teneurs élevées en cristaux avant la mise en place et, par conséquent, des températures d'emplacement faibles. Les observations de terrain montrent que les roches mafiques sont déformées, alors que ce n'est pas le cas pour les granodiorites et granites (plus jeunes). La déformation des roches mafiques est encore sujet de recherche, afin de savoir si elle est liée à la déformation régionale en régime compressif ou à l'emplacement lui-même. Cependant, la mise en place de grand volume de magma felsique riche en cristaux suggère un régime d'extension.Scientific Abstract:Petrology and chemistry of the Chaltén Plutonic Complex and implications on the magmatic and tectonic evolution of the Southernmost Andes (Patagonia) during the MioceneThe subject of this thesis is the Chaltén Plutonic Complex (CHPC) located at the frontier between Chile and Argentina in Patagonia (at 49° 15 'Southern latitude). This complex intruded during early Miocene in a context of major tectonics changes. The plate geometry of Patagonia has been modified by changes in the plate motions after the break up of the Farallôn plate at 25Ma (Pardo-Casas and Molnar 1987) and by the subduction of the Chile spreading Ridge beneath South-America at 14 Ma (Cande and Leslie 1986). The effects of this tectonic setting on the morphology and the magmatism of the overriding plate are a matter of on-going discussion. Particularly intriguing in this context is a group of isolated Miocene intrusions - like the CHPC - which are located in a transitional position between the Patagonian Batholith and the Cenozoic and Recent volcanic arc in the West, and the Patagonian plateau lavas in the East (Fig. 1). Due to their transient tectonic position these isolated plutons outside the batholith represent a key to understanding the interaction between global-scale tectonics and magmatism in Patagonia. Here, I present new field, penological, geochemical and geochronological data to characterize the nature of the CHPC, which was largely unknown before this study, in order to test the hypothesis of time- transgressive magmatism.The results of the geochemical investigation (Chapter 2) show that the CHPC is only one among these isolated back-arc plutons with a characteristic calc-alkaline composition, i.e. arc signature. Most of these isolated intrusives have an alkaline character. The CHPC, in contrast, has a medium Κ calc-alkaline signature, like the Patagonian batholith and most of the Quaternary arc-related volcanic rocks along the Andes.New high precision TIMS U-Pb zircon dating of the CHPC yield ages between 17.0 to 16.4 Ma. The absolute ages support the sequence of intrusion relations established in the field (Chapter 1). These data are the first U-Pb age constraints on the CHPC, and clearly show that the magmatic history of CHPC has no direct link to the subduction of the ridge, since this complex is at least 6 Ma older than the time of collision of the Chile ridge at this latitude (Cande and Leslie 1986).An in-depth comparison with other intrusion of Miocene age in Patagonia reveals - for the first time - an interesting temporal pattern. There is a distinct E-W trend of calc-alkaline magmatism between 20-16 Ma with the younging of ages in the East - the CHPC is the easternmost expression of this trend. I suggest that this time-space relation reflects an eastward (landward) migration of the magmatic arc. I propose that main factor controlling this migration is the fast rates of subduction after the major reconfigurations of the plate tectonic motions after the break up of the Farallôn Plate (at -26 ) resulting in strong deformation and high rates of subduction erosion.High radiogenic isotope ratios (Pb, Sr, Nd) ratios, low 5018 signature and high Th/La ratios in mafic rocks are distinctive features of the CHPC. The presented isotopic models (Chapter 2) suggest that this signature reflects source contamination of the mantle wedge rather than crustal contamination. The trace element signature of the CHPC indicates that the mantle wedge was contaminated with a terrigenous component, most likely from Paleozoic sediments.Fieldwork, petrography and geothermobarometry were used to further unravel the internal history of the CHPC (Chapter 3). These data suggest two main levels of crystallization: one a mid crustal levels (6 to 4.5 kbar) and other a shallow level (3.5 to 2 kbar). Isotopic AFC modeling of crustal contamination indicate variable rates of assimilation, which are not correlated with the degree of differentiation. This suggests that different batches of magma differentiate independently at depths. This implies that the CHPC would have formed by several pulses of magmas from at least 3 different sources. Textures of granodiorites and granites indicate a high content of crystals previous to the emplacement and consequently low emplacement temperatures. Field observations show that the mafic rocks are deformed, whereas the (younger) granodiorites and granites are not. It is still subject of investigation whether the deformation of the mafic rocks is related to regional deformation during a compressional regime or to the emplacement it self. However, the emplacement of huge amount of crystal rich felsic magmas suggests an extensional regime.Résumé Grand PublicPétrologie et Géochimie du Complexe Plutonique de Chaltén et les conséquences pour l'évolution magmatique et tectonique du Andes du Sud (Patagonia) pendant le MiocèneLe Complexe Plutonique de Chaltén (CHPC) est un massif montagneux situé à 49°S à la frontière entre le Chili et l'Argentine, en Patagonie (région la plus au sud de l'Amérique du Sud). Il est composé de montagnes qui peuvent atteindre plus de 3000 mètres d'altitude, telles que le Cerro Fitz Roy (3400m) et le Cerro Torre (3100m). Ces montagnes sont composées de roches plutoniques, c.-à-d. des magmas qui se sont refroidis et ont cristallisés sous la surface terrestre.La composition chimique de ces roches montre que les magmas, qui ont formé ce complexe plutonique, font partie d'un volcanisme d'arc. Celui-ci se forme lorsqu'une plaque océanique plonge sous une plaque continentale. Les géologues appellent ce processus « subduction ». Dans un tel scénario, le manteau terrestre, qui se fait prendre entre ces deux plaques, fond pour former ainsi du magma. Ce magma remonte à travers la plaque continentale vers la surface. Si celui-ci atteint la surface, il forme les roches volcaniques, comme par exemple des laves. S'il n'atteint pas la surface, le magma se refroidit pour former finalement les roches plutoniques.Le long de la marge ouest d'Amérique du Sud, la plaque Nazca - qui se situe au sud-est de la plaque océanique pacifique - passe en dessous de la plaque d'Amérique du Sud. La bordure ouest du sud de la plaque sud-américaine a également été affectée par d'autres processus tectoniques, tels que des changements dramatiques dans les déplacements de plaques (il y a 25Ma) et la collision de la ride du Chili (depuis 15 Ma jusqu'à aujourd'hui). Ces caractéristiques tectoniques et magmatiques font de cette région un haut lieu pour les géologues. La plaque Nazca, s'est formée suite à l'ouverture d'une plaque océanique plus ancienne, il y a 25Ma. Cette ouverture est liée aux vitesses de subduction les plus rapides jamais connues. La ride du Chili est l'endroit où le sol de l'Océan Pacifique s'ouvre, formant deux plaques océaniques : les plaques Nazca et Antarctique. La ride du Chili subducte sous la plaque sud-américaine depuis 15Ma, en association avec la formation de grands volumes de magma ainsi que des changements morphologiques importants. La question de savoir lequel de ces changements tectoniques globaux affecte la géologie et la géographie de Patagonie a été, et est encore, discutée pendant de nombreuses années. De nombreux chercheurs suggèrent que la plupart des caractéristiques morphologiques et magmatiques en Patagonie sont liés à la subduction de la ride du Chili, mais cette suggestion est encore débattue comme le montre notre étude.Le batholithe de Patagonie du sud (SPB) est un énorme massif composé de roches plutoniques et il s'étend tout au long de la côte ouest de Patagonie (au sud de 47°S). Ces roches correspondent certainement aux racines d'un ancien arc volcanique, qui a été soulevé et érodé. Le CHPC, ainsi que d'autres petites intrusions dans la région, se situe dans une position exotique, à 100km à l'est du SPB. Certains chercheurs suggèrent que ces intrusions pourraient être liées à la subduction de la ride du Chili.Afin de débattre de cette problématique, nous avons utilisé différentes méthodes géochronologiques pour déterminer l'âge du CHPC et le comparer (a) à l'âge des roches intrusives similaires du SPB et (b) à l'âge de la collision de la ride du Chili. Dans ce travail, nous prouvons que le CHPC s'est formé au moins 7Ma avant la collision avec la ride du Chili. Sur la base des âges du CHPC et de la composition chimique de ses roches et minéraux, nous proposons que le CHPC fait partie d'un arc volcanique ancien. La migration de l'arc volcanique plus profondément dans le continent résulte de la grande vitesse de subduction entre 25 et lOMa. Des caractéristiques évidentes pour un tel processus - telles qu'une déformation importante et une vitesse d'érosion élevée - peuvent être rencontrées tout au long de la bordure ouest de l'Amérique du sud.

Modeling of the TCR-MHC-peptide complex.

The methodology for generating a homology model of the T1 TCR-PbCS-K(d) class I major histocompatibility complex (MHC) class I complex is presented. The resulting model provides a qualitative explanation of the effect of over 50 different mutations in the region of the complementarity determining region (CDR) loops of the T cell receptor (TCR), the peptide and the MHC's alpha(1)/alpha(2) helices. The peptide is modified by an azido benzoic acid photoreactive group, which is part of the epitope recognized by the TCR. The construction of the model makes use of closely related homologs (the A6 TCR-Tax-HLA A2 complex, the 2C TCR, the 14.3.d TCR Vbeta chain, the 1934.4 TCR Valpha chain, and the H-2 K(b)-ovalbumine peptide), ab initio sampling of CDR loops conformations and experimental data to select from the set of possibilities. The model shows a complex arrangement of the CDR3alpha, CDR1beta, CDR2beta and CDR3beta loops that leads to the highly specific recognition of the photoreactive group. The protocol can be applied systematically to a series of related sequences, permitting the analysis at the structural level of the large TCR repertoire specific for a given peptide-MHC complex.

Proteomic and Metabolomic Analyses of Mitochondrial Complex I-deficient Mouse Model Generated by Spontaneous B2 Short Interspersed Nuclear Element (SINE) Insertion into NADH Dehydrogenase (Ubiquinone) Fe-S Protein 4 (Ndufs4) Gene.

Eukaryotic cells generate energy in the form of ATP, through a network of mitochondrial complexes and electron carriers known as the oxidative phosphorylation system. In mammals, mitochondrial complex I (CI) is the largest component of this system, comprising 45 different subunits encoded by mitochondrial and nuclear DNA. Humans diagnosed with mutations in the gene NDUFS4, encoding a nuclear DNA-encoded subunit of CI (NADH dehydrogenase ubiquinone Fe-S protein 4), typically suffer from Leigh syndrome, a neurodegenerative disease with onset in infancy or early childhood. Mitochondria from NDUFS4 patients usually lack detectable NDUFS4 protein and show a CI stability/assembly defect. Here, we describe a recessive mouse phenotype caused by the insertion of a transposable element into Ndufs4, identified by a novel combined linkage and expression analysis. Designated Ndufs4(fky), the mutation leads to aberrant transcript splicing and absence of NDUFS4 protein in all tissues tested of homozygous mice. Physical and behavioral symptoms displayed by Ndufs4(fky/fky) mice include temporary fur loss, growth retardation, unsteady gait, and abnormal body posture when suspended by the tail. Analysis of CI in Ndufs4(fky/fky) mice using blue native PAGE revealed the presence of a faster migrating crippled complex. This crippled CI was shown to lack subunits of the "N assembly module", which contains the NADH binding site, but contained two assembly factors not present in intact CI. Metabolomic analysis of the blood by tandem mass spectrometry showed increased hydroxyacylcarnitine species, implying that the CI defect leads to an imbalanced NADH/NAD(+) ratio that inhibits mitochondrial fatty acid β-oxidation.

Structure-function relationships of the alpha1b-adrenergic receptor.

The alpha1b-adrenergic receptor (AR) is a member of the large superfamily of seven transmembrane domain (TMD) G protein-coupled receptors (GPCR). Combining site-directed mutagenesis of the alpha1b-AR with computational simulations of receptor dynamics, we have explored the conformational changes underlying the process of receptor activation, i.e. the transition between the inactive and active states. Our findings suggest that the structural constraint stabilizing the alpha1b-AR in the inactive form is a network of H-bonding interactions amongst conserved residues forming a polar pocket and R143 of the DRY sequence at the end of TMDIII. We have recently reported that point mutations of D142, of the DRY sequence and of A293 in the distal portion of the third intracellular loop resulted in ligand-independent (constitutive) activation of the alpha1b-AR. These constitutively activating mutations could induce perturbations resulting in the shift of R143 out of the polar pocket. The main role of R143 may be to mediate receptor activation by triggering the exposure of several basic amino acids of the intracellular loops towards the G protein. Our investigation has been extended also to the biochemical events involved in the desensitization process of alpha1b-AR. Our results indicate that immediately following agonist-induced activation, the alpha1b-AR can undergo rapid agonist-induced phosphorylation and desensitization. Different members of the G protein coupled receptor kinase family can play a role in agonist-induced regulation of the alpha1b-AR. In addition, constitutively active alpha1b-AR mutants display different phosphorylation and internalization features. The future goal is to further elucidate the molecular mechanism underlying the complex equilibrium between activation and inactivation of the alpha1b-AR and its regulation by pharmacological substances. These findings can help to elucidate the mechanism of action of various agents displaying properties of agonists or inverse agonists at the adrenergic system.

The mouse Lyt-2/3 antigen complex--II. Structural analysis of the subunits.

Surface- or biosynthetically labeled Lyt-2/3 antigens were isolated from cell lysates by immunoprecipitation and affinity chromatography with a monoclonal antibody. Tryptic digests of the individual subunits of 37,000, 32,000 and 28,000 apparent mol. wts were analysed by reverse-phase high-performance liquid chromatography and by two-dimensional peptide mapping. The results indicate that the 37,000 and 32,000 mol. wt components are structurally very similar whereas the 28,000 mol. wt component appears as a different molecule.

TWEAK-FN14 signaling induces lysosomal degradation of a cIAP1-TRAF2 complex to sensitize tumor cells to TNFalpha.

Synthetic inhibitor of apoptosis (IAP) antagonists induce degradation of IAP proteins such as cellular IAP1 (cIAP1), activate nuclear factor kappaB (NF-kappaB) signaling, and sensitize cells to tumor necrosis factor alpha (TNFalpha). The physiological relevance of these discoveries to cIAP1 function remains undetermined. We show that upon ligand binding, the TNF superfamily receptor FN14 recruits a cIAP1-Tnf receptor-associated factor 2 (TRAF2) complex. Unlike IAP antagonists that cause rapid proteasomal degradation of cIAP1, signaling by FN14 promotes the lysosomal degradation of cIAP1-TRAF2 in a cIAP1-dependent manner. TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK)/FN14 signaling nevertheless promotes the same noncanonical NF-kappaB signaling elicited by IAP antagonists and, in sensitive cells, the same autocrine TNFalpha-induced death occurs. TWEAK-induced loss of the cIAP1-TRAF2 complex sensitizes immortalized and minimally passaged tumor cells to TNFalpha-induced death, whereas primary cells remain resistant. Conversely, cIAP1-TRAF2 complex overexpression limits FN14 signaling and protects tumor cells from TWEAK-induced TNFalpha sensitization. Lysosomal degradation of cIAP1-TRAF2 by TWEAK/FN14 therefore critically alters the balance of life/death signals emanating from TNF-R1 in immortalized cells.

Investigation of the hepatitis C virus replication complex.

Formation of a membrane-associated replication complex, composed of viral proteins, replicating RNA, altered cellular membranes, and other host factors, is a hallmark of all positive-strand RNA viruses. In the case of HCV, RNA replication takes place in a likely endoplasmic reticulum-derived membrane alteration referred to as the "membranous web." In vitro transcription-translation, membrane extraction and flotation analyses, immunofluorescence microscopy, fluorescent in situ hybridization, and RNA metabolic labeling followed by confocal laser scanning microscopy have yielded insights into the structure and function of the HCV replication complex. We describe these techniques and highlight selected results.

Protein-protein interaction investigated by steered molecular dynamics: the TCR-pMHC complex.

We present a novel steered molecular dynamics scheme to induce the dissociation of large protein-protein complexes. We apply this scheme to study the interaction of a T cell receptor (TCR) with a major histocompatibility complex (MHC) presenting a peptide (p). Two TCR-pMHC complexes are considered, which only differ by the mutation of a single amino acid on the peptide; one is a strong agonist that produces T cell activation in vivo, while the other is an antagonist. We investigate the interaction mechanism from a large number of unbinding trajectories by analyzing van der Waals and electrostatic interactions and by computing energy changes in proteins and solvent. In addition, dissociation potentials of mean force are calculated with the Jarzynski identity, using an averaging method developed for our steering scheme. We analyze the convergence of the Jarzynski exponential average, which is hampered by the large amount of dissipative work involved and the complexity of the system. The resulting dissociation free energies largely underestimate experimental values, but the simulations are able to clearly differentiate between wild-type and mutated TCR-pMHC and give insights into the dissociation mechanism.

Adding diversity to ruthenium (II)-arene anticancer (RAPTA) compounds via click chemistry: the influence of hydrophobic chains

The application of click chemistry to develop libraries of organometallic ruthenium-arene complexes with potential anticancer properties has been investigated. A series of ruthenium-imidazole-triazole complexes, with hydrophobic tails, were prepared from a common precursor via click chemistry. The tail could be attached to the ligand prior to coordination to the ruthenium complex were screened for cytotoxicity in tumourigenic and non-tumourigenic cell lines, and while the compounds were only moderately cytotoxic, good selectivity for tumourigenic cells were abserved.

Conservation of complex knotting and slipknotting patterns in proteins.

While analyzing all available protein structures for the presence of knots and slipknots, we detected a strict conservation of complex knotting patterns within and between several protein families despite their large sequence divergence. Because protein folding pathways leading to knotted native protein structures are slower and less efficient than those leading to unknotted proteins with similar size and sequence, the strict conservation of the knotting patterns indicates an important physiological role of knots and slipknots in these proteins. Although little is known about the functional role of knots, recent studies have demonstrated a protein-stabilizing ability of knots and slipknots. Some of the conserved knotting patterns occur in proteins forming transmembrane channels where the slipknot loop seems to strap together the transmembrane helices forming the channel.

Comparison between computational alanine scanning and per-residue binding free energy decomposition for protein-protein association using MM-GBSA: application to the TCR-p-MHC complex.

Recognition by the T-cell receptor (TCR) of immunogenic peptides (p) presented by Class I major histocompatibility complexes (MHC) is the key event in the immune response against virus-infected cells or tumor cells. A study of the 2C TCR/SIYR/H-2K(b) system using a computational alanine scanning and a much faster binding free energy decomposition based on the Molecular Mechanics-Generalized Born Surface Area (MM-GBSA) method is presented. The results show that the TCR-p-MHC binding free energy decomposition using this approach and including entropic terms provides a detailed and reliable description of the interactions between the molecules at an atomistic level. Comparison of the decomposition results with experimentally determined activity differences for alanine mutants yields a correlation of 0.67 when the entropy is neglected and 0.72 when the entropy is taken into account. Similarly, comparison of experimental activities with variations in binding free energies determined by computational alanine scanning yields correlations of 0.72 and 0.74 when the entropy is neglected or taken into account, respectively. Some key interactions for the TCR-p-MHC binding are analyzed and some possible side chains replacements are proposed in the context of TCR protein engineering. In addition, a comparison of the two theoretical approaches for estimating the role of each side chain in the complexation is given, and a new ad hoc approach to decompose the vibrational entropy term into atomic contributions, the linear decomposition of the vibrational entropy (LDVE), is introduced. The latter allows the rapid calculation of the entropic contribution of interesting side chains to the binding. This new method is based on the idea that the most important contributions to the vibrational entropy of a molecule originate from residues that contribute most to the vibrational amplitude of the normal modes. The LDVE approach is shown to provide results very similar to those of the exact but highly computationally demanding method.

Melt topology and chemistry during partial melting in contact aureoles : an experimental study and field example

This study was initiated to investigate partial melting within the high-grade metamorphic rocks beneath the Little Cottonwood contact aureole (Utah, USA), in order to understand the melt generation, melt migration, and geometry of initial melt distribution on grain scale during crustal anatexis. The emplacement of the Little Cottonwood stock produced a contact aureole in the pelitic host rocks of the Big Cottonwood formation (BC). Metamorphic isogrades in pelitic rocks range form biotite to 2nd sillimanite grade as a function of distance from the contact. Migmatites are restricted to the highest grade and resulted form partial melting of the BC formation rocks. First melt was produced by a combined muscovite/biotite dehydration reaction in the sillimanite + k-feldspar stability field. Melt extraction from the pelites resulted in restites (magnetite + cordierite + alumosilicate ± biotite) surrounded by feldspar enriched quartzite zones. This texture is the result of gradual infiltration of partial melts into the quartzite. Larger, discrete melt accumulation occurred in extensional or transpressional domains such as boudin necks, veins, and ductile shear zones. Melt composition are Si02- rich, crystallized as pegmatites, and apparently were very mobile. They were able to infiltrate the quartzite pervaisivly. These melts are similar in composition to first melts produced in the hydrothermal partial melt experiments at 2kbar between 700 - 800°C on fine grained high metamorphic rocks (andalusite-cordierited-biotite-zone) of the BC formation. The experimental melts are water rich and in disequilibrium with the melting rock. Initial melt composition is heterogeneous for short run duration, reflective a lack of chemical equilibrium between individual melt pools. Rock core scale heterogeneity decreased with time indicating partial homogenization of melt compositions. A simultaneous shift of melt composition to higher silica content with time was observed. The silica content of the melt increased due to local melt/mineral reactions. Melt textures indicate that reactive melt transport is most efficient along grain boundaries rimmed by dissimilar grains. Melt heterogeneity resulted in chemical potential gradients which are major driving forces for initial melt migration and govern melt distribution during initial melting. An additional subject of the thesis is the crystal size distributions of opaque minerals in a fine-grained, high-grade meta-pelite of the Big Cottonwood which were obtained from 3D X-ray tomography (uCT) and 2D thin section analysis. µCT delivers accurate size distributions within a restricted range (~ a factor of 20 in size in a single 3D image), while the absolute number of crystals is difficult to obtain from these sparsely distributed, small crystals on the basis of 2D images. Crystal size distributions obtained from both methods are otherwise similar. - Ce travail de recherche a été entrepris dans le but d'étudier les processus de fusion partielle dans les roches fortement métamorphiques de l'auréole de contact de Little Cottonwood (Utah, USA) et ceci afin de comprendre la génération de liquide de fusion, la migration de ces liquides et la géométrie de la distribution initiale des liquides de fusion à l'échelle du grain durant l'anatexie de la croûte. L'emplacement du petit massif intrusif de Little Cottonwood a produit une auréole de contact dans les roches pélitiques encaissantes appartenant à la Foimation du Big Cottonwood (BC). Les isogrades métamorphiques dans les roches pélitiques varient de l'isograde de la biotite à la deuxième isograde de la sillimanite en fonction de la distance par rapport au massif intrusif. Les migmatites sont restreintes aux zones montrant le plus haut degré métamorphique et résultent de la fusion partielle des roches de la Formation de BC. Le premier liquide de fusion a été produit par la réaction de déshydratation combinée de la muscovite et de la biotite dans le champ de stabilité du feldspath potassique Pt de la sillimanite. L'extraction du liquide de fusion des pélites forme des restites (magnétites + cordiérite + aluminosilicate ± biotite) entourées par des zones de quartzites enrichies en feldspath. Cette texture est le résultat de l'infiltration graduelle du liquide de fusion partielle dans les quartzites. Des accumulations distinctes et plus larges de liquide de fusion ont lieu dans des domaines d'extension ou de transpression tels que les boudins, les veines, et les zones de cisaillement ductile. La composition des liquides de fusion est similaire à celle des liquides pegmatoïdes, et ces liquides sont apparemment très mobiles et capables d'infiltrer les quartzites. Ces liquides de fusion ont la même composition que les premiers liquides produits dans les expériences hydrotheunales de fusion partielle à 2kbar et entre 700-800° C sur les roches finement grenues et hautement métamorphiques (andalousite-cordiérite-biotite zone) de la Formation de BC. Les liquides de fusion obtenus expérimentalement sont riches en eau et sont en déséquilibre avec la roche en fusion. La composition initiale des liquides de fusion est hétérogène pour les expériences de courte durée et reflète l'absence d'équilibre chimique entre les différentes zones d'accumulation des liquides de fusion. L'hétérogénéité à l'échelle du noyau s'estompe avec le temps et témoigne de l'homogénéisation de la composition des liquides de fusion. Par ailleurs, on observe parallèlement un décalage de la composition des liquides vers des compositions plus riches en silice au cours du temps. Le contenu en silice des liquides de fusion évolue vers un liquide pegmatitique en raison des réactions liquides/minéraux. Les textures des liquides de fusion indiquent que le transport des liquides est plus efficace le long des bordures de grains bordés par des grains différents. Aucun changement apparent du volume total n'est visible. L'hétérogénéité des liquides s'accompagne d'un gradient de potentiel chimique qui sert de moteur principal à la migration des liquides et à la distribution des liquides durant la fusion. Un sujet complémentaire de ce travail de thèse réside dans l'étude de la distribution de la taille des cristaux opaques dans les pélites finement grenues et fortement métamorphiques de la Formation de Big Cottonwood. Les distributions de taille ont été obtenues suite à l'analyse d'images 3D acquise par tomographie ainsi que par analyse de lames minces. La microtomographie par rayon X fournit une distribution de taille précise sur une marge restreinte (- un facteur de taille 20 dans une seule image 3D), alors que le nombre absolu de cristaux est difficile à obtenir sur la base d'image 2D en raison de la petite taille et de la faible abondance de ces cristaux. Les distributions de taille obtenues par les deux méthodes sont sinon similaire. Abstact: Chemical differentiation of the primitive Earth was due to melting and separation of melts. Today, melt generation and emplacement is still the dominant process for the growth of the crust. Most granite formation is due to partial melting of the lower crust, followed by transport of magma through the crust to the shallow crust where it is emplaced. Partial melting and melt segregation are essential steps before such a granitic magma can ascent through the crust. The chemistry and physics of partial melting and segregation is complex. Hence detailed studies, in which field observations yield critical information that can be compared to experimental observations, are crucial to the understanding of these fundamental processes that lead and are leading to the chemical stratification of the Earth. The research presented in this thesis is a combined field and experimental study of partial melting of high-grade meta-pelitic rocks of the Little Cottonwood contact aureole (Utah, USA). Contact metamorphic rocks are ideal for textural studies of melt generation, since the relatively short times of the metamorphic event prevents much of the recrystallization which plagues textural studies of lower crustal rocks. The purpose of the study is to characterize melt generation, identify melting reactions, and to constrain melt formation, segregation and migration mechanisms. In parallel an experimental study was undertaken to investigate melt in the high grade meta pelitic rocks, to confirm melt composition, and to compare textures of the partial molten rock cores in the absence of deformation. Results show that a pegmatoidal melt is produced by partial melting of the pelitic rocks. This melt is highly mobile. It is capable of pervasive infiltration of the adjacent quartzite. Infiltration results in rounded quartz grains bordered by a thin feldspar rim. Using computed micro X-ray tomography these melt networks can be imaged. The infiltrated melt leads to rheological weakening and to a decompaction of the solid quartzite. Such decompaction can explain the recent discovery of abundant xenocrysts in many magmas, since it favors the isolation of mineral grains. Pervasive infiltration is apparently strongly influenced by melt viscosity and melt-crystal wetting behavior, both of which depend on the water content of melt and the temperature. In all experiments the first melt is produced on grain boundaries, dominantly by the local minerals. Grain scale heterogeneity of a melting rock leads thus to chemical concentration gradients in the melt, which are the driving force for initial melt migration. Pervasive melt films along grain boundaries leading to an interconnected network are immediately established. The initial chemical heterogeneities in the melt diminish with time. Résumé large public: La différenciation chimique de la Terre primitive est la conséquence de la fusion des roches et de la séparation des liquides qui en résultent. Aujourd'hui, la production de liquide magmatique est toujours le mécanisme dominant pour la croissance de la croûte terrestre. Ainsi la formation de la plupart des granites est un processus qui implique la production de magma par fusion partielle de la croûte inférieure, la migration de ces magmas à travers la croûte et finalement son emplacement dans les niveaux superficielle de la croûte terrestre. Au cours de cette évolution, les processus de fusion partielle et de ségrégation sont des étapes indispensables à l'ascension des granites à travers la croûte. Les conditions physico-chimiques nécessaires à la fusion partielle et à l'extraction de ces liquides sont complexes. C'est pourquoi des études détaillées des processus de fusion partielle sont cruciales pour la compréhension de ces mécanismes fondamentaux responsables de la stratification chimique de la Terre. Parmi ces études, les observations de terrain apportent notamment des informations déterminantes qui peuvent être comparées aux données expérimentales. Le travail de recherche présenté dans ce mémoire de thèse associe études de terrain et données expérimentales sur la fusion partielle des roches pélitiques de haut degré métamorphiques provenant de l'auréole de contact de Little Cottonwood (Utah, USA). Les roches du métamorphisme de contact sont idéales pour l'étude de la folination de liquide de fusion. En effet, la durée relativement courte de ce type d'événement métamorphique prévient en grande partie la recristallisation qui perturbe les études de texture des roches dans la croûte inférieure. Le but de cette étude est de caractériser la génération des liquides de fusion, d'identifier les réactions responsables de la fusion de ces roches et de contraindre la formation de ces liquides et leur mécanisme de ségrégation et de migration. Parallèlement, des travaux expérimentaux ont été entrepris pour reproduire la fusion partielle de ces roches en laboratoire. Cette étude a été effectuée dans le but de confirmer la composition chimique des liquides, et de comparer les textures obtenues en l'absence de déformation. Les résultats montrent qu'un liquide de fusion pegmatoïde est produit par fusion partielle des roches pélitiques. La grande mobilité de ce liquide permet une infiltration pénétrative dans les quarzites. Ces infiltrations se manifestent par des grains de quartz arrondis entourés par une fine bordure de feldspath. L'utilisation de la tomography à rayons X a permis d'obtenir des images de ce réseau de liquide de fusion. L'infiltration de liquide de fusion entraîne un affaiblissement de la rhéologie de la roche ainsi qu'une décompaction des quartzites massifs. Une telle décompaction peut expliquer la découverte récente d'abondants xénocristaux dans beaucoup de magmas, puisque elle favorise l'isolation des minéraux. L'infiltration pénétrative est apparemment fortement influencée par la viscosité du fluide de fusion et le comportement de la tension superficielle entre les cristaux et le liquide, les deux étant dépendant du contenu en eau dans le liquide de fusion et de la température. Dans toutes les expériences, le premier liquide est produit sur les bordures de grains, principalement par les minéraux locaux. L'hétérogénéité à l'échelle des grains d'une roche en fusion conduit donc à un gradient de concentration chimique dans le liquide, qui sert de moteur à l'initiation de la migration du liquide. Des fines couches de liquide de fusion le long de bordures de grains formant un réseau enchevêtré s'établit immédiatement. Les hétérogénéités chimiques initiales dans le liquide s'estompent avec le temps.

A histone-fold complex and FANCM form a conserved DNA-remodeling complex to maintain genome stability.

FANCM remodels branched DNA structures and plays essential roles in the cellular response to DNA replication stress. Here, we show that FANCM forms a conserved DNA-remodeling complex with a histone-fold heterodimer, MHF. We find that MHF stimulates DNA binding and replication fork remodeling by FANCM. In the cell, FANCM and MHF are rapidly recruited to forks stalled by DNA interstrand crosslinks, and both are required for cellular resistance to such lesions. In vertebrates, FANCM-MHF associates with the Fanconi anemia (FA) core complex, promotes FANCD2 monoubiquitination in response to DNA damage, and suppresses sister-chromatid exchanges. Yeast orthologs of these proteins function together to resist MMS-induced DNA damage and promote gene conversion at blocked replication forks. Thus, FANCM-MHF is an essential DNA-remodeling complex that protects replication forks from yeast to human.

Dissecting TCR-MHC/peptide complex interactions with A2/peptide multimers incorporating tumor antigen peptide variants: crucial role of interaction kinetics on functional outcomes.

Soluble peptide/MHC-class-I (pMHC) multimers have recently emerged as unique reagents for the study of specific interactions between the pMHC complex and the TCR. Here, we assessed the relative binding efficiency of a panel of multimers incorporating single-alanine-substituted variants of the tumor-antigen-derived peptide MAGE-A10(254-262) to specific CTL clones displaying different functional avidity. For each individual clone, the efficiency of binding of multimers incorporating MAGE-A10 peptide variants was, in most cases, in good although not linear correlation with the avidity of recognition of the corresponding variant. In addition, we observed two types of discrepancies between efficiency of recognition and multimer binding. First, for some peptide variants, efficient multimer binding was detected in the absence of measurable effector functions. Some of these peptide variants displayed antagonist activity. Second, when comparing different clones we found clear discrepancies between the dose of peptide required to obtain half-maximal lysis in CTL assays and the binding efficiency of the corresponding multimers. These discrepancies, however, were resolved when the differential stability of the TCR/pMHC complexes was determined. For individual clones, decreased recognition correlated with increased TCR/pMHC off-rate. TCR/pMHC complexes formed by antagonist ligands displayed off-rates faster than those of TCR/pMHC complexes formed with weak agonists. In addition, when comparing different clones, the efficiency of multimer staining correlated better with relative multimer off-rates than with half-maximal lysis values. Altogether, the data presented here reconcile and extend our previous results on the impact of the kinetics of interaction of TCR with pMHC complexes on multimer binding and underline the crucial role of TCR/pMHC off-rates for the functional outcome of such interactions.

HCF-1 self-association via an interdigitated Fn3 structure facilitates transcriptional regulatory complex formation.

Host-cell factor 1 (HCF-1) is an unusual transcriptional regulator that undergoes a process of proteolytic maturation to generate N- (HCF-1(N)) and C- (HCF-1(C)) terminal subunits noncovalently associated via self-association sequence elements. Here, we present the crystal structure of the self-association sequence 1 (SAS1) including the adjacent C-terminal HCF-1 nuclear localization signal (NLS). SAS1 elements from each of the HCF-1(N) and HCF-1(C) subunits form an interdigitated fibronectin type 3 (Fn3) tandem repeat structure. We show that the C-terminal NLS recruited by the interdigitated SAS1 structure is required for effective formation of a transcriptional regulatory complex: the herpes simplex virus VP16-induced complex. Thus, HCF-1(N)-HCF-1(C) association via an integrated Fn3 structure permits an NLS to facilitate formation of a transcriptional regulatory complex.