The Interplay between NF-kappaB and E2F1 Coordinately Regulates Inflammation and Metabolism in Human Cardiac Cells

Pyruvate dehydrogenase kinase 4 (PDK4) inhibition by nuclear factor-κB (NF-κB) is related to a shift towards increased glycolysis during cardiac pathological processes such as cardiac hypertrophy and heart failure. The transcription factors estrogen-related receptor-α (ERRα) and peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) regulate PDK4 expression through the potent transcriptional coactivator PPARγ coactivator-1α (PGC-1α). NF-κB activation in AC16 cardiac cells inhibit ERRα and PPARβ/δ transcriptional activity, resulting in reduced PGC-1α and PDK4 expression, and an enhanced glucose oxidation rate. However, addition of the NF-κB inhibitor parthenolide to these cells prevents the downregulation of PDK4 expression but not ERRα and PPARβ/δ DNA binding activity, thus suggesting that additional transcription factors are regulating PDK4. Interestingly, a recent study has demonstrated that the transcription factor E2F1, which is crucial for cell cycle control, may regulate PDK4 expression. Given that NF-κB may antagonize the transcriptional activity of E2F1 in cardiac myocytes, we sought to study whether inflammatory processes driven by NF-κB can downregulate PDK4 expression in human cardiac AC16 cells through E2F1 inhibition. Protein coimmunoprecipitation indicated that PDK4 downregulation entailed enhanced physical interaction between the p65 subunit of NF-κB and E2F1. Chromatin immunoprecipitation analyses demonstrated that p65 translocation into the nucleus prevented the recruitment of E2F1 to the PDK4 promoter and its subsequent E2F1-dependent gene transcription. Interestingly, the NF-κB inhibitor parthenolide prevented the inhibition of E2F1, while E2F1 overexpression reduced interleukin expression in stimulated cardiac cells. Based on these findings, we propose that NF-κB acts as a molecular switch that regulates E2F1-dependent PDK4 gene transcription.

Relació entre el percentatge i número absolut de cèl·lules Natural Killer i de l’expressió dels seus receptors NKG2D i NKp46 i les diferents formes de presentació de la Tuberculosi. Resultats preliminars.

La tuberculosi pot localitzar-se al pulmó: TB-P o altres òrgans: TB-EP, segons el compromís del sistema immunitari de l’hoste, on hi intervenen les cèl.lules Natural Killer-NK. L’estudi analitza el percentatge i número absolut d’NK i l’expressió dels receptors d’activació, NKG2D - NKp46, en 15 malalts/TB-P, 15 malalts/TB-EP i 15 sans, trobant-se augmentades en percentatge en el grup TB-P, disminuïdes en número absolut en els TB-EP i TB-P, i valors més alts d’ NKG2D, sobretot, malalts de TB-EP. Les coincidències amb d’altres estudis i les troballes preliminars obren possibilitats a investigacions en el camp de la TB-EP i la reacció immune.

Is lumpy investment really irrelevant for the business cycle?

New-Keynesian (NK) models can only account for the dynamic effects of monetary policy shocks if it is assumed that aggregate capital accumulation is much smoother than it would be the case under frictionless firm-level investment, as discussed in Woodford (2003, Ch. 5). We find that lumpy investment, when combined with price stickiness and market power of firms,can rationalize this assumption. Our main result is in stark contrast with the conclusions obtained by Thomas (2002) in the context of a real business cycle (RBC) model. We use our model to explain the economic mechanism behind this difference in the predictions of RBC and NK theory.

The new Keynesian approach to monetary policy analysis: Lessons and new directions

I discuss several lessons regarding the design and conduct of monetary policy that have emerged out of the New Keynesian research program. Those lessons include the bene.ts of price stability, the gains from commitment about future policies, the importance of nat-ural variables as benchmarks for policy, and the bene.ts of a credible anti-inflationary stance. I also point to one challenge facing NK modelling efforts: the need to come up with relevant sources of policy tradeoffs. A potentially useful approach to meeting that challenge, based on the introduction of real imperfections, is presented.

El volcanismo jurásico del sector valenciano de la Cordillera Ibérica. Distribución y trama estructural

En el sector valenciano de la Cordillera Iberica se desarrolla durante el Jurásico un volcanismo fundamentalmente piroclastico, con emisiones basalticas y traquibasalticas en el Pliensbachiense, Toarciense y Bajociense. La cartografia de los afloramientos permite definir dos alineaciones NW-SE (franja de Caudiel, alineación piroclástica de Alcublas), asi como un rea ms amplia de traza general NE-SW en las sierras de Javalambre y Camarena. Tal disposicion regional sugiere que las manifesiaciones volcaiiicas ocurren segun dosdirecciones principales de fracturacion tardihercinica~(NW-SEy NK-SW) y an posiblemente a favor de los puntos de interseccin de ambos sistemas estructurales. La direccin NW-SE ejerce el maximo control de la actividad volcnica jursica, al igual que previamente durante el Triasico superior (linea ofitica de Altura).

Sustained CTL activation by murine pulmonary epithelial cells promotes the development of COPD-like disease

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a lethal progressive lung disease culminating in permanent airway obstruction and alveolar enlargement. Previous studies suggest CTL involvement in COPD progression; however, their precise role remains unknown. Here, we investigated whether the CTL activation receptor NK cell group 2D (NKG2D) contributes to the development of COPD. Using primary murine lung epithelium isolated from mice chronically exposed to cigarette smoke and cultured epithelial cells exposed to cigarette smoke extract in vitro, we demonstrated induced expression of the NKG2D ligand retinoic acid early tran - script 1 (RAET1)as well as NKG2D-mediated cytotoxicity. Furthermore, a genetic model of inducible RAET1 expression on mouse pulmonary epithelial cells yielded a severe emphysematous phenotype characterized by epithelial apoptosis and increased CTL activation, which was reversed by blocking NKG2D activation. We also assessed whether NKG2D ligand expression corresponded with pulmonary disease in human patients by staining airway and peripheral lung tissues from never smokers, smokers with normal lung function, and current and former smokers with COPD. NKG2D ligand expression was independent of NKG2D receptor expression in COPD patients, demonstrating that ligand expression is the limiting factor in CTL activation. These results demonstrate that aberrant, persistent NKG2D ligand expression in the pulmonary epithelium contributes to the development of COPD pathologies.

Anàlisis dels immunofenotips dels NKR de les cèl·lules Natural Killer en pacients amb Esclerosi Múltiple (MS).

La MS és una malaltia autoimmunitària les causes de la qual són encara desconegudes. Entre altres efectes, els pacients d’aquesta malaltia veuen reduït el nombre de limfòcits, així com el percentatge d’aquests ocupats pel compartiment NK. Tot i que molts estudis es centren en investigar aquesta malaltia, el motiu d’aquesta reducció, continua essent un misteri. En el present estudi s’ha plantejat una hipòtesi, la qual apunta a què aquesta reducció, pugui venir causada pel fet que les cèl·lules NK s’hagin vist eliminades de la circulació; a la qual cosa s’esperaria trobar una població de NK més joves per aquells pacients que tinguessin en un percentatge menor de NK, ja que aquesta pèrdua s’hauria hagut de compensar amb cèl·lules NK de nova formació. Per tal de determinar l’antiguitat de les cèl·lules NK s’analitzen els receptors ILT2 (present en cèl·lules més antigues, ja que s’acumula amb el temps), NKG2A (molt present en cèl·lules NK joves), i en la subpoblació CD56bright, (estat de maduració precoç, ja que aquestes amb el temps esdevindran CD56dim). Després de molts anàlisis, s’ha pogut comprovar com la presència de CMV influeix en els receptors de les cèl·lules NK, igual que també influeix la presència de tractament amb immunomoduladors. Però a part d’aquestes influències les quals ja s’havien descrit en altres estudis previs, s’ha pogut trobar que aquells pacients CMV- sense tractament, presenten una correlació significativament negativa entre el percentatge de les cèl·lules CD56bright respecte al total del compartiment NK, la qual al no estar sota la influència de CMV ni de tractament, està causada per algun factor estrictament lligat a la malaltia, fet del qual no se’n havien presentat evidències significatives fins ara. Tot i que aquests resultats, a la vegada de ser molt interessants, recolzen la hipòtesi base, no s’han trobat resultats significatius per a NKG2A i els resultats per a ILT2 són significatius però no concloents. Igualment però, aquests resultats són molt prometedors, i pensem que seria interesant continuar treballant en aquestes troballes.