“Unmixing” Tissue Gene Expression Signatures from Tumor Biopsies

Emergent molecular measurement methods, such as DNA microarray, qRTPCR, andmany others, offer tremendous promise for the personalized treatment of cancer. Thesetechnologies measure the amount of specific proteins, RNA, DNA or other moleculartargets from tumor specimens with the goal of “fingerprinting” individual cancers. Tumorspecimens are heterogeneous; an individual specimen typically contains unknownamounts of multiple tissues types. Thus, the measured molecular concentrations resultfrom an unknown mixture of tissue types, and must be normalized to account for thecomposition of the mixture.For example, a breast tumor biopsy may contain normal, dysplastic and cancerousepithelial cells, as well as stromal components (fatty and connective tissue) and bloodand lymphatic vessels. Our diagnostic interest focuses solely on the dysplastic andcancerous epithelial cells. The remaining tissue components serve to “contaminate”the signal of interest. The proportion of each of the tissue components changes asa function of patient characteristics (e.g., age), and varies spatially across the tumorregion. Because each of the tissue components produces a different molecular signature,and the amount of each tissue type is specimen dependent, we must estimate the tissuecomposition of the specimen, and adjust the molecular signal for this composition.Using the idea of a chemical mass balance, we consider the total measured concentrationsto be a weighted sum of the individual tissue signatures, where weightsare determined by the relative amounts of the different tissue types. We develop acompositional source apportionment model to estimate the relative amounts of tissuecomponents in a tumor specimen. We then use these estimates to infer the tissuespecificconcentrations of key molecular targets for sub-typing individual tumors. Weanticipate these specific measurements will greatly improve our ability to discriminatebetween different classes of tumors, and allow more precise matching of each patient tothe appropriate treatment

Deployment of self-expandable stents in aneurysmatic cerebral vessels: comparison of different computational approaches for interventional planning

In the last few years, there has been a growing focus on faster computational methods to support clinicians in planning stenting procedures. This study investigates the possibility of introducing computational approximations in modelling stent deployment in aneurysmatic cerebral vessels to achieve simulations compatible with the constraints of real clinical workflows. The release of a self-expandable stent in a simplified aneurysmatic vessel was modelled in four different initial positions. Six progressively simplified modelling approaches (based on Finite Element method and Fast Virtual Stenting – FVS) have been used. Comparing accuracy of the results, the final configuration of the stent is more affected by neglecting mechanical properties of materials (FVS) than by adopting 1D instead of 3D stent models. Nevertheless, the differencesshowed are acceptable compared to those achieved by considering different stent initial positions. Regarding computationalcosts, simulations involving 1D stent features are the only ones feasible in clinical context.

Caracteritació de models funcionals d'àmfores romanes mitjançant Finite Element Analysis

Projecte de recerca elaborat a partir d’una estada al Laboratory of Archaeometry del National Centre of Scientific Research “Demokritos” d’Atenes, Grècia, entre juny i setembre 2006. Aquest estudi s’emmarca dins d’un context més ampli d’estudi del canvi tecnològic que es documenta en la producció d’àmfores de tipologia romana durant els segles I aC i I dC en els territoris costaners de Catalunya. Una part d’aquest estudi contempla el càlcul de les propietats mecàniques d’aquestes àmfores i la seva avaluació en funció de la tipologia amforal, a partir de l’Anàlisi d’Elements Finits (AEF). L’AEF és una aproximació numèrica que té el seu origen en les ciències d’enginyeria i que ha estat emprada per estimar el comportament mecànic d’un model en termes, per exemple, de deformació i estrès. Així, un objecte, o millor dit el seu model, es dividit en sub-dominis anomenats elements finits, als quals se’ls atribueixen les propietats mecàniques del material en estudi. Aquests elements finits estan connectats formant una xarxa amb constriccions que pot ser definida. En el cas d’aplicar una força determinada a un model, el comportament de l’objecte pot ser estimat mitjançant el conjunt d’equacions lineals que defineixen el rendiment dels elements finits, proporcionant una bona aproximació per a la descripció de la deformació estructural. Així, aquesta simulació per ordinador suposa una important eina per entendre la funcionalitat de ceràmiques arqueològiques. Aquest procediment representa un model quantitatiu per predir el trencament de l’objecte ceràmic quan aquest és sotmès a diferents condicions de pressió. Aquest model ha estat aplicat a diferents tipologies amforals. Els resultats preliminars mostren diferències significatives entre la tipologia pre-romana i les tipologies romanes, així com entre els mateixos dissenys amforals romans, d’importants implicacions arqueològiques.

Anàlisi de radiació en vaixells i disseny d'una antena en la banda d'HF

El projecte està dividit en dues parts, per una banda l’anàlisi de radiació en vaixells i per altra banda el disseny d’una antena en la banda d’ HF. La primera part s’inicia amb un estudi de l’escenari marítim a nivell de comunicacions, vaixells i antenes i, a continuació, s’estudia el camp proper sobre les superfícies del vaixell per al posicionament d’antenes amb el màxim aïllament. La segona part tracta el disseny d’una antena en HF a 6 MHz partint d’una antena tipus ranura, de baix perfil. Per validar el seu funcionament es construeix i mesura un prototipus en la banda d’UHF (2 GHz).

Avaluació de la teratogènia in vitro mitjançant el cultiu d’embrions sencers (WEC)

Projecte de recerca elaborat a partir d’una estada a la Charité - Universitätsmedizin Berlin, Alemanya, entre novembre i desembre del 2007. En aquest treball es presenta el protocol a seguir per a dur a terme el cultiu d’embrions sencers in vitro (Whole Embryo Culture, WEC). Amb aquest protocol es pretén implementar la tècnica del WEC en el laboratori de la Unitat de Toxicologia de la Facultat de Farmàca (UB), seguint la metodologia apresa durant l’estada i deixant per escrit tots els passos seguits i el material i la metodologia concreta de cadascun d’ells. En el WEC es cultiven embrions de rata de 9.5 dies durant 48h en ampolles rotatòries en un medi líquid i amb una fase gasosa controlats. Durant el cultiu, tenen lloc dos processos principals: el plegament de l’embrió i l’organogènesi. Els embrions durant els dos dies que dura el cultiu es pleguen en els plans transversal i sagital, passant d’un embrió pla a un altre de cilíndric en forma de “C”. En aquest període, a més, es produeixen importants processos d’organogènesi com la neurulació, la formació de la cresta neural, dels somites, dels vasos sanguinis - el cor inclòs- i de la sang. Es comencen a formar la placoda nasal, la vesícula oftàlmica, la vesícula òtica, les extremitats superiors i inferiors i la cua. En la memòria adjunta es descriuen amb detall els processos d'aparellament dels animals, preparació del material i del medi de cultiu, el procés d'aïllament del embrions en el dia 9.5, les condicions de cultiu i l'avaluació dels embrions en el dia 11.5. Finalment es presenten resultats d'embrions en situació control amb un correcte desenvolupament i es mostra com, al final de l'estada, es va aconseguir el cultiu d’embrions control amb un desenvolupament correcte i estadísticament sense diferències respecte als diferents paràmetres mesurats en comparació amb els embrions control de la Charité-Universitätsmedizin de Berlin.

Importació d'obres artístiques dels Països Baixos del Sud a Catalunya durant els segles XV i primera meitat del XVI

Durant els segles XV i primera meitat del XVI, tota mena de productes de luxe eren exportats des dels Països Baixos del sud a tota Europa, moda fomentada pels ducs de Borgonya, que governaven el territori. Malgrat el major número d’estudis sobre les relacions entre la Corona de Castella i Flandes a finals de l’Edat Mitjana, i les més nombroses peces flamenques conservades en aquesta regió veïna, també la Corona d’Aragó mantenia intenses relacions comercials amb els Països Baixos del sud, essent la colònia de mercaders catalans de les primeres en establir-se a Bruges, principal port d’exportació a l’època. És nombrosa la documentació referida a naus catalanes viatjant cap al nord, així com als privilegis de què gaudia aquesta colònia de mercaders. Un bon grapat de peces d’aquesta procedència es conserven a museus i institucions locals. Malgrat que de moltes no se’n coneix el moment d’arribada, d’altres es troben ben documentades o se’n pot deduïr la seva presència a Catalunya des de finals de l’Edat Mitjana, conformant un farcit catàleg. D’altra banda, la documentació d’arxiu ens proporciona valuoses notícies sobre la gran quantitat de peces flamenques avui desaparegudes però que haurien existit a l’època, evidenciant que el que avui ens resta no és més que una molt petita porció del que hauria estat a finals de l’Edat Mitjana, i ens permet acostar-nos a una visió de la societat i els seus gustos més propera a la realitat de l’època, posant de manifest que la moda flamenca arrelaria intensament a Catalunya.

Anàlisi cronològica de la pesca al Port de Llançà: període 1977-1996

A partir del buidatge exhaustiu dels fulls de subhasta del peix i de les fitxes tècniques de les embarcacions de la Confraria del Port de Llançà, es fa una anàlisi cronològica qualitativa i quantitativa dels darrers vint anys de pesca. La flota, inicialment constituïda per barques d'arrossegament i de pesca artesanal (palangre petit i tresmail), ha anat evolucionant, i ha quedat bàsicament constituïda actualment pel ròssec i el palangre de fons, que ha substituit progressivament la pesca artesanal. Les pesqueries, notablement multiespecífiques els primers anys, van donar pas, bàsicament amb la incorporació del radar, a una pesca molt més selectiva, dominada essencialment per la captura de lluç entre els anys 1980 i 1985. La progressiva incorporació del palangre de fons fa que a partir del 1986 es tendeixi novament cap a una captura més multiespecífica, perd amb canvis qualitatius importants en la composició d'espècies capturades en relació amb els primers anys

Hypoxia and vasculature in models of lung cancer: implications for targeted therapeutics

Estudi realitzat a partir d’una estada a la Stanford University School of Medicine. Division of Radiation Oncology, Estats Units, entre 2010 i 2012. Durant els dos anys de beca postdoctoral he estat treballant en dos projectes diferents. En primer lloc, i com a continuació d'estudis previs del grup, volíem estudiar la causa de les diferències en nivells d'hipòxia que havíem observat en models de càncer de pulmó. La nostra hipòtesi es basava en el fet que aquestes diferències es devien a la funcionalitat de la vasculatura. Vam utilitzar dos models preclínics: un en què els tumors es formaven espontàniament als pulmons i l'altre on nosaltres injectàvem les cèl•lules de manera subcutània. Vam utilitzar tècniques com la ressonància magnètica dinàmica amb agent de contrast (DCE-MRI) i l'assaig de perfusió amb el Hoeschst 33342 i ambdues van demostrar que la funcionalitat de la vasculatura dels tumors espontanis era molt més elevada comparada amb la dels tumors subcutanis. D'aquest estudi, en podem concloure que les diferències en els nivells d'hipòxia en els diferents models tumorals de càncer de pulmó podrien ser deguts a la variació en la formació i funcionalitat de la vasculatura. Per tant, la selecció de models preclínics és essencial, tant pels estudi d'hipòxia i angiogènesi, com per a teràpies adreçades a aquests fenòmens. L'altre projecte que he estat desenvolupant es basa en l'estudi de la radioteràpia i els seus possibles efectes a l’hora de potenciar l'autoregeneració del tumor a partir de les cèl•lules tumorals circulants (CTC). Aquest efecte s'ha descrit en alguns models tumorals preclínics. Per tal de dur a terme els nostres estudis, vam utilitzar una línia tumoral de càncer de mama de ratolí, marcada permanentment amb el gen de Photinus pyralis o sense marcar i vam fer estudis in vitro i in vivo. Ambdós estudis han demostrat que la radiació tumoral promou la invasió cel•lular i l'autoregeneració del tumor per CTC. Aquest descobriment s'ha de considerar dins d'un context de radioteràpia clínica per tal d'aconseguir el millor tractament en pacients amb nivells de CTC elevats.

Vitamin E but not 17B-estradiol protect against vascular toxicity induced by B-amyloid wild type and the Dutch amyploid variant

Amyloid β-peptide (Aβ) fibril deposition on cerebral vessels produces cerebral amyloid angiopathy that appears in the majority of Alzheimer's disease patients. An early onset of a cerebral amyloid angiopathy variant called hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis of the Dutch type is caused by a point mutation in Aβ yielding AβGlu22→Gln. The present study addresses the effect of amyloid fibrils from both wild-type and mutated Aβ on vascular cells, as well as the putative protective role of antioxidants on amyloid angiopathy. For this purpose, we studied the cytotoxicity induced by Aβ1–40 Glu22→Gln and Aβ1–40 wild-type fibrils on human venule endothelial cells and rat aorta smooth muscle cells. We observed that AβGlu22→Gln fibrils are more toxic for vascular cells than the wild-type fibrils. We also evaluated the cytotoxicity of Aβ fibrils bound with acetylcholinesterase (AChE), a common component of amyloid deposits. Aβ1–40 wild-type–AChE fibrillar complexes, similar to neuronal cells, resulted in an increased toxicity on vascular cells. Previous reports showing that antioxidants are able to reduce the toxicity of Aβ fibrils on neuronal cells prompted us to test the effect of vitamin E, vitamin C, and 17β-estradiol on vascular damage induced by Aβwild-type and AβGlu22→Gln. Our data indicate that vitamin E attenuated significantly the Aβ-mediated cytotoxicity on vascular cells, although 17β-estradiol and vitamin C failed to inhibit the cytotoxicity induced by Aβ fibrils.

Automated Segmentation of Cerebral Vasculature with Aneurysms in 3DRA and TOF-MRA using Geodesic Active Regions: an Evaluation Study

Purpose: To evaluate the suitability of an improved version of an automatic segmentation method based on geodesic active regions (GAR) for segmenting cerebral vasculature with aneurysms from 3D X-ray reconstruc-tion angiography (3DRA) and time of °ight magnetic resonance angiography (TOF-MRA) images available in the clinical routine.Methods: Three aspects of the GAR method have been improved: execution time, robustness to variability in imaging protocols and robustness to variability in image spatial resolutions. The improved GAR was retrospectively evaluated on images from patients containing intracranial aneurysms in the area of the Circle of Willis and imaged with two modalities: 3DRA and TOF-MRA. Images were obtained from two clinical centers, each using di®erent imaging equipment. Evaluation included qualitative and quantitative analyses ofthe segmentation results on 20 images from 10 patients. The gold standard was built from 660 cross-sections (33 per image) of vessels and aneurysms, manually measured by interventional neuroradiologists. GAR has also been compared to an interactive segmentation method: iso-intensity surface extraction (ISE). In addition, since patients had been imaged with the two modalities, we performed an inter-modality agreement analysis with respect to both the manual measurements and each of the two segmentation methods. Results: Both GAR and ISE di®ered from the gold standard within acceptable limits compared to the imaging resolution. GAR (ISE, respectively) had an average accuracy of 0.20 (0.24) mm for 3DRA and 0.27 (0.30) mm for TOF-MRA, and had a repeatability of 0.05 (0.20) mm. Compared to ISE, GAR had a lower qualitative error in the vessel region and a lower quantitative error in the aneurysm region. The repeatabilityof GAR was superior to manual measurements and ISE. The inter-modality agreement was similar between GAR and the manual measurements. Conclusions: The improved GAR method outperformed ISE qualitatively as well as quantitatively and is suitable for segmenting 3DRA and TOF-MRA images from clinical routine.