1,2,3,4-Tetrahydrobenzo[h][1,6]naphthyridines as a new family of potent peripheral-to-midgorge-site inhibitors of acetylcholinesterase: synthesis, pharmacological evaluation and mechanistic studies

A series of 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[h][1,6]naphthyridines differently substituted at positions 1, 5, and 9 have been designed from the pyrano[3,2-c]quinoline derivative 1, a weak inhibitor of acetylcholinesterase (AChE) with predicted ability to bind to the AChE peripheral anionic site (PAS), at the entrance of the catalytic gorge. Fourteen novel benzonaphthyridines have been synthesized through synthetic sequences involving as the key step a multicomponent Povarov reaction between an aldehyde, an aniline and an enamine or an enamide as the activated alkene. The novel compounds have been tested against Electrophorus electricus AChE (EeAChE), human recombinant AChE (hAChE), and human serum butyrylcholinesterase (hBChE), and their brain penetration has been assessed using the PAMPA-BBB assay. Also, the mechanism of AChE inhibition of the most potent compounds has been thoroughly studied by kinetic studies, a propidium displacement assay, and molecular modelling. We have found that a seemingly small structural change such as a double O → NH bioisosteric replacement from the hit 1 to 16a results in a dramatic increase of EeAChE and hAChE inhibitory activities (>217- and >154-fold, respectively), and in a notable increase in hBChE inhibitory activity (> 11-fold), as well. An optimized binding at the PAS besides additional interactions with AChE midgorge residues seem to account for the high hAChE inhibitory potency of 16a (IC50 = 65 nM), which emerges as an interesting anti-Alzheimer lead compound with potent dual AChE and BChE inhibitory activities.

1,2,3,4-Tetrahydrobenzo[h][1,6]naphthyridines as a new family of potent peripheral-to-midgorge-site inhibitors of acetylcholinesterase: synthesis, pharmacological evaluation and mechanistic studies

A series of 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[h][1,6]naphthyridines differently substituted at positions 1, 5, and 9 have been designed from the pyrano[3,2-c]quinoline derivative 1, a weak inhibitor of acetylcholinesterase (AChE) with predicted ability to bind to the AChE peripheral anionic site (PAS), at the entrance of the catalytic gorge. Fourteen novel benzonaphthyridines have been synthesized through synthetic sequences involving as the key step a multicomponent Povarov reaction between an aldehyde, an aniline and an enamine or an enamide as the activated alkene. The novel compounds have been tested against Electrophorus electricus AChE (EeAChE), human recombinant AChE (hAChE), and human serum butyrylcholinesterase (hBChE), and their brain penetration has been assessed using the PAMPA-BBB assay. Also, the mechanism of AChE inhibition of the most potent compounds has been thoroughly studied by kinetic studies, a propidium displacement assay, and molecular modelling. We have found that a seemingly small structural change such as a double O → NH bioisosteric replacement from the hit 1 to 16a results in a dramatic increase of EeAChE and hAChE inhibitory activities (>217- and >154-fold, respectively), and in a notable increase in hBChE inhibitory activity (> 11-fold), as well. An optimized binding at the PAS besides additional interactions with AChE midgorge residues seem to account for the high hAChE inhibitory potency of 16a (IC50 = 65 nM), which emerges as an interesting anti-Alzheimer lead compound with potent dual AChE and BChE inhibitory activities.

Synthesis and multi-target biological profiling of a novel family of rhein derivatives as disease-modifying anti-Alzheimer agents

We have synthesized a family of rheinhuprine hybrids to hit several key targets for Alzheimer"s disease. Biological screening performed in vitro and in Escherichia coli cells has shown that these hybrids exhibit potent inhibitory activities against human acetylcholinesterase butyrylcholinesterase, and BACE-1, dual Aβ42 and tau anti-aggregating activity, and brain permeability. Ex vivo studies with the leads (+)- and ()-7e in brain slices of C57bl6 mice have revealed that they efficiently protect against the Aβ-induced synaptic dysfunction , preventing the loss of synaptic proteins and/or have a positive effect on the induction of long term potentiation. In vivo studies in APP-PS1 transgenic mice treated i.p. for 4 weeks with (+)- and ()-7e have shown a central soluble Aβ lowering effect, accompanied by an increase in the levels of mature amyloid precursor protein (APP). Thus, (+)- and ()-7e emerge as very promising disease-modifying anti-Alzheimer drug candidates.

Synthesis and multi-target biological profiling of a novel family of rhein derivatives as disease-modifying anti-Alzheimer agents

We have synthesized a family of rheinhuprine hybrids to hit several key targets for Alzheimer"s disease. Biological screening performed in vitro and in Escherichia coli cells has shown that these hybrids exhibit potent inhibitory activities against human acetylcholinesterase butyrylcholinesterase, and BACE-1, dual Aβ42 and tau anti-aggregating activity, and brain permeability. Ex vivo studies with the leads (+)- and ()-7e in brain slices of C57bl6 mice have revealed that they efficiently protect against the Aβ-induced synaptic dysfunction , preventing the loss of synaptic proteins and/or have a positive effect on the induction of long term potentiation. In vivo studies in APP-PS1 transgenic mice treated i.p. for 4 weeks with (+)- and ()-7e have shown a central soluble Aβ lowering effect, accompanied by an increase in the levels of mature amyloid precursor protein (APP). Thus, (+)- and ()-7e emerge as very promising disease-modifying anti-Alzheimer drug candidates.

El poblament prehistòric i tardoromà al paratge de Montcortès i Pla de Corts: una síntesi

L’estancament que han patit històricament les comarques dels Pallars (Jussà i Sobirà) tant a nivell humà com econòmic, ha ajudat, fins fa pocs anys, a conservar fossilitzades estructures socials, religioses i humanes de diferents períodes, alhora que a nivell científic, aquest estancament té com a conseqüència la marginació quant al gruix de les investigacions que es fan a la resta del país. Es proposa en aquest treball de síntesi una anàlisi i contrastació de les dades que ens ofereix la historiografia quant al poblament i la seva evolució des de la Prehistòria fins al període tardoromà al Paratge de Montcortès i Pla de Corts (Baix Pallars, Pallars Sobirà), amb l’aportació de les darreres investigacions, encara sense publicar, que ens proporcionen, alhora que noves dades quantitatives, informació qualitativa sobre el funcionament d’aquests grups humans, és a dir, una nova perspectiva biofísica sobre la coevolució dels nous sistemes socioeconòmics amb els ecosistemes naturals en aquest territori.

Feromones: el paper de l'olor en la comunicació animal

Chemical perception is considered one of the first senses used as a communication system between living organisms. Such communication is based on the emission of signals between a sender and a receiver; if the communication is chemical, these signals are called pheromones. These signals have evolved via natural selection through a mechanism known as ritualization, which converts cues (which are not adapted to communication and which the receiver picks up regardless of the interests of the sender) into signals (information that the sender transmits as an adaptative response to its previously developed perception of the receiver). When communication has evolved between actors (sender and receiver) with common interests, the honesty of the signal is taken for granted, since both want the same thing (i.e., there is no reason to deceive). If the actors have conflicting interests, however, then the possibility of deception seeps into the possible array of adaptations. This can be observed in the case of communicative mimicry. However, in other situations natural selection imposes conditions that screen the possible signals, allowing only those that meet the requirement of honesty to stabilize. These include indices and added-cost signals. The emission of pheromones plays a variety of roles in the life processes of living beings. It facilitates encounters between individuals of the same species and is heavily involved in the mechanisms of recognition of relatives. It also fosters behaviours such as altruism (cooperation between individuals that share a percentage of their genetic inheritance). In many species, including humans, chemical communication works behind the scenes to guide the choice of a sexual partner.

Síntesi de pólvores de superconductors d’alta temperatura : YBa2Cu3O7 i GdBa2Cu3O7 per via de dissolució-polimerització

L’objectiu del projecte és obtenir pólvores dels superconductors d’alta temperatura YBa2Cu3O7 i GdBa2Cu3O7 per la via de dissolució-polimerització. Aquestes pólvores seran obtingudes a partir d’òxids (Itri o Gadolini i Coure) i carbonat de bari amb àcid nítric en una dissolució aquosa de Polietinenglicol (PEG), per tal de convertir aquests òxids en nitrats coordinats amb les cadenes de PEG. Aquest producte intermedi es sotmetrà a una piròlisis per tal d’obtenir òxids i carbonats, però amb una mida més reduïda respecte als productes inicials i un grau de barreja més íntim, permetent que reaccionin entre ells amb més facilitat. Finalment, per tal d’obtenir els superconductors YBa2Cu3O7 i GdBa2Cu3O7 es farà un últim tractament tèrmic a alta temperatura en el qual es produirà la reacció desitjada. Durant tot el procés es duran a terme anàlisis d’aquest per mitjà de tècniques de Termogravimetria (TGA), d’Anàlisi Tèrmica Diferencial (DTA), espectroscòpia Infraroja (IR) i la difracció de raig X (DRX) . També s’analitzaran els diferents productes que es van obtenint (intermedis i finals) amb l’ajuda de l’espectrometria IR i la difracció de pólvores. En base a aquests resultats, es variaran els paràmetres de la reacció (concentracions, temperatures, etc.) i dels tractaments tèrmics (atmosfera, temperatura, temps, etc.) per tal d’optimitzar el producte

Estudi i disseny d'un sistema de modificació tímbrica en instruments determinats a través d'anàlisi, filtratge i síntesi de senyal d'àudio digital

Aquest treball final de carrera sorgeix doncs d'una idea molt ambiciosa: crear un sistema de processat de senyal digital que permetés, a temps real, convertir un timbre d'un instrument determinat a un altre, és a dir, a través d'un micròfon que capti el so d'un instrument, com ara el clarinet, analitzar i processar mitjançant programari d'ordinador aquest so d'entrada. Conseqüentment, convertir-lo per poder percebre'l a través dels altaveus com a so d'un altre instrument. D'aquesta manera, un músic amb habilitats per tocar el clarinet, mitjançant aquesta eina podria simular so de saxo, trompeta, etc., sense haver de recórrer a un sintetitzador ni a altres instruments MIDI.

Síntesi de pólvores del superconductor GdBa2Cu3O7 a partir de dissolucions precursores de nitrats

Estudi de l’obtenció de les les pólvores del compost superconductor GdBa2Cu3O7 mitjançant la utilització de diferents mètodes partint de solucions aquoses de nitrat estabilitzades amb PEG, com son apartir del reactor Kjeldhal o a partir d’un assecatge ràpid damunt una placa calefactora.En el procés d’obtenció d’aquestes pólvores es vol fer una caracterització dels productesinicials, intermedis i finals que s’aniran obtenint durant les diferents etapes. Aquest estudi esfarà mitjançant varis tipus d’anàlisi, com la difracció de raig X (XRD), l’espectroscòpiainfraroja (IR) o la termogravimetria (TG).Finalment, també es comprovarà si els nitrats i el PEG que formen la solució aquosa espoden assecar en forma de capa, i si posteriorment, és possible la seva descomposició percombustió

Polarització comarcal de rendes a Catalunya

Sovint parlem de les comarques catalanes en termes de grups més o menys homogenis. Per exemple, les segmenten en riques i pobres, en dinàmiques i estancades, en interiors o costaneres, etc. Apart de l'interès com a instrument de síntesi, el grau de formació de grups cohesionats i distants entre si pot ser un assumpte rellevant en termes de la cohesió territorial. En aquestes circumstàncies, la disponibilitat d'una mesura específica que permeti la quantificació precisa d'aquest fenomen sembla particularment útil. En aquest sentit, la literatura ens ha suggerit diverses mesures de polarització, entre les que s’haurien de destacar els Índexos de Polarització Generalitzada (Esteban, Gradín i Ray (1999)). El principal objecte d'aquest treball consisteix a aplicar aquestes mesures a la distribució comarcal de la renda a Catalunya al llarg del període 1990-2002. El principal resultat obtingut apunta cap a una creixent polarització econòmica de les comarques que, conjuntament amb l'increment observat en les desigualtats, recolzaria una actitud molt més decidida per part de l'administració en el reequilibri del territori.

Fèlix Serratosa

Biografia del Doctor Fèlix Serratosa, químic, humanista i mestre de generacions d’universitaris. Els seus treballs de síntesi orgànica han estat reconeguts internacionalment.

Barcelona'92: los Juegos de la comunicación

Este artículo es una síntesis de algunas partes del libro del autor de &i&Juegos Olímpicos y Comunicación&/i&, publicado por FUNDESCO. La investigación correspondiente se pudo realizar en el Centre d'Estudis Olímpics de la Universitat Autònoma de Barcelona con el apoyo de la C.I.C.Y.T. (Centro de Investigación Científica y Tecnológica), en el Plan Nacional de Investigación (Área del Deporte). Esta versión fue preparada para la revista &i&Telos&/i& de Fundesco, en enero de 1992.

Arquitectura wormhole per a una NoC 2D-Mesh

Aquest projecte presenta la implementació d'un disseny, i la seva posterior síntesi en una FPGA, d'una arquitectura de tipus wormhole packet switching per a una infraestructura de NetWork-On-Chip amb una topologia 2D-Mesh. Agafant un router circuit switching com a punt de partida, s'han especificat els mòduls en Verilog per tal d'obtenir l'arquitectura wormhole desitjada. Dissenyar la màquina de control per governar els flits que conformen els paquets dins la NoC,i afegir les cues a la sortida del router (outuput queuing) són els punts principals d'aquest treball. A més, com a punt final s'han comparat ambdues arquitectures de router en termes de costos en àrea i en memòria i se n’han obtingut diverses conclusions i resultats experimentals.

Metodología de diseño de filtros CRF/SCF basada en modelos de resonadores BAW acoplados acústicamente

La creixent utilització de sistemes de comunicacions mòbils ha impulsat la demanda de filtres passabanda miniaturitzats d'elevades prestacions operant en el rang de freqüències de microones. Els Film Bulk Acoustic Resonators (FBAR) estan esdevenint la principal alternativa als filtres basats en ressonadors Surface Acoustic Wave (SAW) o als basats en ressonadors ceràmics. Els Stacked Crystal Filters (SCF) i els Coupled Resonator Filters (CRF) són configuracions FBAR que permeten assolir una excel·lent atenuació en la banda de refús. Aquest treball presenta un innovador circuit equivalent elèctric que modela el CRF. Llavors, es desenvolupa una metodologia de síntesi de filtres per al SCF i per al CRF utilitzant els seus circuits equivalents elèctrics. La metodologia de disseny presentada permet obtenir les dimensions de l'estructura del filtre acústic partint de les especificacions del filtre i de les restriccions pròpies de la tecnologia. S'han implementat diferents respostes de Chebyshev per a sistemes de comunicacions reals per tal de validar el procediment de disseny dels filtres obtenint els resultats esperats.