Sensibilización a Anfetamina y Cocaína: Mecanismos Neurobiológicos involucrados y factores ambientales que la modulan. Amphetamine and cocaine sensitization: neurobiological mechanisms involved and modulation by environmental factors.

La exposición a drogas de abuso, estrés o noxas perinatales puede producir una respuesta sensibilizada a las propiedades estimulantes y reforzantes de la droga. Este proceso de sensibilización, que comparte muchas de las características de otras formas de plasticidad neural, ha sido asociado con etapas tempranas de la adicción o reincidencia a la misma. El objetivo primario de este proyecto es identificar si los mecanismos neurobiológicos que median la sensibilización inducida por cocaína también ocurren en un modelo de sensibilización inducido por estrés de inmovilización y una noxa perinatal tal como la exposición a plomo, y determinar la relevancia de estas adaptaciones mediante intervenciones farmacológicas o manipulación de los productos génicos. Se estudiaran neuroadaptaciones identificadas en un modelo de sensibilización inducido por cocaína, en núcleos específicos del cerebro relevantes para el proceso de sensibilización, Núcleo Accumbens (NAc) y Corteza prefrontal (CPf). Neuropéptidos como met-encefalina y el sistema renina-angiotensina (RAS), interactúan con dopamina (DA) y glutamato (GLU) en este circuito. Considerando que la liberación de GLU, la expresión de receptores AMPA (GluR1) y los metabotrópicos mGluR2/3 como cambios en el remodelado del citoesqueleto de actina de NAc y CPf, han sido afectados por la administración repetida de cocaína en forma no contingente o por autoadministración, determinaremos los niveles o el estado de fosforilación proteínas y de GLU, en los distintos modelos de sensibilización. Además, la participación de RAS cerebral ser evaluada en el desarrollo y expresión del fenómeno de sensibilización a anfetamina y cocaína. Se utilizarán técnicas de inmunoblotting, inmunoprecipitación y de microdiálisis, y pruebas conductuales para determinar las propiedades estimulantes y reforzantes de las drogas. Encontrar un paralelo en los mecanismos neurobiológicos que median la sensibilización inducida por estrés, drogas o noxas perinatales es muy relevante para entender como redes celulares comunes pueden ejercer un rol en la adicción. La identificación de nuevas moléculas que modulen la sensibilización abre una perspectiva sumamente interesante para el estudio de futuros blancos terapéuticos a ser probados para el tratamiento de la adicción a sicoestimulantes.

Mecanismos neurobiologicos involucrados en la sensibilizacion emocional inducida por abstinencia a drogas de abuso y estrés. Neurobiological mechanisms involved in emotional sensitization induced by withdrawal from drugs of abuse and stress.

El objetivo principal de este proyecto es estudiar los mecanismos neurobiológicos involucrados en el proceso de sensibilización emocional inducido por la abstinencia a drogas de abuso o por la exposición a un estímulo estresante de caracteristicas incontrolables. El modelo animal de sensibilización a utilizar en este proyecto es la facilitación en la formación de memoria de miedo producida por dichos tratamientos. Nuestra hipótesis sugiere que este proceso es el resultado de un mecanismo desinhibitorio de las interneuronas GABAérgicas del complejo basolateral de la amigdala. Por lo tanto se proponen los siguientes experimentos: 1) El estudio del curso temporal del efecto facilitador sobre la formación de una nueva memoria de miedo luego de la abstinencia a drogas o la exposición a un estímulo estresante (inmovilización). 2) La evaluación de la liberación"in vivo" de dopamina del complejo basolateral de la amigdala durante la adquisición y la expresión de la memoria de miedo en animales previamente expuestos a la abstinencia o al estres. 3) El estudio de la infusión local de antagonistas de receptores dopaminérgicos en el complejo basolateral de la amígdala (BLA) o en el nucleo central de la amígdala (CeA) antes del estrés sobre la adquisición y la expresión de una memoria de miedo. 4) La determinación de la actividad de ERK 1/2 y CREB en el complejo basolateral de la amigdala o en el nucleo central de la amígdala durante la adquisición y la expresión de una memoria de miedo en animales abstinentes o estresados. 5)El estudio de la infusión local de inhibidores de la MEK 1/2 en el complejo basolateral de la amigdala o en el nucleo central de la amígdala antes del estrés sobre la adquisición y la expresión de una memoria de miedo. La facilitación para generar memorias de miedo podría ser un componente crítico del síndrome de abstinencia al etanol responsable de las altas tasas de recurrencia asociadas con el alcoholismo. Por lo tanto se investigará el efecto de la evocación de la memoria de miedo sobre la autoadministración de etanol utilizando un paradigma de libre elección entre agua y soluciones de concentración creciente de etanol en animales en abstinencia al etanol. Con el objeto de investigar si las propiedades reforzantes del etanol están involucradas en el potencial aumento de la ingesta de etanol inducido por la evocación de una memoria de miedo, se evaluará el efecto reforzante de etanol utilizando el paradigma de preferencia por un contexto asociado al etanol.