Aprendizaje durante la ontogenia temprana: Estudio de la participación del sistema opioide en la modulación de aprendizajes mediados por el etanol. LEARNING AND EARLY ONTOGENY: ANALYSIS OF THE INVOLVEMENT OF OPIOID SYSTEM IN FETAL AND INFANTILE ETHANOL-MEDIATED EXPERIENCIES.

Este plan de trabajos es continuidad de una línea de investigación centrada en evaluar los mecanismos responsables de la adquisición, expresión y persistencia de experiencias con el etanol. A partir de ello, indagar acerca de los efectos de esta experiencia sobre comportamientos de búsqueda y autoadministración de etanol en neonatos e infantes de rata. Se pretende analizar la participación del sistema opiáceo en los mecanismos implicados en una memoria fetal y/o infantil, generada como consecuencia de la exposición etílica. En una primera etapa, nos proponemos establecer de qué manera experiencias prenatales con la droga modulan el patrón de auto-administración de alcohol y otros reforzadores, como sacarosa. En este primer bloque de experimentos realizaremos manipulaciones fetales para determinar con mayor grado de especificidad la posible acción del sistema opiáceo en los mecanismos de adquisición de una memoria etílica prenatal. Se realizarán administraciones de etanol y el antagonista opiáceo, directamente a nivel fetal, y se evaluará esta experiencia en un paradigma de condicionamiento neonatal positivo, mediado por la droga. De acuerdo a la evidencia previa, esperamos que la exposición prenatal con la droga facilite la expresión de conductas de consumo y búsqueda del etanol o hacia las claves que señalizan al psicotrópico, tanto durante la infancia como en el neonato. A su vez, cuando la droga es presentada bajo los efectos de un antagonista opiáceo esperamos que estas conductas muestren un perfil similar a las desplegadas por sujetos controles. El segundo bloque de experimentos ha sido ideado con el objeto de indagar acerca de la posible participación del sistema opiáceo en la modulación de los aspectos reforzantes de la droga, a través de un esquema de auto-administración etílica infantil. Se utilizará un paradigma de condicionamiento instrumental adaptado para ratas infantes que consta de dos instancias, una de adquisición de la conducta instrumental (DPs 14-17) en la cual los animales reciben un pulso de refuerzo, como consecuencia de la ejecución de la conducta operante. En una segunda fase se analiza el patrón de búsqueda del reforzador ya que se registra la respuesta instrumental, sin que ocurra el refuerzo por la misma. Para analizar la participación del sistema opiáceo, durante la fase de adquisición de la conducta operante (DPs 16 y 17) los animales serán re-expuestos a mínimas cantidades del reforzador, bajo los efectos de un antagonista opiáceo, momentos previos al ensayo instrumental correspondiente para cada uno de estos días (Exp. 3). Esperamos que el bloqueo del sistema opiáceo, durante esta re-exposición al etanol, sea suficiente para disminuir el patrón de respuesta instrumental hacia el refuerzo etílico. Un último experimento incorporará un tercer evento de re-exposición al etanol -bajo los efectos del antagonista- previo al ensayo de extinción de la conducta instrumental (DP 18). Este nuevo evento tiene por objeto analizar la participación de este sistema neurobiológico en los mecanismos de búsqueda de etanol. Si el sistema opiáceo participa en la modulación de patrones tanto de búsqueda como consumatorios del reforzamiento por etanol, se espera que la re-exposición a la droga bajo los efectos del antagonista, inhiba estas respuestas tanto durante la sesión de adquisición, como de extinción de la conducta operante. Este proyecto intenta profundizar en el conocimiento de los mecanismos que regulan reconocimiento, aceptación, búsqueda y consumo de etanol, como consecuencia de experiencias tempranas con la droga. A su vez, es importante identificar y estudiar los sistemas neurobiológicos involucrados en estos mecanismos. Es por ello que se intenta determinar el rol que ejerce el sistema opiáceo en la adquisición de estas experiencias etílicas a nivel fetal e infantil, que se conoce promueven la búsqueda y el consumo de la droga. Our work is directed to analyze the involvement of the opioid system in the generation of pre- and early postnatal ethanol-related memories. As a first step, maternal manipulations with ethanol will be done. Infants will be evaluated in a paradigm of infantile self-administration of different reinforcers (ethanol, sucrose or water), employing a model of operant conditioning adapted to infant rats. A second experiment will be conducted in order to analyze if a central administration of ethanol, directly to the fetus, modifies subsequent patterns of neonatal conditioned responses to an artificial nipple, mediated by ethanol reinforcing effects. Fetal presentation of ethanol will be accompanied with the injection of an opioid antagonist in order to analyze the involvement of this system in acquisition processes of a fetal ethanol-mediated memory. A second set of studies will be conducted to analyze appetitive and consummatory behaviors in an infant model of ethanol self-administration. Involvement of opioid system in the acquisition or expression of this experience will be also inquired. Infant rats (PDs14-17) have to display a target behavior (nose-poke) to gain access to 5% sucrose or 3.75% ethanol. On PD18 an extinction session will be included. At PDs16-17, 6-hr before training, pups will be re-exposed to ethanol under opioid antagonism effects (naloxone). In a follow up experiment, a re-exposure trial will be included at PD18. Prior extinction, pups will receive naloxone and will be re-exposed to ethanol. We aim to observe if opioid system is modulating etha¬nol reinforcing effects, in terms of both appetitive and consummatory behaviors.

Investigación de defectos genéticos en el sistema de la fosforilasa hepática en pacientes argentinos. Definición nosológica mediante una estrategia de análisis molecular. Investigation of genetic defects in the hepatic phosphorylase system in Argentinean patients. Nosological definition by molecular analysis strategy.

Las Enfermedades de Atesoramiento de Glucógeno (EAGs) también llamadas Glucogenosis comprenden un grupo de entidades causadas por una deficiencia enzimática específica relacionada con la vía de síntesis o degradación de esta macromolécula. La heterogeneidad fenotípica de los pacientes afectados dificulta la identificación de las diferentes variantes de EAG y por ende la correcta definición nosológica. En el Centro de Estudio de las Metabolopatías Congénitas, CEMECO, se fueron definiendo los diferentes tipos de Glucogenosis a través de una estrategia multidisciplinaria que integra distintos niveles de investigación clínica y complementaria, laboratorio metabólico especializado, enzimático, histomorfológico y de análisis molecular. Sin embargo, en algunos enfermos, entre los que se encuentran aquellos con defectos en el sistema de la fosforilasa hepática (EAG-VI y EAG-IX), la exacta definición nosológica aún no está resulta. La EAG-VI se refiere a un defecto en la fosforilasa hepática, enzima codificada por el gen PYGL, mientras que la EAG-IX es causada por un defecto genético en una de las subunidades de la fosforilasa b quinasa hepática codicadas por los genes PHKA2, PHKB y PHKG2, respectivamente. El objetivo del presente trabajo es propender a la definición nosológica de pacientes con defectos en el sistema de la fosforilasa mediante una estrategia de análisis molecular investigando los genes PYGL, PHKA2, PHKB y PHKG2. Los pacientes incluidos en este estudio deberán ser compatibles de padecer una EAG-VI o EAG-IX sobre la base de síntomas clínicos y hallazgos bioquímicos. La metodología incluirá la determinación de la enzima fosforilasa b quinasa en glóbulos rojos y dentro del análisis molecular la extracción de DNA genómico a partir de sangre entera para la amplificación por PCR de los exones más las uniones exon/intron de los genes PHKG2 y PYGL y la extracción de RNA total y obtención de cDNA para posterior amplificación de los cDNA PHKA2 y PHKB. Todos los fragmentos amplificados serán sometidos a análisis de secuencia de nucleótidos. Resultados esperados. Este trabajo, primero en Argentina, permitirá establecer las bases moleculares de los defectos del sistema de la fosforilasa hepática (EAG-VI y EAG-IX). El poder lograr este nivel de investigación traerá aparejado, una oferta integrativa en el vasto capítulo de las glucogenosis hepáticas, con extraordinaria significación en la práctica asistencial para el manejo, pronóstico y correspondiente asesoramiento genético. Hepatic glycogen storage diseases (GSDs) are a group of disorders produced by a deficiency in a specific protein involved in the metabolism of glycogen causing different types of GSDs. Phenotypic heterogeneity of affected patients difficult to identify the different GSD variants and therefore the correct definition of the disease. In the “Centro de Estudio de las Metabolopatías Congénitas”, CEMECO, were defined the different GSD types by a protocol which included complex gradual levels of clinical, biochemical, enzymatic and morphological investigation. However, in some patients, like those one with defects in the hepatic phosphorylase system (GSD-VI and GSD-IX) the exact definition of the disease has not yet been resolved. The GSD-VI is produced by a defect in the PYGL gen that encode the liver phosphorylase, while the GSD-IX is caused by a genetic defect in one of the Phosphorylase b kinase subunits, encoded by the PHKA2, PHKB and PHKG2 genes, respectively. The aim of the present study is to define the phosphorylase system defects in argentinian patients through a molecular strategy that involve the investigation of PYGL, PHKA2, PHKB and PHKG2 genes. Patients included in the present study must be compatible with a GSD-VI or GSD-IX on the bases of clinical symptoms and biochemical findings. The phosphorylase b kinase activity will be assay on in blood red cells. The molecular study will include genomic DNA extraction for the amplification of PHKG2 and PYGL genes and the total RNA extraction for amplification of the PHKA2 and PHKB cDNA by PCR. All PCR-amplified fragments will be subjected to direct nucleotide sequencing. This work, first in Argentina, will make possible to establish the molecular basis of the defects on the hepatic phosphorylase system (GSD-VI and GSD IX). To achieve this level of research will entail advance in the study of the hepatic glycogen storage disease, with extraordinary significance in the treatment, prognosis and the genetic counselling.

Mejoramiento del comportamiento térmico de sistemas de calentamiento de agua solares termosifónicos hechos con materiales no convencionales y con tanques de almacenamiento verticales y horizontales Performance improvement of solar thermosyphonic systems for water heating made of non conventional materials and using horizontal and vertical storage tanks

El objeto de estudio de este proyecto son los sistemas de calentamiento de agua mediante energía solar que funcionan termosifónicamente. En particular se tratará con dos diseños particulares generados por fabricantes de la Provincia de Córdoba y que han solicitado el asesoramiento del Grupo de Energía Solar (GES) para el mejoramiento de la performance térmica de dichos equipos. Se trata de dos sistemas que tienen materiales no tradicionales y se diferencian además por tener una distinta disposición del tanque de almacenamiento: uno es en forma vertical y el otro en forma horizontal. Basados en los resultados de un ensayo bajo norma internacional, donde se detectaron algunas puntos factibles de mejora, se propone en este proyecto el análisis en detalle de los equipos, para lo cual se les debe desarmar completos, para realizar un estudio analítico y experimental de los mismos con el objeto de hacer un planteo teórico-analítico del comportamiento de los mismos, con la implementación de propuestas de mejora y chequeo de los resultados. Se propone entonces como objetivo lograr un mejoramiento de la performance térmica de los citados equipos a partir de un estudio experimental y analítico. Asumiendo esta posibilidad de mejora, se plantea la hipótesis de que es posible representar el funcionamiento de estos equipos mediante modelos físico-matemáticos desarrollados a partir de ecuaciones y correlaciones conocidas y procesos a interpretar mediante resoluciones numéricas y softwares específicos de simulación. De esta manera, se plantea el despieze completo de los equipos para estudiar en detalle su estructura y conexiones internas y a partir de la geometría, dimensiones y propiedades termofísicas de materiales constructivos y fluidos de trabajo, realizar modelos físico-matemáticos que permitan realizar variaciones de propiedades y geometría y así buscar las mejores combinaciones que produzcan equipos más eficientes térmicamente. Los modelos físico-matemáticos serán codificados en lenguajes de alto nivel para poder luego de una validación de los modelos, correr simulaciones en un software de reconocimiento internacional que permite sumar dichos modelos mediante un protocolo de comunicación, haciendo que las poderosas prestaciones del software se puedan aplicar a nuestros modelos. Se complementará el estudio con un análisis exergético para identificar los puntos críticos en que se producen las pérdidas de oportunidad de aprovechar la energía disponible, para así analizar cómo solucionar los problemas en dichos puntos. Los materiales a utilizar serán los propios equipos provistos por los fabricantes, que serán modificados convenientemente para operarlos como prototipos Se espera obtener un conocimiento acabado de los procesos y principios de funcionamiento de los equipos, que permita plantear las mejoras, las cuales se implementarán en los prototipos, realizándose una medición mediante norma igual a la inicial para ver en que magnitud se logran las mejoras esperadas. Se pretende además que las mejoras a implementar, en la etapa de transferencia a las empresas involucradas, redunden no sólo en un beneficio técnico, sino que también los sea desde el punto de vista económico. Para ello se trabajará también sobre los procesos y métodos de fabricación para que los equipos mejorados no sean mas caros que los originales y de ser posible sean aún más económicos, todo esto apuntando a la difusión de la energía solar térmica y poner al alcance de todos estos equipos tan convenientes para la propagación de las energías limpias. El proyecto redundará también en un importante beneficio para el conocimiento de la comunidad científica en general, con el aporte de nuevos resultados en diseños novedosos y con nuevos materiales. Además, la institución se beneficiará con la formación que obtendrán los integrantes del proyecto, muchos de ellos en etapa de realización de sus estudios de posgrado y en una etapa importante de su vida como investigadores. The main goal of this project is the improvement of two thermosyphonic solar water heating systems, made of non conventional materials and with different arrangement of their storage tanks: one is vertical and the other one horizontal. The thermosyphonic systems are provided by manufacturers of the Córdoba Province, who came to the Solar Energy Group (GES) of the National University of Río Cuarto looking for help for the design of their products. In an agreement with these manufacturers, it was proposed this project in order to work analytically and experimentally in order to obtain physical-mathematical models of these two systems, which allow for changes to look by means of simulations the best changes to implement on the equipments for the improvement of their thermal performance. Then, the materials to be used are the proper systems provided by the manufacturers, which will be disarmed to be studied in detail. After the analytical study the proposals of improvement will be implemented in a high level language of programming to perform simulations in the environment of a well-known software for energy simulations (TRNSYS). After the simulations, the best modifications will be physically implemented in the prototypes to perform finally the same normalized test of the beginning and check the magnitude of the implemented improvements. The importance of this project is based on the offer of better systems the companies would make, which would benefit the deployment of the thermal solar energy. Another relevant point is to make the new equipments at the same cost of the previous ones or cheaper, in order to achieve a good deployment of the solar water heating systems; then, the manufacture processes and methods must be studied to obtain not only good technical solutions, but also economical equipments. In addition, this project will contribute to the increasing of the knowledge in the area of thermosyphonic solar systems and the training of postgraduate students.

Degradación de efluentes de las industrias del cuero y textil mediante procesos fotocatalíticos heterogéneos empleando la luz solar. Degradation of effluents from the leather and textile industries through heterogeneous photocatalytic processes using sunlight.

El creciente desarrollo de la industria del cuero y textil en nuestro país, y específicamente en la provincia de Córdoba, ha hecho resurgir en los ultimos años una problemática aún no resuelta que es la elevada contaminación de los recursos hídricos. En ambas industrias, la operación de teñido involucra principalmente colorantes de tipo azoico los cuales son "no biodegradables" y se fragmentan liberando aminas aromáticas cancerígenas. Para abordar esta problemática, la fotocatálisis heterogénea aparece como una nueva tecnología que permitiría la completa mineralización de estos colorantes. A través de radiación y un fotocatalizador sólido adecuado se pueden generan radicales libres eficientes para la oxidación de materia orgánica (colorantes) en medio acuoso. En este sentido, se proponen tamices moleculares mesoporosos modificados con metales de transición (MT) como fotocatalizadores potencialmente aptos para la degradación de estos contaminantes. El propósito principal de este proyecto es el diseño, síntesis, caracterización y evaluación de materiales mesoporosos que presenten actividad fotocatalítica ya sea mediante la modificación de su estructura con diversos metales fotosensibles y/o empleándolos como soporte de óxido de titanio. Se pretende evaluar estos materiales en la degradación de colorantes intentando desplazar su fotosensibilidad hacia la radiación visible para desarrollar nuevas tecnologías con menor impacto ambiental y mayor aprovechamiento de la energía solar. Para ello se sintetizarán materiales del tipo MCM-41 modificados con distintos MT tales como Fe, Cr, Co, Ni y Zn mediante incorporación directa del ión metálico o impregnación. Al mismo tiempo, tanto estos últimos materiales como el MCM-41 silíceo serán empleados como soporte de TiO2. Sus propiedades fisicoquímicas se caracterizarán mediante distintas técnicas instrumentales y su actividad fotocatalítica se evaluará en la degradación de colorantes azoicos bajo radiación visible. Se seleccionará el catalizador más eficiente y se estudiarán los diversos factores que afectan el proceso de fotodegradación. Así mismo, el análisis de la concentración del colorante y los productos presentes en el medio en función del tiempo de reacción permitirá inferir sobre la cinética de la decoloración y postular posibles mecanismos de fotodegradación. Con esta propuesta se espera contribuír al desarrollo de un sector industrial importante en nuestra provincia como es el de las industrias del cuero y textil, mediante la generación de nuevas tecnologías que empleen la energía solar para la degradación de sus efluentes (colorantes). En este sentido, se espera desarrollar nuevos materiales optimizados para lograr la mayor eficiencia fotocatalítica. Esto conduciría entonces hacia la remediación de un problema ambiental de alto impacto tanto para nuestra provincia y nuestro país como para la población mundial, como es la contaminación de los recursos hídricos. Finalmente, con este proyecto se contribuirá a la formación de dos doctorandos y un maestrando, cuyos temas de tesis están vinculados con nuestro objeto de estudio. The increasing development of the textile and leather industries in our country, and specifically in Córdoba, has revived an unresolved problem that is the high contamination of water resources. In both industries, the dyeing involves mainly type azoic dyes which are not biodegradable and break releasing carcinogenic aromatic amines. Heterogeneous photocatalysis appears as a new technology that would allow the complete mineralization of these pollutants. Through radiation and a suitable solid it is possible to generate free radicals for efficient oxidation of organic matter (dyes) in aqueous medium. In this respect, mesoporous molecular sieves modified with transition metals are proposed as potential photocatalysts. The main purpose of this project is the synthesis of mesoporous materials having photocatalytic activity for the degradation of dyes. We will try to move their photosensitivity to visible radiation to develop new technologies with lower environmental impact and greater use of solar energy. Materials MCM-41 modified with metals (Fe, Cr, Co, Ni and Zn) will be synthesized by direct incorporation or impregnation. These materials and the siliceous MCM-41 will be then employed as support of TiO2. The materials will be evaluated in the photocatalytic degradation of azoic dyes under visible radiation. The influence of different factors on the photodegradation proccess will be studied. Kinetic studies will be carried out and a possible reaction way will be proposed. Thus, this work will contribute to the advancement of an important industrial sector and the remediation of an environmental problem with high impact for our province and our country. Moreover, this proyect will contribute to the development of two doctoral tesis and one magister tesis which are vinculated with our study subject.

Verificación de Sistemas Basada en Teoría de Tipos. System verification in type theory

Este proyecto se enmarca en la utlización de métodos formales (más precisamente, en la utilización de teoría de tipos) para garantizar la ausencia de errores en programas. Por un lado se plantea el diseño de nuevos algoritmos de chequeo de tipos. Para ello, se proponen nuevos algoritmos basados en la idea de normalización por evaluación que sean extensibles a otros sistemas de tipos. En el futuro próximo extenderemos resultados que hemos conseguido recientemente [16,17] para obtener: una simplificación de los trabajos realizados para sistemas sin regla eta (acá se estudiarán dos sistemas: a la Martin Löf y a la PTS), la formulación de estos chequeadores para sistemas con variables, generalizar la noción de categoría con familia utilizada para dar semántica a teoría de tipos, obtener una formulación categórica de la noción de normalización por evaluación y finalmente, aplicar estos algoritmos a sistemas con reescrituras. Para los primeros resultados esperados mencionados, nos proponemos como método adaptar las pruebas de [16,17] a los nuevos sistemas. La importancia radica en que permitirán tornar más automatizables (y por ello, más fácilmente utilizables) los asistentes de demostración basados en teoría de tipos. Por otro lado, se utilizará la teoría de tipos para certificar compiladores, intentando llevar adelante la propuesta nunca explorada de [22] de utilizar un enfoque abstracto basado en categorías funtoriales. El método consistirá en certificar el lenguaje "Peal" [29] y luego agregar sucesivamente funcionalidad hasta obtener Forsythe [23]. En este período esperamos poder agregar varias extensiones. La importancia de este proyecto radica en que sólo un compilador certificado garantiza que un programa fuente correcto se compile a un programa objeto correcto. Es por ello, crucial para todo proceso de verificación que se base en verificar código fuente. Finalmente, se abordará la formalización de sistemas con session types. Los mismos han demostrado tener fallas en sus formulaciones [30], por lo que parece conveniente su formalización. Durante la marcha de este proyecto, esperamos tener alguna formalización que dé lugar a un algoritmo de chequeo de tipos y a demostrar las propiedades usuales de los sistemas. La contribución es arrojar un poco de luz sobre estas formulaciones cuyos errores revelan que el tema no ha adquirido aún suficiente madurez o comprensión por parte de la comunidad. This project is about using type theory to garantee program correctness. It follows three different directions: 1) Finding new type-checking algorithms based on normalization by evaluation. First, we would show that recent results like [16,17] extend to other type systems like: Martin-Löf´s type theory without eta rule, PTSs, type systems with variables (in addition to systems in [16,17] which are a la de Bruijn), systems with rewrite rules. This will be done by adjusting the proofs in [16,17] so that they apply to such systems as well. We will also try to obtain a more general definition of categories with families and normalization by evaluation, formulated in categorical terms. We expect this may turn proof-assistants more automatic and useful. 2) Exploring the proposal in [22] to compiler construction for Algol-like languages using functorial categories. According to [22] such approach is suitable for verifying compiler correctness, claim which was never explored. First, the language Peal [29] will be certified in type theory and we will gradually add funtionality to it until a correct compiler for the language Forsythe [23] is obtained. 3) Formilizing systems for session types. Several proposals have shown to be faulty [30]. This means that a formalization of it may contribute to the general understanding of session types.

Regímenes Internacionales y Derechos Humanos. La incidencia del sistema interamericano de protección en la legislación y jurisprudencia argentinas. International Regimes and Human Rights. The incidence of inter-American system in Argentine law and jurisprudence.

El nuevo escenario internacional produce lo que se ha dado en caracterizar como la globalización del derecho, especialmente en el ámbito de los derechos humanos. En este contexto se analiza la incidencia del Sistema Interamericano de protección de los Derechos Humanos con especial énfasis en el derecho de la información, desde la optica del derecho interno. Nos preguntamos acerca de cómo se presenta la tensión entre la lógica estatal con su rasgo de afirmación en la soberanía y monopolio en la creación de la jurisdicción doméstica, con la doctrina del derecho internacional de los derechos humanos, que consecuentemente conduce hacia una globalización jurídica de estos temas. Esto refleja un debilitamiento en el monopolio de creación y aplicación del derecho por parte de los Estados. A partir de este dato del escenario internacional buscamos determinar la incidencia de los informes de la Comisión Interamericana de Derechos Humanos y los pronunciamientos de la Corte Interamericana en materia de derecho de la información y su influencia en la jurisprudencia y creación de legislación en nuestro país. The new internacional scenario produces wtah has come to be characterized as the globalization of law, especially in the field of the human rights. In this context we analyze the impact of the Inter-American system of human Rights, whit particular emphasis on media law in domestic law