Investigación de defectos genéticos en el sistema de la fosforilasa hepática en pacientes argentinos. Definición nosológica mediante una estrategia de análisis molecular. Investigation of genetic defects in the hepatic phosphorylase system in Argentinean patients. Nosological definition by molecular analysis strategy.

Las Enfermedades de Atesoramiento de Glucógeno (EAGs) también llamadas Glucogenosis comprenden un grupo de entidades causadas por una deficiencia enzimática específica relacionada con la vía de síntesis o degradación de esta macromolécula. La heterogeneidad fenotípica de los pacientes afectados dificulta la identificación de las diferentes variantes de EAG y por ende la correcta definición nosológica. En el Centro de Estudio de las Metabolopatías Congénitas, CEMECO, se fueron definiendo los diferentes tipos de Glucogenosis a través de una estrategia multidisciplinaria que integra distintos niveles de investigación clínica y complementaria, laboratorio metabólico especializado, enzimático, histomorfológico y de análisis molecular. Sin embargo, en algunos enfermos, entre los que se encuentran aquellos con defectos en el sistema de la fosforilasa hepática (EAG-VI y EAG-IX), la exacta definición nosológica aún no está resulta. La EAG-VI se refiere a un defecto en la fosforilasa hepática, enzima codificada por el gen PYGL, mientras que la EAG-IX es causada por un defecto genético en una de las subunidades de la fosforilasa b quinasa hepática codicadas por los genes PHKA2, PHKB y PHKG2, respectivamente. El objetivo del presente trabajo es propender a la definición nosológica de pacientes con defectos en el sistema de la fosforilasa mediante una estrategia de análisis molecular investigando los genes PYGL, PHKA2, PHKB y PHKG2. Los pacientes incluidos en este estudio deberán ser compatibles de padecer una EAG-VI o EAG-IX sobre la base de síntomas clínicos y hallazgos bioquímicos. La metodología incluirá la determinación de la enzima fosforilasa b quinasa en glóbulos rojos y dentro del análisis molecular la extracción de DNA genómico a partir de sangre entera para la amplificación por PCR de los exones más las uniones exon/intron de los genes PHKG2 y PYGL y la extracción de RNA total y obtención de cDNA para posterior amplificación de los cDNA PHKA2 y PHKB. Todos los fragmentos amplificados serán sometidos a análisis de secuencia de nucleótidos. Resultados esperados. Este trabajo, primero en Argentina, permitirá establecer las bases moleculares de los defectos del sistema de la fosforilasa hepática (EAG-VI y EAG-IX). El poder lograr este nivel de investigación traerá aparejado, una oferta integrativa en el vasto capítulo de las glucogenosis hepáticas, con extraordinaria significación en la práctica asistencial para el manejo, pronóstico y correspondiente asesoramiento genético. Hepatic glycogen storage diseases (GSDs) are a group of disorders produced by a deficiency in a specific protein involved in the metabolism of glycogen causing different types of GSDs. Phenotypic heterogeneity of affected patients difficult to identify the different GSD variants and therefore the correct definition of the disease. In the “Centro de Estudio de las Metabolopatías Congénitas”, CEMECO, were defined the different GSD types by a protocol which included complex gradual levels of clinical, biochemical, enzymatic and morphological investigation. However, in some patients, like those one with defects in the hepatic phosphorylase system (GSD-VI and GSD-IX) the exact definition of the disease has not yet been resolved. The GSD-VI is produced by a defect in the PYGL gen that encode the liver phosphorylase, while the GSD-IX is caused by a genetic defect in one of the Phosphorylase b kinase subunits, encoded by the PHKA2, PHKB and PHKG2 genes, respectively. The aim of the present study is to define the phosphorylase system defects in argentinian patients through a molecular strategy that involve the investigation of PYGL, PHKA2, PHKB and PHKG2 genes. Patients included in the present study must be compatible with a GSD-VI or GSD-IX on the bases of clinical symptoms and biochemical findings. The phosphorylase b kinase activity will be assay on in blood red cells. The molecular study will include genomic DNA extraction for the amplification of PHKG2 and PYGL genes and the total RNA extraction for amplification of the PHKA2 and PHKB cDNA by PCR. All PCR-amplified fragments will be subjected to direct nucleotide sequencing. This work, first in Argentina, will make possible to establish the molecular basis of the defects on the hepatic phosphorylase system (GSD-VI and GSD IX). To achieve this level of research will entail advance in the study of the hepatic glycogen storage disease, with extraordinary significance in the treatment, prognosis and the genetic counselling.

Ciclos económicos en economías abiertas y menos desarrolladas: el papel de los "shocks" en los términos de intercambio.The business cycle in open and less developed economies: the rol of terms-of-trade shocks.

Nuestra preocupación reside en estudiar empíricamente el mecanismo de transmisión internacional de ciclos económicos a economías pequeñas y menos desarrolladas (LDC), evaluando el impacto de los shocks en los términos de intercambio en países dónde existen imperfecciones en el mercado crediticio que imponen severas restricciones en el financiamiento de la inversión doméstica y al crecimiento económico. Primero, analizamos si la cuenta corriente responde de manera asimétrica a movimientos de largo plazo en los términos de intercambio. La hipótesis es que “en los buenos tiempos” cuando se produce una mejora permanente en términos de intercambio (y con ello el nivel de ingreso) los individuos no elevan su consumo en un monto acorde con la mejora de su ingreso (permanente) sino que ahorran una fracción del aumento en su dotación para hacer frente a una reversión en la mejora en los términos de intercambios (aunque ésta sea transitoria) en el futuro. En consecuencia, la cuenta corriente (diferencia entre ingreso y absorción) responde de manera positiva a un shock permanente en los términos de intercambio, ya que el individuo ahorra de manera cautelosa –debido a que sabe que no le prestarán para suavizar consumo - aún suponiendo que en el futuro tendrá una reversión transitoria de su ingreso. Segundo, estudiamos la relación dinámica entre los términos de intercambio y la tasa de interés en la economía pequeña abierta y con imperfecciones en el mercado crediticio (información asimétrica). La hipótesis es que la economía doméstica tiene que soportar una prima de riesgo que eleva el costo de la inversión y retarda el crecimiento (Gertler y Rogoff; 1990). Esta prima de riesgo depende, además, en forma negativa del nivel del colateral que tenga la economía. El colateral es la dotación de recursos naturales, por ejemplo, que la economía posee a los fines garantizar el cumplimiento de las obligaciones contraídas (en el modelo presentado las actividades dónde se invierten son independientes del colateral). La hipótesis establecida indica que los cambios en los términos de intercambio generan un aumento del colateral de la economía y una reducción del riesgo país: aumentos en los términos de intercambio reducen la prima de riesgo de la economía que opera en mercados de capitales con asimetrías de información, y como consecuencia aumentarían los ingresos de capitales. De esta forma, se estaría encontrando una explicación a la denominada “Paradoja de Lucas”. Finalmente, el proyecto estudia la conexión entre dos variables “clave” en la economía de los países emergentes: la relación entre los términos de intercambio y el tipo de cambio real. Argumentamos que los efectos de las mejoras de los términos de intercambio sobre los flujos de capitales externos tienden a ser sobreestimadas si no se consideran los efectos “secundarios” de éstas sobre el tipo de cambio real de la economía pequeña menos desarrollada. En este proyecto se controlan estadísticamente esta relación. La estrategia empírica elegida resulta en aplicar a un panel (constituido por dieciocho países de Latinoamérica) el método generalizado de momentos (GMM) a dos modelos de regresión estadística a los fines de abordar de manera eficiente el problema de la endogeneidad de la variable dependiente que actúa como regresor rezagado. La estrategia de estimación elegida enfatiza el análisis de la relación dinámica de las variables económicas incluidas en el análisis. The paper analyzes the general problem related to the transmission of economic cycles to Small Open Economies. The analysis focuses on terms-of-trade shocks, which are considered one of the major sources of income volatility in developing economies. Specifically, we tackle the problem related to the impact of terms-of-trade shocks in Less Developed SOEs. ‘Less Developed SOEs’ are understood as those countries who have borrowing constraints. First, we put to a test the hypothesis of asymmetric response of current account to terms-of-trade shocks (the impact of the shock on current account differs depending whether it is positive or negative), which originates from considering binding restrictions in international capital markets (Agénor and Aizenman; 2004). Second, we investigate about the main determinants of External Capital Flows (ECF) directed to Developing Countries. We put to a test the Gertler and Rogoff (1990) hypothesis that a “risky rate” arises in that markets because the economy has not sufficient amount of wealth to “collateralize” the capital she needs to borrow to take advantage of the investment opportunities she has and additionally because the lender does not have the chance of observing what the borrowed does with the funds (that is information asymmetry arises because the lender can check the realized output of investment but he can not observe if he really invest in the project or secretly lend abroad). Finally, Following Prasad, E. S., Rajan and R. Subramanian, A (2007) we measure the relationship between external capital flows and domestic currency overvaluation. We run a panel GMM estimation for a set of 18 Latin American Countries during the period 1973-2008.