Exposición prenatal al alcohol y síndrome de hiperactividad con déficit de la atención: un abordaje conductual, farmacológico y bioquímico. Alcohol prenatal exposure and attention deficit with hyperactivity disorder: behavioral, pharmacological and biochemical approaches.

El Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (ADHD) es un síndrome conductual de origen orgánico, que se manifiesta principalmente en niños. Está caracterizado por distracción moderada a severa, períodos de atención breve, hiperactividad, inestabilidad emocional e impulsividad. Los tratamientos se basan "paradójicamente" en psicoestimulantes. Las sustancias mas empleadas son metilfenidato y anfetamina. La sintomatología indica un mal funcionamiento en los circuitos dopaminérgicos que sería el resultado de factores genéticos como ambientales, ya que es común encontrar ADHD en niños expuestos prenatalmente al alcohol. Los modelos animales son importantes para estudiar patologías de etiología desconocida, en este sentido, estudios de nuestro laboratorio indican que ratones deficientes en p35 son hiperactivos y responden paradojalmente a psicoestimulantes. Cdk5/p35 participa en el desarrollo neuronal, liberación de vesículas, señales dopaminérgicas, etc. Además resultados preliminares indican que la experiencia prenatal con una dosis etílica moderada durante la gestación tardía, es suficiente para incrementar los patrones de actividad locomotora, semejantes a los descriptos en los modelos animales de ADHD. De acuerdo a estas consideraciones hipotetizamos que la exposición etílica prenatal a dosis moderadas y durante un periodo acotado de la gestación tardía, resulta en un patrón conductual similar al descripto en modelos de ADHD. Asimismo, drogas psicoestimulantes pueden revertir dichos efectos. Por otra parte, proponemos que estas alteraciones son consecuencia de los efectos ocasionados por el insulto etílico sobre el equilibrio en el funcionamiento del sistema de neurotransmisión dopaminérgio mesolímbico/cortical. Teniendo en cuenta que la etiología del ADHD aun no se conoce, el desarrollo de modelos animales, que recapitulen características clínicas de este trastorno, constituye una herramienta muy poderosa para el estudio de los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a este síndrome, por lo tanto, en este proyecto nos proponemos obtener evidencias acerca de las alteraciones originadas a partir de efectos deletéreos de la exposición etílica prenatal, que recapitulan el desarrollo de fenotipos conductuales y bioquímicos descriptos en modelos para ADHD. Específicamente nos proponemos determinar, por medio de experimentos conductuales, si la exposición a distintas dosis moderadas de alcohol durante un periodo acotado de la gestación tardía, son suficientes para generar alteraciones conductuales características de ADHD y establecer si metilfenidato y anfetamina, son capaces de revertirlas. Evaluar, mediante métodos bioquímicos, si este modelo involucra cambios en algunos de los componentes claves de la neurotransmisión dopaminérgica, tales como niveles de dopamina y sus metabolitos, niveles de expresión de tirosina-hidroxilasa, de receptores y transportador de dopamina, del complejo cdk5/p35, entre otros. Esperamos recapitular características análogas a las observadas en sujetos diagnosticados con ADHD y que el tratamiento con psicoestimulantes re-establezca los niveles de conducta normales. Mediante ensayos bioquímicos, esperamos encontrar mayores niveles de dopamina en tejido estriatal, acompañados con un aumento en los niveles de sus metabolitos y mediante western blot y ensayos de actividad esperamos encontrar mayor nivel de expresión en D1, menor de DAT y alteraciones en la normal actividad y expresión de cdk5/p35, que podrían explicar los resultados comportamentales esperados. Dada la alta prevalencia de ADHD y que estos jóvenes pacientes son medicados con psicoestimulantes, junto con la poca información sobre las respuestas neuroadaptativas del cerebro inmaduro, es importante investigar los mecanismos que subyacen las alteraciones neurofisiológicas de este trastorno. Estos abordajes experimentales resultan centrales para el desarrollo de terapias mas eficientes para el tratamiento de este síndrome.

Regulación de la actividad funcional tiroidea e interacción con mediadores de la respuesta inmune. Regulation of thyroid functional activity and interaction with mediators of immune response.

TEMA I. MECANISMOS NO CLÁSICOS EN EL CONTROL DE LA BIOSÍNTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS. El objetivo general de este aspecto del proyecto es el estudio de los mecanismos bioquímicos y moleculares que regulan la hormonogénesis tiroidea en diferentes condiciones funcionales. En proyectos anteriores hemos demostrado que la endotoxina bacteriana lipopolisacárido (LPS) y el oxido nítrico (NO) inducen modificaciones en la biosíntesis de hormonas tiroideas. En base a estos resultados se propone investigar el mecanismo responsable de la estimulación de la captación de ioduro y la expresión de NIS ejercida por LPS y los factores que regulan la producción de NO en la célula tiroidea. Por otra parte se investigarán posibles factores hormonales reguladores de la absorción de ioduro a nivel intestinal y su relación con el eje hipófiso-tiroideo, así como los mecanismos involucrados en la expresión de NIS en enterocitos. Como extensión con aplicación clínica y en base a la experiencia del grupo en el estudio de proteínas que participan en la biosíntesis hormonal tiroidea, se realizará una pesquisa de posibles mutaciones en el transportador de ioduro en pacientes con Hipotiroidismo congénito.TEMA II. ESTUDIO DEL EFECTO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS EN LA INICIACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE EN RATÓN. INTERACCIÓN CON GLUCOCORTICOIDES. En nuestro grupo demostramos recientemente un efecto novel de las hormonas tiroideas sobre la maduración/función de células presentadoras de antígenos especializadas: células dendríticas (DC), derivadas de médula ósea de ratón. En este proyecto se propone: 1) profundizar el mecanismo molecular involucrado en el efecto de triiodotironina (T3) sobre DC: rol del receptor de T3-señalamiento intracelular; capacidad de DC tratadas con T3 de estimular la citotoxicidad antígeno-específica; estrategia de vacunación en el tratamiento antitumoral. Por su parte, también previamente demostramos la característica de los glucocorticoides (GC) de interaccionar con el mecanismo de acción de las hormonas tiroideas en la expresión final de los efectos T3-específicos. Considerando el uso terapéutico de los GC en diversos estados clínico-patológicos inmunes, se propone: 2) Estudio del efecto de dexametasona (GC de síntesis) sobre el mecanismo de acción de T3 a nivel de DC.

Prevalencia de Trastornos Mentales en consultantes de Centros de Atención Primaria de la Ciudad de Córdoba, Argentina.Prevalence of Mental Disorders among Consultants in Primary Health Care Centers of the City of Córdoba, Argentina

El informe de la Organización Mundial de la Salud (2001), refiere que en un plazo de 20 años los trastornos mentales pasarán a ser la segunda causa dentro de la carga de morbilidad a nivel mundial, y en la actualidad una de cada cuatro personas padece de algún trastorno mental en alguna etapa de su vida. Los estudios realizados en diversos países revelan que una proporción importante de los consultantes de la atención primaria en salud presentan algún tipo de trastornos mentales. Desde esta perspectiva, la atención primaria de la salud ofrece una oportunidad de intervenir en el manejo de los trastornos mentales de forma temprana y eficaz. En Argentina, es limitada la información acerca del registro epidemiológico en salud mental, no contando con estudios abordados desde la Atención Primaria en la provincia de Córdoba. El objetivo general del proyecto es estimar la prevalencia de trastornos mentales entre los consultantes de atención primaria por problemas de salud general. Para ello se propone: Estimar la prevalencia de trastornos mentales en una muestra representativa de consultantes adultos por problemas de salud general, de centros de atención primaria de la ciudad de Córdoba, identificar y describir los tipos de trastornos mentales que presentan estos consultantes adultos de centros de atención primaria y analizar la prevalencia de los trastornos mentales por sexo y edad de la población en estudio. Metodología: el estudio se realizará en consultorios de Atención Primaria de Salud distribuídos en todo el éjido de la ciudad, teniendo en cuenta la representación de las 12 zonas de CPC. La muestra es probabilística, estratificada, polietápica de pacientes que consultan en el primer nivel de atención. Se entrevistarán 1200 pacientes utilizando la versión computorizada del CIDI 3.0, que proporciona diagnóstico de acuerdo a la DSM IV y la CIE-10. La confiabilidad y la validez del instrumento ha sido ampliamente documentada y la traducción de la encuesta al español fue realizada conforme a las recomendaciones de la OMS. El análisis efectuado será de prevalencia de Trastornos Mentales y del Comportamiento (TMC),asociación entre factores sociodemográficos y TCM estimados calculando las razones de disparidad (odds ratio), regresión logística a fin de ajustar los resultados por la posible interacción entre variables, análisis de la asociación de todas las variables con los TMC, análisis univariado de la asociación de cada variable con los TMC, controlando sexo y edad, se construirá un modelo de regresión logística. En todos los casos el nivel de significación será de 0,05. El equipo de trabajo, de cooperación internacional entre profesionales de la UNC y de la Universidad de Chile, y con la participación en colaboración de los profesionales dependientes de la Secretaría de Salud de la municipalidad de Córdoba, representa un avance para trabajar en los centros de salud de esta ciudad, constituyéndose en un avance, cualitativo y cuantitativo de la actividad científica en Atención Primaria en salud mental con abordaje epidemiológico. Se espera contribuir al conocimiento acerca de la prevalencia de los problemas de salud mental de esta población en la ciudad de Córdoba, proporcionando información a los funcionarios y responsables por la gestión de las áreas vinculadas a la salud mental, aportando conocimiento que promueva una temprana identificación de riesgos iniciales en salud mental y conductas de cuidado en la población como potencial de bienestar.Así mismo, se espera sistematizar una experiencia que pueda ser replicada en otros sitios geográficos. Por todo lo anterior, esta propuesta permitirá conocer por primera vez en la ciudad de Córdoba la frecuencia y características de los problemas de salud mental entre consultantes de Atención Primaria, información fundamental para el desarrollo posterior de estrategias que busquen mejorar la detección y el tratamiento de estos problemas. According to the WHO Report (2001), in 20 years, mental health disorders (MHDs) will be the world’s second most frequent cause of morbidity. Primary care offers the opportunity to handle MHDs efficiently at an early stage. In Argentina, the epidemiologic data on mental health (MH) is limited, and there are no records for Córdoba. The aim of this project is to assess the prevalence of MHDs among consultants who resort to primary health centers (PHCCs) in the city of Córdoba for common health problems, by using a representative sample of adult consultants, identifying and describing the types of MHDs evinced, and analysing prevalence by sex and age group under study. Methodology:the study will be carried out in PHCCs located in the municipal area of Córdoba, covering the 12 zones corresponding to the CPCs (municipal branch offices for each zone). A multi-stage stratified random sample of 1200 patients will be interviewed using the program CIDI 3.0 to produce a diagnostic according to DSM IV and CIE-10, a tool with proven reliability and validity.The aspects to be analysed are prevalence of mental and behavior disorders, their association with socio-demographic factors estimated by odds ratios, logistic regression for adjustment of potential interaction among variables, association with all variables, and univariate analysis for association with each variable. Significance level will be 0.05 in all cases. The international teamwork including professionals from the Universities of Córdoba, Chile and the Public Health Department of the Municipality of Córdoba constitutes a qualitative and quantitative step forward in the field of primary health care studies with an epidemiologic approach. This project aims at providing administrators in the MH area with data for the early detection of initial risks in MH and the promotion of prevention habits. This will be the first study conducted in Córdoba, and is aimed at facilitating replication in other geographical areas.