Estudio de los mecanismos moleculares involucrados en la inmunosupresión observada durante la infección con Trypanosoma cruzi: Rol de la vía PD-1/PD1-L y E3 ubiquitina ligasas. Molecular mechanismns involved in the immunosupression during Tryapanosoma cruzi infection. Role of PD1-PD1-L pathway and E3 ubiquitin ligases.

Trypanosoma cruzi es el agente causal de la enfermedad de Chagas, un problema de salud importante en América Latina, así como también en América Central, ya que causa infección crónica afectando a millones de personas [1]. Durante esta enfermedad se han descripto varias alteraciones de la respuesta inmune, entre ellas una severa inmunosupresión durante la etapa aguda de la infección, tanto en humanos como en ratones. Células T provenientes de ratones infectados activadas in vitro, muestran reducción en la respuesta proliferativa a mitógenos, característica de un estado de inmunosupresión [2-4]. La falla del sistema inmune durante estadios tempranos de la infección probablemente colabore con la diseminación y el establecimiento del parásito. Un gran número de estudios se han focalizado en la identificación de mecanismos moleculares responsables del fenómeno de inmunosupresión, entre los mecanismos citados se ha demostrado presencia de células supresoras [5-9], factores inmunosupresores presentes en el parásito [2, 3, 10-13], producción excesiva de óxido nítrico [14], disminuida producción de IL-2 y reducida expresión del receptor de IL2 en células de bazo de animales infectados [9, 15-17]. Muchos de estos mecanismos han sido exhaustivamente investigados, sin embargo no está del todo claro si existen mecanismos adicionales involucrados en la inmunosupresión de la célula T. Adicionalmente, en los últimos años nuevas moléculas que median la regulación negativa de la célula T, entre las cuales están PD-1/PD1-L [18], arginasa [19] y E3 ubiquitina ligasas [20-22], han sido reportadas durante inmunosupresión en diversas infecciones. Trypanosoma cruzi, the etiological agent of Chagas’ disease, is parasite causing chronic infections in human and other mammalian species. There is an important immunosupresion during the acute phase of the infection that contribute to the dissemination and installation of the parasite. Several studies have been focused on identifying the mechanisms involved in the immunosupresion; however it is not clear if there are additional mechanisms implicated. In addition, during the last years new molecules involved in the negative T cell regulation such as PD-1/PD1-L pathway and E3 ubiquitin ligases (E3-Ub-Lig) have been reported. It has been demonstrated, that E3-Ub-Lig control the amount and localization of intracellular signal mediators, limiting T cell activation. Moreover, these mechanisms mediate the immunosupresion observed during several infections leading to the persistence of the pathogen in the host. In this project the role of E3-Ub-Lig on the T cell immunosupresion and hipo-response mechanisms observed during T. cruzi infection will be studied. On the other hand, it has been reported that some pathogens release proteins with E3-Ub-Lig activity modifying the ubiquitination process to promote their survival and replication in the host. Recently, a protein with E3-Ub-Lig activity was identified in T. cruzi, however its target molecule has not been discovered yet. Therefore, one of the aims of this project consists on studying different potential target molecules for this novel E3-Ub-Lig. In addition, during the last years, important progress has been done about the biological rol of PD-1/PD1-L pathway on the regulation of the immune response in several infections. However, it is not well known how PD-1/PD1-L pathway transduces signals at intracelular level to block T cell response. Because of this, it is interesting to study if there is any relation between the PD-1/PD1-L pathway and E3-Ub-Lig on the mechanism of T cell immunosupression during T. cruzi infection.

Ecoepidemiología de Chlamydophila psittaci, pecorum, pneumoniae, abortus en Córdoba. Eco-epidemiology of Chlamydophila psittaci, pecorum, pneumoniae, abortus in Córdoba.

Las Clamidias son bacterias patógenas de los animales de producción, de vida silvestre y de compañía. Además de las pérdidas económicas que producen las infecciones en los planteles de producción bovina, ovina, caprina, porcina y aves de corral, la mayoría de las especies tienen importancia zoonótica, pudiendo dar origen a infecciones graves, potencialmente letales en el ser humano. El orden Chlamydiales está integrado por bacterias que actúan como parásitos intracelulares obligados que desarrollan su ciclo de vida únicamente dentro de inclusiones citoplasmáticas. En este orden se encuentra la familia Chlamydiaceae que comprende dos géneros, Chlamydia y Chlamydophila; y las especies, Chlamydia trachomatis, C. suis, C. muridarum, Chlamydophila psittaci, C. abortus, C. felis, C. caviae, C. pecorum, y C. pneumoniae. C. psittaci causa psitacosis o clamidiosis aviar. En Argentina, los primeros casos clínicos de psitacosis fueron reportados en 1929. Los criadores de aves y quienes las poseen como mascotas, representan el grupo de mayor riesgo; pero también las personas que trabajan en pajarerías y aquellas que por su empleo se ven expuestas a contraer la enfermedad (empleados en peladeros donde se carnean y procesan pollos y otras aves para consumo, veterinarios, empleados de zoológicos, etc.). La infección en humanos se presenta como una neumonía severa; con fiebre alta, escalofríos, dolor de cabeza, mialgia y dificultad respiratoria. Ocasionalmente puede presentarse vómitos, dolor abdominal, diarrea y complicaciones como miocarditis, endocarditis, encefalitis, ictericia y fallas multiorgánicas, que pueden ser fatales sino se le administra el tratamiento adecuado. La infección en las mujeres embarazadas puede producir neumonía, hepatitis, insuficiencia renal, sepsis, parto prematuro y muerte fetal. Existen más de 465 especies de aves en las que se registró C. psittaci, incluyendo ornamentales, de corral, silvestres, acuáticas y palomas. Las patologías que pueden producir en estos animales son neumonitis, conjuntivitis, encefalomielitis, placentopatías, fetopatías, anorexia, diarrea e infecciones persistentes asintomáticas u oligosintomáticas. En bovinos, C. pecorum, C. abortus y C. psittaci producen infecciones respiratorias y genitales; que se presentan como cuadros de enteritis, artritis, encefalomielitis, endometritis e hipofertilidad. En Argentina, la infección clamidial en el ganado caprino fue asociada a daños en el tejido uterino, abortos, partos prematuros y crías débiles. En equinos, C. psittaci y C. pneumoniae producen abortos y desórdenes respiratorios, con un gran impacto en ganadería que redunda en pérdidas económicas. Considerando que existen escasos estudios eco-epidemiológicos y clínicos que reporten el estado de situación de estas infecciones en nuestro medio, es que el presente trabajo propone actualizar y profundizar el conocimiento de las especies de Clamidias de importancia médico-veterinaria presentes en la provincia de Córdoba, Argentina. El desarrollo de este proyecto aportará la implementación de técnicas que mejorarán el diagnóstico microbiológico, confirmarán los cuadros clínicos; y por lo tanto contribuirá al conocimiento de estos agentes infecciosos en nuestra región. Esta información es indispensable para los organismos responsables de la Salud Pública (Ministerios de Salud y Educación, Municipios, etc.) para que puedan obrar en consecuencia y generar sistemas de alerta temprana, tomar medidas de prevención y medidas de control frente a la presencia de un brote epidémico por alguna cepa clamidial. "Eco epidemiology of Chlamydophila psittaci, C. pecorum and C. pneumoniae: Impact on public health "The Chlamydiae are bacterial pathogens of farm animals, wildlife and pets. Besides the economic losses that occur on campuses infections of cattle, sheep, goats, swine and poultry, most species are zoonotic, infections potentially fatal can cause in humans. The order Chlamydiales is composed of the family Chlamydiaceae comprising two genera, Chlamydia and Chlamydophila, and nine species, Chlamydia trachomatis, C. suis, C. muridarum, Chlamydophila psittaci, C. abortus, C. felis, C. caviae, C. pecorum, and C. pneumoniae. The clinical manifestations in humans are associated with severe pneumonia. Also, nonspecific gastrointestinal symptoms, and complications such as myocarditis, endocarditis, encephalitis, jaundice and multiple organ failure. There are over 465 species of birds where recorded C. psittaci, including ornamental plants, poultry, wild waterfowl and pigeons. Sick birds eliminate chlamydia in all secretions, asymptomatic birds can develop the disease through contact with other infected birds. The human infection occurs by inhalation of aerosolized secretions of infected birds. The prevalence of C. psittaci records in humans, birds, horses, goats and cattle are scarce in Latin America. In Argentina it has been detected chlamydial antibody prevalence in cattle in Buenos Aires and La Pampa (5) and Rockhopper Penguins (Eudyptes chrysocome) in the town of Santa Cruz (11). Detect this pathogen in these birds and learn about potential sources of infection would be of great public health significance. To develop an efficient system of medical and veterinary surveillance is essential to have reliable diagnostic techniques for detection and identification of Chlamydia in birds, animals and humans.