Participación de los receptores de Angiotensina AT1 de la Amigdala en la respuesta al miedo potenciado

La amígdala se encuentra estrechamente ligada a la generación y modulación de los procesos emocionales. Aunque el complejo de la amígdala generalmente se define por varios grupos distintos de células, los núcleos basolaterales que se conectan con el núcleo central y el núcleo de la estría terminal son los que proyectan a las áreas del sistema nervioso central involucradas en el control de las respuestas autónomas, los procesos cognitivos y la respuesta emocional. Además de los sistemas glutamatérgico, gabaérgico, CRH, Opiodes, CCK entre otros, en estas áreas de la amígdala se encuentran receptores AT1 del Sistema Renina-Angiotensina (SRA) cerebral. Entre las áreas a las que se proyectan estos núcleos se destaca la inervación de núcleos dopaminérgicos a través del área tegmental ventral y su influencia sobre la función del eje hipotálamo hipófiso adrenal por la modulación de la descarga de ACTH a través de la inervación del núcleo hipotalámico paraventricular. También se ha comprobado la colocalización del SRA y receptores AT1 de Angiotensina II en sustancia nigra y cuerpo estriado, sugiriendo un rol clave de SRA en la modulación de la liberación de dopamina central. Existen evidencias, neuroanatómicas, fisiológicas y farmacológicas que indican que la Angiotensina II cerebral es mediadora de las respuestas inducidas por estrés incluyendo la regulación de los sistemas simpático y neuroendócrino. En este proyecto se propone evaluar en ratas wistar la participación de los receptores AT1 de Angiotensina II en la respuesta al miedo potenciado. En este modelo hay una mayor activación de la amígdala y el establecimiento de un estado de ansiedad por la exposición previa a una situación de estrés que desencadena respuestas similares a las encontradas en pacientes con desordenes de ansiedad. Además evaluaremos su posible participación en las conducta de exploración, expresión de la memoria de trabajo y recambio de dopamina en los núcleos del estriado, accumbens y corteza prefrontal.

Búsqueda e identificación de polimorfismos en genes asociados con una efectividad farmacológica disminuida. Caracterización molecular, hallazgos bioquímicos y clínicos y su respectiva correlación con la respuesta farmacológica en el tratamiento de enfermedades crónicas e infecciosas

En medicina, es frecuente encontrar diferencias en la respuesta de una misma droga en distintos individuos. Algunos factores que contribuyen con esta respuesta diferencial incluyen variables como edad, biodisponilidad y absorción gastro-intestinal de los medicamentos, interacción entre fármacos, hábitos alimentarios y factores genéticos. Dentro de los factores genéticos, encontramos polimorfismos genéticos que afectan la absorción, el metabolismo y el transporte de fármacos, como así también receptores de los mismos y/o, la interacción con otros genes. Algunos polimorfismos genéticos que contribuyen a una respuesta farmacológica disminuida han sido descriptos en patologías como, la hipercolesterolemia, artritis reumatoidea, cáncer, diabetes, hipertensión arterial, esquizofrenia, asma, hepatitis C y SIDA, entre otras. Nuestro estudio pretende: I) Identificar polimorfismos en genes que codifican para enzimas metabolizadoras de fármacos, para canales iónicos y, para receptores de fármacos (como por ejemplo polimorfismos en el receptor beta 2 adrenérgico en pacientes tratados con salbutamol que presentan bronquiolitis). II) Identificar la presencia de un polimorfismo en el gen CES 1 que codifica para la enzima carboxilesterasa 1 (en una población hospitalaria), que participa en la activación de la prodroga oseltamivir utilizada en el tratamiento de la Gripe A (H1N1). Los resultados obtenidos podrán ser de gran utilidad en el tratamiento médico, ya que permitirá optimizar el uso de fármacos, disminuir los efectos secundarios causados por los mismos, y proponer el empleo de otros fármacos

Estudio de epitopes de antígenos para interpretar su respuesta inmune. Modelo 1: Virus rubeola. Modelo 2: Bacteria Chlamydia trachomatis

El estudio de los epitopes de los antígenos permitirá no sólo la diferenciación de cepas sino también la interpretación correcta de la respuesta inmune. Modelo1: Rubeola es una enfermedad infecciosa caracterizada por una erupción localizada, fiebre y adenopatías, que por lo general se produce en niños de edad escolar o preescolar. El virus de la rubeola es el único miembro del género ribivirus en la familia de los Togavirus. Se sabe que es una partícula esférica que mide 60-90 nm y lleva la información genética en una sola cadena de RNA de polaridad positiva formando una cápside icosahédrica. Estructuralmente está compuesto por tres proteínas, una no glicosilada, asociada al RNA en la nucleocápside, llamada C, y dos glicoproteínas E1 y E2 que se encuentran en la envoltura del virus donde se presentan formando complejos por dímeros E1-E1 y E1-E2. Uno de los motivos por los que se realizan estudios comparativos entre diferentes cepas de virus rubeola radica en la observación de que la respuesta inmune frente a la infección con la cepa salvaje es más eficiente y duradera que la inducida por la cepa vacunal y que no se conocen fehacientemente si la capacidad teratogénica del virus depende de la cepa viral o del tipo de infección que se produce en la placenta y en el feto. La disminución o desaparición de la respuesta inmune específica puede posibilitar la reinfección de una persona vacunada, lo que adquiere particular importancia en el caso de las embarazadas. Es por ello que este estudio se centra en el análisis comparativo de las propiedades biológicas y estructurales de la cepa de virus rubeola de circulación local (cepa Córdoba y sus clones) frente a las cepas Glichrist (prototipo) y RA 27/3 (vacunal). Esta parte del trabajo contribuye al proyecto mundial de obtención de una vacuna sintética o infectiva para controlar la infección por el virus rubeola. Objetivos: 1. Estudiar la cinética de aparición de los epitopes en citoplasma y membrana celular con una técnica de inmunofuorescencia indirecta de células infectadas y bloquear a distintos pasos la vía de síntesis de proteínas en las células infectadas para producir el camino de síntesis del complejo E1-E1 hasta su aparición en membrana. 2. Realizar la técnica de mapeo peptídico para la proteína E2 en diferentes cepas. Modelo 2: Chlamydia trachomatis es una bacteria intracelular obligada de un ciclo de vida dimórfico, con una fase extracelular llamada Cuerpo Elemental (CE), que es la forma infectiva y metabólicamente inactiva y una fase intracelular llamada Cuerpo Reticular que es la forma replicada y metabólicamente activa de la bacteria. Es el agente etiológico de Enfermedades de Transmisión Sexual (ETS) más comunmente aislado en poblaciones de riesgo, además de ser la primera causa de ceguera prevenible a nivel mundial. El resultado de la infección con C. trachomatis puede terminar en inmunidad o enfermedad dependiendo de la interacción del sistema inmune del huésped con los antígenos chlamydiales específicos. El estudio de los antígenos que generan la respuesta inmune humoral como los tipos e isotipos de inmunoglobulinas producidas en esta respuesta, en las poblaciones con diferentes manifestaciones de la infección por C. trachomatis , podrían asociarse a un tipo de perfil de respuesta de linfocitos TH y dar un valor pronóstico de la evolución de la infección. Objetivo: 1. Separar y estudiar algunos de los más importantes antígenos de la bacteria Chlamydia trachomatis .

Metabolismo de lípidos y fosforilación proteica en Trypanosoma cruzi: su relación con la respuesta celular

Se propone un estudio en Trypanosoma cruzi , de aquellos procesos celulares que conducen a determinadas respuestas fisiológicas después de estímulos acoplados a receptores, tal como ocurre en eucariotas superiores. Debido a que dicha respuesta puede implicar cambios transitorios en la composición lipídica y en la fosforilación de proteínas se pretende continuar con el proyecto iniciado anteriormente, para dilucidar algunos aspectos de la regulación del ciclo del inositol fosfato. Para ello se caracterizará funcionalmente el ciclo en formas epimastigotes del parásito y se determinará el compromiso de los fosfogliceridos (específicamente los fosfonositidos) y lípidos neutros (diacilglicerol) con la respuesta celular frente a carbacol y al péptido sintético (1-40) que posee residuos del extremo amino terminal de la alfa D-globina de pollo. Con el propósito de determinar el papel que juega el IP3 como segundo mensajero en T. cruzi y sus consecuencias en la señal de calcio intracelular se estudiará el origen del incremento del ion después de los estímulos extracelulares mencionados anteriormente.

Creaciones fitogenéticas en Maíz con respuesta adaptativa a la zona marginal

La creación de una población mejorada de maíz, requiere al menos tres etapas: a) La conformación de una "población original" con variabilidad genética, b) La selección preliminar de plantas y/o progenies, y c) La "evaluación" en condiciones de campo de las mejores descendencias integradas en poblaciones experimentales. Precisamente, este proyecto está dirigido a la creación de variedades con estabilidad de rendimientos en las condiciones ambientales de la zona centro-norte de la Provincia de Córdoba, en donde el maíz es el único cereal que se cosecha y una de las mejores posibilidades como forrajera estival. Se ha inscripto el cv. "MPB-FCA 856", un maíz colorado duro creado para la producción de granos, que en marcado déficit hídrico produce rendimientos superiores a otros cultivares. Actualmente se dispone de una variedad sintética, próxima a ser inscripta como una nueva creación. Con orientación al desarrollo de otros cultivares, se plantean las líneas de trabajo que se enumeran seguidamente: Tema 1. Maíz Colorado Duro: Obtención de una variedad sintética. Se iniciará la caracterización varietal a fin de inscribir en el Instituto Nacional de Semillas el nuevo cv. sintético formado por 10 líneas S1, que presenta altos rendimientos de granos. Tema 2. Maíz Forrajero: Desarrollo de un cultivar con aptitud para ser utilizado como forraje en planta. En la zona marginal el pastoreo de lotes de maíz es común tanto en años con pocas precipitaciones pluviales como en ciclos favorables, por cuanto es una muy buena alternativa de forraje estival tanto en verdeo, silo o diferido. Se dispone de líneas propias con características de alto macollamiento y capacidad de rebrote; se plantea su mejoramiento por caracteres que hacen a la calidad forrajera, tales como porcentaje de materia seca, palatabilidad, fibra bruta, etc. Tema 3. Mejora en la eficiencia de selección para tolerancia a estrés hídrico en maíz ( Zea mays L.). Aportar evidencia experimental que mejore la eficiencia de la selección, cuando los genotipos se dispersarán en una gama de ambientes contrastantes por su disponibilidad hídrica. Se comenzará un esquema de selección recurrente en ambientes con diferente disponibilidad hídrica, empleando características que permitan identificar genotipos tolerantes. Paralelamente se implementarán metodologías de evaluación del germoplasma disponible mediante pruebas de laboratorio y campo, a fin de detectar fuentes de genes para tolerancia al estrés hídrico.

Análisis de la respuesta química de una especie liquénica a contaminantes atmosféricos, en relación a datos de calidad del aire provenientes del Sistema del Monitoreo del Aire (SiMA)

La contaminación atmosférica puede definirse como cualquier condición en la cual ciertas sustancias, en concentraciones lo suficientemente elevadas con respecto a su nivel normal, se encuentran en el aire produciendo efectos mensurables en el hombre, animales y la vegetación o los materiales. Según Warner (1981), los contaminantes pueden existir en la atmósfera en forma de gases, de gotas líquidas o de partículas sólidas. (...) La contaminación del aire tiene efectos marcados sobre plantas, las cuales varían considerablemente en su susceptibilidad a los polutantes. La identificación y categorización en especies sensibles y tolerantes, resulta importante, especialmente en programas de biomonitoreo. (...) La acción de los contaminantes sobre plantas ha permitido valerse de muchos organismos como indicadores de polución en diferentes sitios y bajo diversas condiciones de contaminación. En este sentido, una de las técnicas alternativas para conocer las características de un ambiente en cuanto a sus niveles de contaminación es el empleo del biomonitoreo, el cual se trata de un modelo experimental que mide las respuestas de organismos a la contaminación atmosférica. En este sentido las respuestas fisiológicas han sido propuestas como indicadoras, aún de bajos niveles de contaminación, ya que si bien la concentración de algunos contaminantes en el aire puede no ser lo suficientemente elevada como para ser detectada por medios convencionales (monitoreo por sensores químicos), ésta puede provocar modificaciones permanentes por efecto acumulativo. (...) La importancia de conocer por un lado, la concentración de contaminantes en el aire y por otro, analizar los efectos que estos contaminantes producen sobre un bioindicador, radica en la posibilidad de aproximarnos a la implementación de un sistema de monitoreo que tenga en cuenta no sólo la cuantificación de contaminantes sino también la estimación de sus efectos biológicos en determinadas condiciones ambientales. (...) Debe tenerse en cuenta que a partir de la respuesta química del bioindicador se evalúa además del efecto puntual de picos de elevada concentración, el efecto aditivo, sinérgico o antagónico de los distintos contaminantes durante el período de exposición. Estos efectos se encuentran fuertemente ligados a condiciones ambientales, que pueden potenciar o atenuar la toxicidad de los diferentes compuestos sobre el bioindicador. (...) Objetivo general Establecer grados de correlación entre la concentración de contaminantes atmosféricos, cuantificados por el Sistema de Monitoreo de Aire (SiMA) de la Municipalidad de Córdoba, y la respuesta química de Usnea sp., en diferentes condiciones ambientales.

Validación del uso de información satelital NOAA-AVHRR para la evaluación regional del comportamiento de la vegetación y el rendimiento de cultivos en Córdoba, como respuesta a la variabilidad climática

El conocimiento de patrones de comportamiento de la vegetación en una región así como las respuestas de los complejos productivos a la variabilidad climática son necesarios para la utilización racional de los ecosistemas, para la validación de prácticas compatibles con sistemas productivos sustentables, para la prevención y morigeración de desastres producidos por adversidades climáticas, para la planificación gubernamental agropecuaria. Los datos de estaciones meteorológicas junto con los de observadores calificados para el reconocimiento de estados de situación, resultan siempre insuficientes para brindar caracterizaciones de este tipo, con precisión, en el momento necesario y con extensión regional. Este proyecto propone la utilización y validación del uso de datos satelitales NOAA-AVHRR, como herramienta complementaria de evaluación y predicción de respuestas de los ecosistemas naturales y agrícolas a la variabilidad climática, en la provincia de Córdoba. Es propósito también la caracterización de la variabilidad climática regional en sí misma y de fenómenos adversos como las sequías. (...)

Regulación de la respuesta inmune

El proyecto se subdividirá en varios subproyectos tendientes a continuar con el análisis de los mecanismos que regulan la respuesta autoinmune y de los mecanismos efectores que conducen al daño tisular en los órganos blanco. Durante el primer año se caracterizarán células presentadoras de antígeno involucradas en la supresión o potenciación de la respuesta autoinmune y se estudiará la inducción de la respuesta autoinmune utilizando GA-liposomas como adyuvante. Se caracterizarán fenotípica y funcionalmente las células de exudado peritoneal (CP) involucradas en la captación y/o presentación del autoantígeno asociado a liposomas. Se estudiará además los efectos del estrés sobre la inmunidad innata, ya que ésta es la base de la defensa de los microorganismos multucelulares y es el resultado de la actividad de diversas células (macrófagos, neutrófilos, natural killer), proteínas séricas (sistema del complemento, proteínas de la fase aguda) y citoquinas. Por otra parte se identificarán el o los autoantígenos responsables de la autoinmunidad debido a que los anticuerpos autoinmunes no cumplen los requisitos para rastrear la librería de cDNA de próstata porque no reconocen proteínas desnaturalizadas; se prevé purificar por inmunoafinidad la proteína autoantigénica y obtener con ella un antisuero heterólogo que sirva para dichos fines. Por otra parte se trabajará con células mononucleares de bazo totales (CmbT) y con células peritoneales (CP) obtenidas de ratas Wistar normales. Se obtendrán a partir de ellas por adherencia a distintos soportes poblacionales enriquecidas en linfocitos T, linfocitos B y macrófagos. En estas poblaciones se evaluará la presencia de la lectina S-lac utilizando técnicas inmunoquímicas e inmunocitoquímicas así como los estímulos que regulan su modulación.

Modulación exógena y endógena de la respuesta inmune

Al igual que todos los sistemas biológicos, el sistema inmune se mantiene en equilibrio mediante mecanismos regulatorios endógenos. Sin embargo, a diferencia de ellos, este sistema se caracteriza por responder a estímulos externos desconocidos y de distinta naturaleza, los que generalmente no pueden anticiparse. Una sofisticada red de interacciones que involucra numerosas moléculas, células y órganos participan activamente en los procesos de resistencia frente a los agentes infecciosos. La respuesta generada debe ser lo suficientemente rápida y eficaz para controlar el crecimiento del patógeno, eliminarlo y restablecer la condición de equilibrio inicial. Cesado el estímulo perturbador se ponen en marcha los mecanismos endógenos de control de la respuesta contribuyendo al mantenimiento de la homeostesis. Si es posible comprender los mecanismos básicos responsables de esta regulación, se puede intentar modificar selectivamente las respuestas indeseadas, así como implementar estrategias alternativas de inmunointervención. En este proyecto se analizarán dos aspectos de la modulación de la respuesta inmune evaluando el rol de las lectinas pertenecientes a la familia de las galectinas como moduladores endógenos y como modulador exógeno, se estudiará la influencia del estrés en la progresión de una infección oportunista [Candidiasis] El objetivo del presente proyecto es analizar los mecanismos moleculares involucrados en la respuesta inmune. Esta temática abordará dos aspectos, profundizando el conocimiento acerca de los reguladores endógenos que operan normalmente en el establecimiento de la homeostasis del sistema y evaluando la consecuencia del desplazamiento de este estado de equilibrio por la acción de estímulos exógenos como la presencia de microorganismos y el efecto del estrés

Respuesta adaptativa y degradación de compuestos de amonio cuaternarios sintéticos por Pseudomonas putida. Adaptative answer and degradation of quaternary ammonium compounds by Pseudomonas putida.

El objetivo de este trabajo es caracterizar la respuesta de P. putida frente a condiciones ambientales adversas dadas por la presencia del detergente catiónico tetradeciltrimetilamonio (TDTMA). El objetivo final que se persigue es el de utilizar este microorganismo como vehículo en procesos de biorremediación. El proyecto comprende aspectos relacionados con la degradación y con la respuesta adaptativa que le permiten a P. putida tolerar altas concentraciones del biocida. La degradación de TDTMA por P. putida involucra una actividad monooxigenasa, que produce trimetilamina (TMA) y tetradecilalcanal. Parte de la TMA producida es demetilada, por una TMAdehidrogenasa (TMADH), e utilizada por la bacteria como fuente de nitrógeno y parte es acumulada intracelularmente, inhibiendo el crecimiento bacteriano. Considerando la importancia de las oxigenasas y dehidrogenasas en la transformación química de compuestos recalcitrantes, se identificarán los genes responsables de la actividad monooxigenasa y de la TMADH, se caracterizarán las enzimas, lo que permitirá conocer, además, datos evolutivos de las mismas. Teniendo en cuenta que la acumulación intracelular TMA conduce a la degradación parcial del detergente, efecto contrarrestado por la adición de aluminio (Al), se investigarán si otros factores nutricionales participan en el control de la degradación de TDMA por P. putida. Se investigará si el regulador global NtrC, que se activa en respuesta a limitación de nitrógeno, participa en el metabolismo de TDTMA. Se prevé construir mutantes en los genes que codifican para monoxigenasa y TMADH y analizar la respuesta de estas cepas frente al estrés ocasionado por TDTMA y Al. En este proyecto se postula además que los cambios a nivel de fosfolípidos (PL) de membrana son una estrategia de P. putida para sobrevivir en presencia del TDTMA. Para concluir si fosfatidilglicerol es el principal responsable de la adaptación de P. putida frente al estrés ocasionado por TDTMA, se pretenden obtener mutantes afectadas en la biosíntesis de novo de PL, particularmente en cardiolipina sintasa. Paralelamente se estudiará si fosfolipasa D participa en la respuesta, lo que permitirá asignar un rol a esta enzima en procesos de señalización análogos a los que ocurren en organismos eucariotas. En presencia de TDTMA y Al, P. putida responde aumentando el contenido de fosfatidilcolina y posiblemente este PL actúe como un reservorio temporario del ión. Identificar en P. putida los genes que codifican para las enzimas responsables de su biosíntesis, particularmente fosfatidilcolina sintasa y/o fosfolípido N-metiltranferasa, conducirá a conocer el mecanismo por el cual fosfatidilcolina estaría involucrada en la respuesta a Al.

Senescencia de celulas T humanas inducida por tumores: un nuevo mecanismo de evasión de la respuesta inmune. Senescence of human T cells iduced by tumors. A new mechanism of evasion of immune response.

La respuesta antitumoral en individuos con cáncer depende, en gran medida, de células del sistema inmune capaces de reconocer y eliminar las células tumorales. Sin embargo, los tumores tienen la capacidad de evadir la respuesta inmune a través de diversos mecanismos como por ejemplo inducir la muerte de células claves del sistema inmune [1-3]. Previamente nosotros demostramos mediante un modelo in vitro que dependiendo de las condiciones de interacción entre tumor y linfocitos (tiempo y relación numérica), los tumores pueden inducir apoptosis o senescencia de linfocitos T provenientes de donantes sanos. Nuestros resultados son los primeros en demostrar que células tumorales de diversos orígenes pueden inducir senescencia de células T a través de factor/s solubles. También demostramos que a diferencia con los que ocurre in vivo, tanto las células CD4 como las CD8 son susceptibles a adquirir fenotipo de senescencia. Estudiando las implicancias que puede tener la senescencia sobre la funcionalidad de la célula T, observamos que las células T CD4+ y CD8+ senescentes pueden suprimir una respuesta linfoproliferativa. Si bien las células CD8+CD28- han sido identificadas in vivo, nosotros demostramos que células CD4+ CD28- tiene capacidad supresora [4]. En base a estos resultados, nuestra hipótesis es que las células T senescentes inducida por tumores pueden regular nuestro sistema de defensa actuando sobre la respuesta inmune adaptativa y posiblemente sobre la innata y, por consiguiente, postulamos que la senescencia de células T puede ser considerada como otro de los mecanismos de evasión de la respuesta inmunePlanteamos así los siguientes objetivos específicos: -Evaluar como las células T senescentes inducidas por tumores pueden regular la respuesta inmune.-Evaluar la participación de mediadores solubles capaces de regular la senescencia de células T inducida por tumores. En la actualidad existen estrategias inmuno-terapéuticas que avizoran resultados promisorios. Sin embargo, el control de células T inmunosupresoras permanece como unos de los grandes desafíos. Nuestro proyecto proveerá conocimientos sobre un fenómeno muy poco estudiado y por consiguiente muy poco valorado a la hora de diseñar estrategias terapéuticas para la cura del cáncer.

Regulación de la actividad funcional tiroidea e interacción con mediadores de la respuesta inmune. Regulation of thyroid functional activity and interaction with mediators of immune response.

TEMA I. MECANISMOS NO CLÁSICOS EN EL CONTROL DE LA BIOSÍNTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS. El objetivo general de este aspecto del proyecto es el estudio de los mecanismos bioquímicos y moleculares que regulan la hormonogénesis tiroidea en diferentes condiciones funcionales. En proyectos anteriores hemos demostrado que la endotoxina bacteriana lipopolisacárido (LPS) y el oxido nítrico (NO) inducen modificaciones en la biosíntesis de hormonas tiroideas. En base a estos resultados se propone investigar el mecanismo responsable de la estimulación de la captación de ioduro y la expresión de NIS ejercida por LPS y los factores que regulan la producción de NO en la célula tiroidea. Por otra parte se investigarán posibles factores hormonales reguladores de la absorción de ioduro a nivel intestinal y su relación con el eje hipófiso-tiroideo, así como los mecanismos involucrados en la expresión de NIS en enterocitos. Como extensión con aplicación clínica y en base a la experiencia del grupo en el estudio de proteínas que participan en la biosíntesis hormonal tiroidea, se realizará una pesquisa de posibles mutaciones en el transportador de ioduro en pacientes con Hipotiroidismo congénito.TEMA II. ESTUDIO DEL EFECTO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS EN LA INICIACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE EN RATÓN. INTERACCIÓN CON GLUCOCORTICOIDES. En nuestro grupo demostramos recientemente un efecto novel de las hormonas tiroideas sobre la maduración/función de células presentadoras de antígenos especializadas: células dendríticas (DC), derivadas de médula ósea de ratón. En este proyecto se propone: 1) profundizar el mecanismo molecular involucrado en el efecto de triiodotironina (T3) sobre DC: rol del receptor de T3-señalamiento intracelular; capacidad de DC tratadas con T3 de estimular la citotoxicidad antígeno-específica; estrategia de vacunación en el tratamiento antitumoral. Por su parte, también previamente demostramos la característica de los glucocorticoides (GC) de interaccionar con el mecanismo de acción de las hormonas tiroideas en la expresión final de los efectos T3-específicos. Considerando el uso terapéutico de los GC en diversos estados clínico-patológicos inmunes, se propone: 2) Estudio del efecto de dexametasona (GC de síntesis) sobre el mecanismo de acción de T3 a nivel de DC.

Participación de los receptores de Angiotensina AT1 de la Amigdala en la respuesta al miedo potenciado. Role of Amygdalar Angiotensin AT1 receptors in response to fear potentiated.

La amígdala se encuentra estrechamente ligada a la generación y modulación de los procesos emocionales. Aunque el complejo de la amígdala generalmente se define por varios grupos distintos de células, los núcleos basolaterales que se conectan con el núcleo central y el núcleo de la estría terminal son los que proyectan a las áreas del sistema nervioso central involucradas en el control de las respuestas autónomas, los procesos cognitivos y la respuesta emocional. Además de los sistemas glutamatérgico, gabaérgico, CRH, Opiodes, CCK entre otros, en estas áreas de la amígdala se encuentran receptores AT1 del Sistema Renina-Angiotensina (SRA) cerebral. Entre las áreas a las que se proyectan estos núcleos se destaca la inervación de núcleos dopaminérgicos a través del área tegmental ventral y su influencia sobre la función del eje hipotálamo hipófiso adrenal por la modulación de la descarga de ACTH a través de la inervación del núcleo hipotalámico paraventricular. También se ha comprobado la colocalización del SRA y receptores AT1 de Angiotensina II en sustancia nigra y cuerpo estriado, sugiriendo un rol clave de SRA en la modulación de la liberación de dopamina central. Existen evidencias, neuroanatómicas, fisiológicas y farmacológicas que indican que la Angiotensina II cerebral es mediadora de las respuestas inducidas por estrés incluyendo la regulación de los sistemas simpático y neuroendócrino. En este proyecto se propone evaluar en ratas wistar la participación de los receptores AT1 de Angiotensina II en la respuesta al miedo potenciado. En este modelo hay una mayor activación de la amígdala y el establecimiento de un estado de ansiedad por la exposición previa a una situación de estrés que desencadena respuestas similares a las encontradas en pacientes con desordenes de ansiedad. Además evaluaremos su posible participación en las conducta de exploración, expresión de la memoria de trabajo y recambio de dopamina en los núcleos del estriado, accumbens y corteza prefrontal.

Búsqueda e identificación de polimorfismos en genes asociados con una efectividad farmacológica disminuida. Caracterización molecular, hallazgos bioquímicos y clínicos y su respectiva correlación con la respuesta farmacológica en el tratamiento de enfermedades crónicas e infecciosas.

En medicina, es frecuente encontrar diferencias en la respuesta de una misma droga en distintos individuos. Algunos factores que contribuyen con esta respuesta diferencial incluyen variables como edad, biodisponilidad y absorción gastro-intestinal de los medicamentos, interacción entre fármacos, hábitos alimentarios y factores genéticos. Dentro de los factores genéticos, encontramos polimorfismos genéticos que afectan la absorción, el metabolismo y el transporte de fármacos, como así también receptores de los mismos y/o, la interacción con otros genes. Algunos polimorfismos genéticos que contribuyen a una respuesta farmacológica disminuida han sido descriptos en patologías como, la hipercolesterolemia, artritis reumatoidea, cáncer, diabetes, hipertensión arterial, esquizofrenia, asma, hepatitis C y SIDA, entre otras. Nuestro estudio pretende: I) Identificar polimorfismos en genes que codifican para enzimas metabolizadoras de fármacos, para canales iónicos y, para receptores de fármacos (como por ejemplo polimorfismos en el receptor beta 2 adrenérgico en pacientes tratados con salbutamol que presentan bronquiolitis). II) Identificar la presencia de un polimorfismo en el gen CES 1 que codifica para la enzima carboxilesterasa 1 (en una población hospitalaria), que participa en la activación de la prodroga oseltamivir utilizada en el tratamiento de la Gripe A (H1N1). Los resultados obtenidos podrán ser de gran utilidad en el tratamiento médico, ya que permitirá optimizar el uso de fármacos, disminuir los efectos secundarios causados por los mismos, y proponer el empleo de otros fármacos.