21 resultados para Receptores de ácido gam-aminobutírico Teses
em Cor-Ciencia - Acuerdo de Bibliotecas Universitarias de Córdoba (ABUC), Argentina
Resumo:
En la etapa embrionaria temprana de los vertebrados, las clulas de la cresta neural (CCN) se segregan del tubo neural y se distribuyen con patrones temporales y espaciales muy precisos, contribuyendo a la formacin de muchos derivados: neuronas y gla del sistema nervioso perifrico, parte del sistema endcrino, sistema pigmentario y la mayor parte de los tejidos crneo-faciales. Las bases morfogenticas de esta movilizacin de las CCN se asocian con la disponibilidad de componentes de la matriz extracelular, con fenmenos de apoptosis selectiva, y con la expresin de genes hometicos, de protenas transportadoras de retinoides y de receptores de ácido retinoico (AR). En consecuencia, el mecanismo que define el comportamiento de las CCN migratorias asume una especial importancia, desde que cualquier fallo producido en estos "reguladores topogrficos" podr alterar la ordenada traslocacin de CN, induciendo una dismorfognesis. (...) Objetivos: 1) Analizar el comportamiento dinmico de la etapa migratoria temprana de las CCN de niveles ceflico y troncal expuestas a etanol o AR in vitro. 2) Evaluar la posible reversibilidad de los efectos del etanol y del AR sobre la morfologa y dinmica migratoria de las CCN de niveles ceflico y troncal in vitro. 3) Analizar los componentes del citoesqueleto asociados con los cambios de forma y motilidad celular en CCN de niveles ceflico y troncal expuestas a etanol y AR in vitro. Los resultados del proyecto permitirn aportar al conocimiento de los mecanismos bsicos que regulan la movilidad de poblaciones celulares de gran importancia para el desarrollo humano. Los datos obtenidos servirn de base para futuros enfoques de biologa molecular tendientes a innovar aspectos del diagnstico, pronstico y prevencin de patologas humanas de creciente prevalencia provocadas por el etanol (FAS) y los retinoides (RAE).
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Numerosos estudios indican que la amgdala, se encuentra estrechamente ligada a la generacin y modulacin de los procesos emocionales. Aunque el complejo de la amgdala generalmente se define por varios grupos distintos de clulas, los ncleos de la amgdala basolateral que se conectan con el ncleo central y el ncleo de la estra terminal son los que proyectan a las reas del sistema nervioso central involucradas en el control de las respuestas autnomas, los procesos cognitivos y la respuesta emocional. Adems de los ampliamente estudiados sistemas glutamatrgico, gabargico, endorfinrgico, CRH, CCK entre otros, en estas reas de la amgdala se encuentran receptores AT1 del sistema renina-angiotensina cerebral y llegan fibras del sistema de la pre-pro-hormona MCH (ppMCH) de la que se derivan la hormona concentradora de melanina (MCH) y otros dos pptidos biolgicamente activos: el neuropptido glicina (G)-ácido glutmico (E) (NGE) y el neuropptido glutamina (E)- isoleucina (I) (NEI). Entre las reas a las que se proyectan los ncleos de la amgdala se destaca la inervacin de ncleos dopaminrgicos a travs del rea tegmental ventral y su influencia sobre la funcin del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal (HHA) por la modulacin de la descarga de ACTH a travs de la inervacin del ncleo hipotalmico paraventricular. Este proyecto tiene como objetivo evaluar los efectos de los neuropptidos derivados de la ppMCH y Angiotensina II en la amgdala basolateral, sobre: el estado de ansiedad, conducta de exploracin, activacin del eje HHA y la trasmisin dopaminrgica en las reas de proyeccin de la amgdala. Se emplear un modelo de miedo potenciado en ratas, que provoca una mayor activacin de la amgdala y el establecimiento de un estado de ansiedad por la exposicin previa a una situacin de estrs. En este modelo se desencadenan respuestas similares a las encontradas en pacientes que sufren desrdenes de ansiedad, lo que nos permite estudiar el rol de los neuromoduladores en su fisiopatogenia.
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Los receptores Toll-like (TLRs) son receptores ancestrales que reconocen modelos moleculares asociados a patgenos y nos defienden de los microorganismos. Su activacin por vas de sealizacin que involucran al factor de transcripcin NF-kB, estimula la produccin de citoquinas inflamatorias, quimioquinas, molculas de adhesin y procoagulantes. Recientemente se ha documentado la participacin de TLR 2 y 4 en el desarrollo /progresin del ateroma en modelos experimentales in vivo, siendo postulados como nexo entre inflamacin, infecciones y ateroesclerosis. Infecciones bacterianas y virales han demostrado jugar un papel en su desarrollo. Sin embargo, el rol de parsitos intracelulares obligados -Trypanosoma cruzi- ha sido escasamente explorado. Los macrfagos, clulas claves del sistema inmune innato, que pueden ser infectadas in vivo e in vitro por este parsito, expresan en su superficie receptores multiligando scavenger (SR) clase B. Entre ellos, CD 36, capta lipoprotenas de baja densidad (LDL) oxidadas y este mecanismo endoctico no controlado por feedback favorecera la formacin de clulas espumosas, la lesin ms temprana de ateroesclerosis. El objetivo general de este proyecto es contribuir a esclarecer el conocimiento de los mecanismos bioqumicos, celulares y moleculares que participan en la formacin de clulas espumosas derivadas de macrfagos. Determinar el efecto de potenciales factores aterognicos sobre receptores Toll-like and SR-CD 36, permitira disear terapias alternativas tendientes a modular su actividad con la finalidad de disminuir la elevada morbilidad/mortalidad que ocasiona la ateroesclerosis en la sociedad occidental. En nuestro modelo proponemos los siguientes objetivos especficos: -Dilucidar el compromiso de TLRs y SR-clase B en el proceso de aterogensis, especficamente en la formacin de clulas espumosas.-Investigar la influencia de la infeccin por T. cruzi, ácidos grasos y LDL modificadas como factores aditivos en la formacin de estas clulas. -Evaluar el efecto de ligandos agonistas de TLR2/4 y SR-CD 36. -Determinar el perfil de citoquinas inflamatorias liberadas en el sobrenadante de los cultivos celulares. -Estudiar el efecto metablico de las hormonas insulina y adipoquinas en el proceso bioqumico y celular que permite la formacin de clulas espumosas.
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El Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) afecta principalmente a la respuesta inmune especfica causando una prdida progresiva de los linfocitos T CD4+. Este virus tambin puede afectar a clulas del sistema inmune innato, como los Polimorfonucleares Neutrfilos (PMN). Los objetivos propuestos para esta etapa del proyecto son: a) investigar el efecto de la infeccin por VIH sobre la apoptosis de PMN, b) analizar la expresin de molculas y receptores de reconocimiento de patrones moleculares asociados a patgenos en estas clulas y c) evaluar el impacto de la terapia antirretroviral sobre la apoptosis y expresin de molculas y receptores en PMN. Se incluirn individuos en distintos estadios de la infeccin con o sin tratamiento antirretroviral y se determinarn parmetros hematolgicos, inmunolgicos y virolgicos a fin de correlacionar el nivel de apoptosis y expresin de molculas y receptores con el nivel de linfocitos T CD4+ y carga viral. La importancia de los PMN en el control de la infeccin por el VIH es actualmente un rea de mucho inters, ya pueden ejercer un efecto anti-VIH directo, y al mismo tiempo, ser blancos de la infeccin viral. Comprender los aspectos claves en la cascada de la apoptosis de estas clulas podra en un futuro aportar posibles blancos teraputicos, que permitan restaurar la funcin de los PMN durante la infeccin VIH/SIDA.
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Adems de los factores de riesgos convencionales y mejor conocidos que predisponen a la aterosclerosis, entre ellos, la hiperlipemia, hipertensin y el hbito de fumar, recientemente se ha propuesto a las infecciones y la inflamacin como factores de riesgo a tener en cuenta en el desarrollo de esta patologa. Considerando que algunas infecciones bacterianas y / o virales pueden ejercer una accin pro-aterognica, probablemente como consecuencia de inflamacin sistmica o un efecto directo sobre la pared vascular, nos propusimos como objetivo principal, estudiar la influencia de la infeccin in vivo con Trypanosoma cruzi (parsito protozoario, agente etiolgico de la Enfermedad de Chagas) ms una dieta rica en lpidos sobre la expresin de los receptores de la inmunidad innata (Toll like) en un modelo experimental desarrollado en ratones C57BL/6, propensos a la aterosclerosis. Por otra parte, nos interesa caracterizar los tipos celulares que infiltran el corazn y la aorta de los animales sometidos a tratamientos experimental (mediante estudios inmunohistoqumicos), el perfil de citoquinas inflamatorias sricas y molculas de adhesin intercelular, as como tambin establecer una correlacin con parmetros bioqumico clnicos y endocrinolgicos, en especial el perfil de lpidos, lipoprotenas y apolipoprotenas, marcadores de inflamacin sistmica, peso corporal, glucemia, insulina e insulina resistencia
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La amgdala se encuentra estrechamente ligada a la generacin y modulacin de los procesos emocionales. Aunque el complejo de la amgdala generalmente se define por varios grupos distintos de clulas, los ncleos basolaterales que se conectan con el ncleo central y el ncleo de la estra terminal son los que proyectan a las reas del sistema nervioso central involucradas en el control de las respuestas autnomas, los procesos cognitivos y la respuesta emocional. Adems de los sistemas glutamatrgico, gabargico, CRH, Opiodes, CCK entre otros, en estas reas de la amgdala se encuentran receptores AT1 del Sistema Renina-Angiotensina (SRA) cerebral. Entre las reas a las que se proyectan estos ncleos se destaca la inervacin de ncleos dopaminrgicos a travs del rea tegmental ventral y su influencia sobre la funcin del eje hipotlamo hipfiso adrenal por la modulacin de la descarga de ACTH a travs de la inervacin del ncleo hipotalmico paraventricular. Tambin se ha comprobado la colocalizacin del SRA y receptores AT1 de Angiotensina II en sustancia nigra y cuerpo estriado, sugiriendo un rol clave de SRA en la modulacin de la liberacin de dopamina central. Existen evidencias, neuroanatmicas, fisiolgicas y farmacolgicas que indican que la Angiotensina II cerebral es mediadora de las respuestas inducidas por estrs incluyendo la regulacin de los sistemas simptico y neuroendcrino. En este proyecto se propone evaluar en ratas wistar la participacin de los receptores AT1 de Angiotensina II en la respuesta al miedo potenciado. En este modelo hay una mayor activacin de la amgdala y el establecimiento de un estado de ansiedad por la exposicin previa a una situacin de estrs que desencadena respuestas similares a las encontradas en pacientes con desordenes de ansiedad. Adems evaluaremos su posible participacin en las conducta de exploracin, expresin de la memoria de trabajo y recambio de dopamina en los ncleos del estriado, accumbens y corteza prefrontal.
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En trabajos previos analizamos los efectos de hormonas esteroideas y gonadotrofinas como factores determinantes de la progresin de un ovario funcionante y la atrofia del otro. Por otra parte se ha comprobado que las diferenciaciones de membranas juegan un rol importante en la migracin, crecimiento y diferenciacin durante la embriognesis y en procesos carcinognicos. Nosotros demostramos que los contactos intercelulares sufren modificaciones bajo la influencia de hormonas. Tambin se postula que la inhibicin de la comunicacin intercelular a travs de las uniones gap es el mecanismo de accin de diferentes agentes teratognicos como as tambin de diversas clases de promotores tumorales. Se cree que los anlogos de la vitamina A reduciran el riesgo del cncer y por ello se utilizaran en la proteccin contra la induccin de tumores benignos o malignos. Sin embargo, los resultados son contradictorios. Algunos autores estudiaron el efecto del tamoxifeno sobre gnadas de embrin de pollo in ovo demostrando su efecto antiestrognico. Actualmente, el mecanismo de accin est siendo revisado ante los efectos de resistencia observados en el tratamiento del cncer de mama. Por ello nos propusimos estudiar in ovo e in vitro la accin de LH, HCG, FSH; 17-B-Estradiol, ácido retinoico y tamoxifeno sobre las diferenciaciones de membranas y contactos intercelulares en las gnadas femeninas del pollo durante su embriognesis. Debemos destacar que en el pollo ocurren simultneamente la diferenciacin y crecimiento del ovario izquierdo y la atrofia del ovario derecho. Estos dos acontecimientos son frecuentes en el desarrollo normal de todos los embriones incluyendo el humano. Cuando el equilibrio de los mismos se altera por accin de diferentes inductores o inhibidores, se producen serias malformaciones. Por lo tanto, nuestros resultados podran explicar algunos de los mecanismos probables que rigen su etiopatogenia. Adems nos permitir obtener informacin sobre los mecanismos de control y su extrapolacin a las clulas tumorales. El cncer de ovario es una frecuente causa de muerte en la mujer y en la mayora de los casos proviene del epitelio superficial.
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Los canales de calcio proveen la va ms importante para el influjo de calcio al interior de las neuronas, ion que tiene importancia central en la liberacin de neurotransmisor, regulacin de la excitabilidad celular e inicio de un nmero importante de respuestas celulares. Y estn adems involucrados en diversas patologas cerebrales. Los agonistas opioides, por su parte, son reconocidos como importantes substancias que regulan la neurotransmisin y excitabilida neuronal, ya sean liberados como agentes hormonales endgenos o administrados exgenamente. La literatura y nuestros experimentos preliminares indican que es de esperar que los agonistas delta-opioides inhiban ms de un tipo de canal de calcio. Determinar los tipos es de importancia porque distintos tipos de canales de calcio pueden estar involucrados en funciones celulares diferentes, ya sea en virtud de la particular forma de funcionar de cada uno de ellos o debido a su distribucin localizada en distintos dominios subcelulares (dendritas, axones, soma). Adems, el estudio de esta cuestin es central para entender el mecanismo celular y subcelular de accin de los neuromoduladores opioides. Con el Objetivo General de entender los mecanismos celulares bsicos mediante los cuales los compuestos opioides afectan la excitabilidad de las clulas nerviosas y la transmisin sinptica, nos planteamos como Objetivo Especfico la determinacin de los tipos especficos de canales inicos voltaje-dependientes de Ca2+, cuya funcin es inhibida por agonistas opioides selectivos para receptores opiceos delta.
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El objetivo de este trabajo es aportar datos que permitan el avance en el conocimiento de los mecanismos reguladores y efectores de los procesos autoinmunes utilizando modelos de patologas con compromiso autoinmune. En los modelos de envejecimiento: En ratas de 12 meses inmunizadas con extractos solubles de glndulas sexuales accesorias masculinas de rata (GAM) se propone estudiar los diferentes tipos celulares que infiltran prstata y realizar tratamientos tendientes a mejorar el funcionamiento del sistema inmune. En ratones de 12 meses inmunizados con antgenos de <i> Trypanosoma cruzi </i> se analizarn los mecanismos supresores comprometidos en la hiporespuesta observada en estos animales. En ambos modelos se analizar la influencia del medio interno del animal envejecido a travs del anlisis del comportamiento migratorio de distintos antgenos y de la respuesta de activacin de las clulas presentadoras de antgenos. En los modelos experimentales de carcinognesis inducida se realizar la caracterizacion de las modificaciones histopatolgicas inducidas durante los tratamientos correspondientes, la expresin de los antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad, el fenotipo de las clulas infiltrantes, la expresin de los receptores hormonales y la ploidia celular. Se evaluar, adems, la funcin regulatoria de los macrfagos, el nivel de activacin de los mismos basales evaluando su capacidad de liberar radicales libres en condiciones basales y post-estimulacin, la presencia de clulas supresoras naturales, as como la respuesta celular a antgenos tisulares. En el modelo de prostatitis autoinmune (PAI) se analizar la capacidad de las clulas macrofgicas de actuar como inductoras o efectoras de la respuesta autoinmune. Para ello se inhibir esta poblacin por tratamiento con slica, que es txica para macrfagos. Este tratamiento se realizar pre y post inmunizacin con GAM y se evaluar la respuesta inmune celular especfica, el efecto del tratamiento sobre la glndula prosttica, as como el estado de activacin de las clulas macrofgicas, analizando la capacidad de estas clulas de liberar radicales libres del oxgeno y del nitrgeno. En la infeccin por HIV, la evaluacin secuencial de distintos aspectos funcionales de los neurotrfilos tales como expresin de receptores celulares, la capacidad fagoctica y ltica y el metabolismo oxidativo, as como el anlisis de subpoblaciones linfoideas permitir determinar defectos intrnsecos y su posterior caracterizacin durante la progresin de la enfermedad.
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Hasta el momento no hay una explicacin definitiva sobre los mecanismos etiopatognicos de la miocardiopata chagsica. A partir de las alteraciones farmacolgicas y lesiones histopatolgicas descriptas en trabajos anteriores y coincidiendo con otros autores, pensamos que el compromiso de la perfusin vascular y las reacciones de autoinmunidad podran involucrar modificaciones en los receptores beta cardacos. Hemos realizado un seguimiento evolutivo de estos receptores desde los 35 das a los 135 das post inoculacin con tripomastigotes cepa Tulahuen y comprobamos que las alteraciones histolgicas y farmacolgicas se correlacionan con los cambios de afinidad y densidad de dichos receptores de acuerdo a la etapa en estudio (aguda, indeterminada y crnica). Asimismo se demostr que la cantidad de <i> Trypanosoma cruzi </i> que ingresa al husped determina y acelera la evolucin de la miocardiopata chagsica. Continuando con la lnea de estudio de los receptores beta cardacos en los distintos estados de la enfermedad chagsica experimental, nos proponemos estudiar las caractersticas dinmicas de las membranas miocrdicas determinando su composicin en fosfolpidos y otros componentes polares. A la vez se plantea estudiar si el tratamiento con beta bloqueante incide en los desrdenes que se producen en los receptores beta cardacos de animales inoculados con <i> T. cruzi </i>, cepa Tulahuen. Por lo antes mencionado, se intenta lograr un aporte que desde el rea bsica se podra dar para esclarecer la fisiopatogenia de la miocarditis chagsica y colaborar en el enfoque de nuevas acciones teraputicas.
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En el hipotlamo en desarrollo, el ácido gamma-amino butrico (GABA) produce depolarizacin neuronal, pudiendo incluso disparar potenciales de accin y causar la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje. Esto se debe a que la concentracin intracelular de Cl- es alta respecto al medio extracelular, por lo que en reposo el potencial de equilibrio de GABA es ms positivo que el potencial de membrana. A medida que el desarrollo transcurre, la concentracin intracelular de Cl- disminuye y se produce un cambio en la respuesta de depolarizante (etapa excitatoria) a hiperpolarizante (etapa inhibitoria). Se ha demostrado que este cambio ocurre tambin en neuronas hipotalmicas in vitro. El dimorfismo sexual del cerebro de los vertebrados es consecuencia de la accin del estrgeno aromatizado a partir de andrgenos segregados por el testculo durante el "periodo crtico" del desarrollo cerebral. Evidencias previas de nuestro y otros laboratorios pusieron de manifiesto diferencias en el crecimiento y diferenciacin de neuronas que no podan atribuirse a la accin hormonal, ya que ocurren antes que se inicie el brusco aumento de la secrecin gonadal, alrededor del da 18 de desarrollo embrionario en la rata (E18). Adems de las diferencias morfolgicas, encontramos diferencias sexuales en la forma que las neuronas hipotalmicas responden a muscimol, un agonista especfico del receptor GABAA. A los 9 das in vitro (9 DIV) la respuesta a muscimol fue hiperpolarizante (etapa inhibitoria) y adems fue de mayor amplitud, rea y duracin en machos respecto a hembras. Esto nos indica que las neuronas provenientes de embriones machos son intrnsecamente diferentes a las de embriones hembra an antes de la accin organizadora de los esteroides sexuales. En base a estas evidencias nos propusimos continuar nuestros estudios sobre la participacin de GABA en la determinacin de diferencias sexuales en el cerebro antes de la accin organizadora de los esteroides gonadales. Para ello, en cultivos de neuronas hipotalmicas de E16 separados por sexos, estudiaremos:- la respuesta a muscimol de las neuronas, en la etapa excitatoria (2 DIV) de la accin de GABA.- las composicin de subunidades de los receptores GABAA en la etapa excitatoria/inhibitoria de la accin de GABA.- la participacin de los receptores GABAA sobre el crecimiento neurtico.- la activacin de la va de las MAP quinasas por muscimol.- la participacin de los receptores GABAA sobre el crecimiento axonal inducido por estradiol in vitro.Toda la metodologa propuesta es de uso habitual en nuestro laboratorio e involucra herramientas de la electrofisiologa y la biologa celular-molecular; como patch-clamp, cultivo de neuronas hipotalmicas, Western blot, RT-PCR, entre otras. Esperamos encontrar diferencias sexuales en la amplitud, rea y duracin de la respuesta de las neuronas hipotalmicas al muscimol a los 2 DIV, y que stas se deban a una diferente composicin de subunidades del receptor GABAA. En cuanto a la participacin del receptor GABAA en la neuritogenesis, esperamos encontrar mayor longitud neurtica en neuronas macho como as tambin una activacin sexualmente dimrfica de la va de las MAP quinasas. Adems esperamosque la accin de un antagonista del receptor GABAA interfiera con la axognesis inducida por estradiol in vitro, caracterstica que muestra diferencia sexual tambin a favor de los machos, lo que reforzara nuestra hiptesis. La importancia y originalidad de este proyecto reside en la evaluacin de la participacin del sistema GABArgico en la determinacin de caractersticas que durante el desarrollo, podran estar involucradas en la determinacin de diferencias sexuales permanentes en el cerebro adulto independientemente de la accin de los esteroides sexuales. Hasta la fecha, no ha sido evaluada la influencia de los receptores GABAA en la diferenciacin sexual del cerebro antes de la accin organizadora de los esteroides gonadales.
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El proyecto aborda el problema general de establecer una metodologa para el cambio de escala de la produccin de metabolitos en biorreactores de tanque agitado.En el desarrollo de procesos de produccin de metabolitos a partir de microorganismos, el cambio de escala es particularmente complejo, dado que los microorganismos experimentan un continuo cambio en sus rutas metablicas durante el perodo de produccin. Esto hace que en el proceso del cambio de escala, las mayores dificultades se encuentren en el desarrollo del inculo y problemas ocasionados por modificaciones en las caractersticas de transferencia de calor, masa y momento.Dentro de este contexto general se definen dos objetivos especficos. Estos son: el estudio de la produccin de ácido itacnico por Aspergillus terreus y el de la produccin de ácido hialurnico por Streptococcus equi. subsp. equi, con la finalidad de desarrollar una metodologa de trabajo experimental y terica que permita sistematizar el estudio del factibilidad tcnico-econmica de plantas de produccin, vinculando la investigacin del procesos a escala de laboratorio con la produccin a mayor escala.La hiptesis de trabajo es que el estudio de la produccin de Aspergillus terreus y de Streptococcus equi en un biorreactor de tanque agitado a escala de laboratorio permitir establecer los parmetros que contribuirn a realizar el cambio de escala de su produccin y esto ser verificado experimentalmente.Los trabajos se realizarn utilizando un biorreactor a escala de laboratorio especialmente diseado para este tipo de trabajo. Los resultados experimentales se interpretarn con tcnicas estadsticas y matemticas de diferente complejidad a efectos de establecer los criterios de cambio de escala y luego se realizarn experiencias en un biorreactor piloto con el objeto de verificar la metodologa seleccionada.El desarrollo del proyecto permitir:1.- obtener informacin tcnica til sobre la produccin de ácido itacnico, el que tiene importantes aplicaciones en la industria del plstico. La produccin por medio del Aspergillus terreus MJL05 se realizar utilizando glicerol como fuente de carbono, el que constituye el principal subproducto en los procesos de manufactura de biodiesel. De este modo se podr analizar la factibilidad tcnica de una ruta alternativa para emplear este subproducto.2.- obtener informacin tcnica til sobre la produccin de ácido hialurnico, biopolmero de alto valor agregado con importantes aplicaciones en medicina, y contribuir as a realizar el cambio de escala de su produccin.
Resumo:
El Virus de la Inmunodeficiencia Humana tipo 1 (VIH-1) afecta principalmente a la respuesta inmune especfica causando una prdida progresiva de los linfocitos T CD4+. Sin embargo, este virus tambin afecta a clulas del sistema inmune innato, tales como los Polimorfonucleares Neutrfilos (PMN). Existen evidencias de alteraciones funcionales de los PMN durante la progresin de la infeccin por VIH y una de las explicaciones de estos defectos, la atribuye a una muerte celular programada o apoptosis constitutiva incrementada. El compromiso de la apoptosis de los PMN en la infeccin por VIH no est totalmente dilucidado, por ello, los objetivos de este proyecto son investigar el efecto de la infeccin por VIH sobre la apoptosis de PMN, analizar la expresin de molculas y receptores de patrones de reconocimiento en estas clulas y evaluar el impacto de la terapia antirretroviral sobre la apoptosis y expresin de molculas y receptores en PMN. Se incluirn individuos en distintos estadios clnicos e inmunolgicos de la infeccin con o sin tratamiento antirretroviral y se determinarn parmetros hematolgicos, inmunolgicos y virolgicos a fin de correlacionar el nivel de apoptosis y expresin de molculas y receptores con el nivel de linfocitos T CD4+ y carga viral. La importancia de los PMN en el control de la infeccin por el VIH es actualmente un rea de mucho inters, ya pueden ejercer un efecto anti-VIH directo, y al mismo tiempo, ser blancos de la infeccin viral. Los mecanismos que conducen a la muerte acelerada de los PMN no han sido totalmente dilucidados, por ello, su estudio permitir entender las bases bioqumicas de los cambios morfolgicos y determinar los mecanismos que definen su iniciacin y regulacin. En el presente proyecto, el estudio de la apoptosis de PMN de pacientes con infeccin VIH/SIDA posibilitar caracterizar la sobrevida de stas clulas y su relacin con el estado inmunolgico, virolgico y la terapia antirretroviral. Adems, el estudio de los receptores reconocedores de patrones moleculares asociados a patgenos permitir aclarar algunos aspectos de la activacin de la respuesta inmune innata y su conexin con la inmunidad adaptativa. Comprender aspectos claves de la cascada de la apoptosis de PMN y de la expresin de receptores reconocedores de patrones moleculares en la infeccin VIH/SIDA podra en un futuro aportar posibles blancos teraputicos para restaurar la funcin de estas clulas durante esta infeccin.
Resumo:
La amgdala se encuentra estrechamente ligada a la generacin y modulacin de los procesos emocionales. Aunque el complejo de la amgdala generalmente se define por varios grupos distintos de clulas, los ncleos basolaterales que se conectan con el ncleo central y el ncleo de la estra terminal son los que proyectan a las reas del sistema nervioso central involucradas en el control de las respuestas autnomas, los procesos cognitivos y la respuesta emocional. Adems de los sistemas glutamatrgico, gabargico, CRH, Opiodes, CCK entre otros, en estas reas de la amgdala se encuentran receptores AT1 del Sistema Renina-Angiotensina (SRA) cerebral. Entre las reas a las que se proyectan estos ncleos se destaca la inervacin de ncleos dopaminrgicos a travs del rea tegmental ventral y su influencia sobre la funcin del eje hipotlamo hipfiso adrenal por la modulacin de la descarga de ACTH a travs de la inervacin del ncleo hipotalmico paraventricular. Tambin se ha comprobado la colocalizacin del SRA y receptores AT1 de Angiotensina II en sustancia nigra y cuerpo estriado, sugiriendo un rol clave de SRA en la modulacin de la liberacin de dopamina central. Existen evidencias, neuroanatmicas, fisiolgicas y farmacolgicas que indican que la Angiotensina II cerebral es mediadora de las respuestas inducidas por estrs incluyendo la regulacin de los sistemas simptico y neuroendcrino. En este proyecto se propone evaluar en ratas wistar la participacin de los receptores AT1 de Angiotensina II en la respuesta al miedo potenciado. En este modelo hay una mayor activacin de la amgdala y el establecimiento de un estado de ansiedad por la exposicin previa a una situacin de estrs que desencadena respuestas similares a las encontradas en pacientes con desordenes de ansiedad. Adems evaluaremos su posible participacin en las conducta de exploracin, expresin de la memoria de trabajo y recambio de dopamina en los ncleos del estriado, accumbens y corteza prefrontal.
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Este proyecto pretende dilucidar el efecto de infeccin con Trypanosoma cruzi y dieta hipergrasa/fructosa en la gnesis de obesidad e insulino-resistencia y su impacto sobre la aterosclerosis. Esto se abordar en modelos de obesidad in vivo e in vitro, estudiando receptores de inmunidad innata, citocinas/quimiocina, adipocinas y mediadores inflamatorios que participaran en la patognesis de este proceso, focalizando en tejido graso visceral y adipositos en cultivo celular. Esta investigacin avanzara en el conocimiento de la patognesis inflamatoria de ateroesclerosis y aportara bases para sustentar nuevas estrategias teraputicas destinadas a minimizar las complicaciones cardiovasculares de la obesidad y sus co-morbilidades, entre ellas, la aterosclerosis, una enfermedad devastadora. En el modelo in vivo en ratones machos C57BL/6 salvajes tratados con streptozotocina y alimentados con una dieta hipergrasa/fructosa se inducir obesidad (IR) y DM2, para: 1- Investigar la influencia de la infeccin con Trypanosoma cruzi como un potencial factor sinrgico pro-aterognico. Se evaluar a distintos tiempos post infeccin, tejido adiposo visceral y repercusiones en aorta y corazn, por histopatologa. Se determinar el perfil de lpidos, lipoprotenas y parmetros metablicos: glucosa/insulina e ndice HOMA-IR. Asimismo, se evaluarn ácidos grasos libres y protenas de fase aguda circulantes como respuesta al proceso inflamatorio. 2- Evaluar la expresin de receptores tipo Toll y scavenger (CD36) en el tejido adiposo visceral y aorta principalmente e identificar los tipos celulares que participan en las lesiones. 3- Determinar las citocinas inflamatorias: TNFalfa, IL1beta, IL12 e IL6 y la quimiocina atractante de monocitos y adipocinas (leptina y adiponectina) en plasma y mediadores inflamatorios:xido ntrico, especies reactivas del oxgeno y metaloproteasas en adipositos viscerales y aorta. Se cuantificarn molculas de adhesin intercelular ICAM-1 y VCAM-1. In vitro proponemos: 1- Investigar la influencia de infeccin con T. cruzi y ácidos grasos saturados/ monoinsaturado y el efecto de LDL oxidadas/agregadas frente a LDL nativas en una lnea celular de adipositos. Se estudiar la expresin basal y post-estmulo de receptores innatos tipo Toll y CD 36. 2- Cuantificar adipocinas pro- inflamatorias y antiinflamatorias en sobrenadantes de cultivos frente a estmulos propuestos y la expresin de ICAM-1 y VCAM-1.
