Compromiso del metabolismo del hierro en pacientes con enfermedad renal asociada a la infección por VIH

En la infección por VIH, se ha descripto un espectro de enfermedades renales, tales como: falla renal aguda y falla renal crónica debida a glomeruloesclerosis, enfermedad por complejos inmunes y microangiopatía trombótica. La enfermedad renal pueden ser consecuencia de la infección directa de los riñones por el VIH, de coinfecciones o neoplasias o de toxicidad de medicamentos utilizados en el tratamiento de la infección y sus complicaciones. La enfermedad renal asociada a la infección por VIH potencialmente puede exacerbar alteraciones en el metabolismo del hierro que son detectados en individuos con infección pero sin enfermedad renal. El presente proyecto de investigación tiene por objeto principal evaluar parámetros del metabolismo del hierro en pacientes con enfermedad renal asociada a la infección por VIH e identificar marcadores de predicción de enfermedad renal en individuos con infección por VIH. Para ello, se estudiarán individuos en distintos estadíos clínicos e inmunológicos de la infección por VIH en quienes se evaluarán parámetros virológicos, inmunológicos, hematológicos, de función renal y proteínas de fase aguda. Si bien, la incidencia de enfermedad renal ha disminuido debido al uso de la terapia antiretroviral, la prevalencia de enfermedad renal crónica se mantiene elevada. Debido a la mayor expectativa de vida que ha supuesto el tratamiento antiretrovial, transformando a la infección por VIH en una enfermedad crónica, se estima un incremento de enfermedad renal en esta población en las próximas décadas.

Exposición prenatal al alcohol y síndrome de hiperactividad con déficit de la atención: un abordaje conductual, farmacológico y bioquímico. Alcohol prenatal exposure and attention deficit with hyperactivity disorder: behavioral, pharmacological and biochemical approaches.

El Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (ADHD) es un síndrome conductual de origen orgánico, que se manifiesta principalmente en niños. Está caracterizado por distracción moderada a severa, períodos de atención breve, hiperactividad, inestabilidad emocional e impulsividad. Los tratamientos se basan "paradójicamente" en psicoestimulantes. Las sustancias mas empleadas son metilfenidato y anfetamina. La sintomatología indica un mal funcionamiento en los circuitos dopaminérgicos que sería el resultado de factores genéticos como ambientales, ya que es común encontrar ADHD en niños expuestos prenatalmente al alcohol. Los modelos animales son importantes para estudiar patologías de etiología desconocida, en este sentido, estudios de nuestro laboratorio indican que ratones deficientes en p35 son hiperactivos y responden paradojalmente a psicoestimulantes. Cdk5/p35 participa en el desarrollo neuronal, liberación de vesículas, señales dopaminérgicas, etc. Además resultados preliminares indican que la experiencia prenatal con una dosis etílica moderada durante la gestación tardía, es suficiente para incrementar los patrones de actividad locomotora, semejantes a los descriptos en los modelos animales de ADHD. De acuerdo a estas consideraciones hipotetizamos que la exposición etílica prenatal a dosis moderadas y durante un periodo acotado de la gestación tardía, resulta en un patrón conductual similar al descripto en modelos de ADHD. Asimismo, drogas psicoestimulantes pueden revertir dichos efectos. Por otra parte, proponemos que estas alteraciones son consecuencia de los efectos ocasionados por el insulto etílico sobre el equilibrio en el funcionamiento del sistema de neurotransmisión dopaminérgio mesolímbico/cortical. Teniendo en cuenta que la etiología del ADHD aun no se conoce, el desarrollo de modelos animales, que recapitulen características clínicas de este trastorno, constituye una herramienta muy poderosa para el estudio de los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a este síndrome, por lo tanto, en este proyecto nos proponemos obtener evidencias acerca de las alteraciones originadas a partir de efectos deletéreos de la exposición etílica prenatal, que recapitulan el desarrollo de fenotipos conductuales y bioquímicos descriptos en modelos para ADHD. Específicamente nos proponemos determinar, por medio de experimentos conductuales, si la exposición a distintas dosis moderadas de alcohol durante un periodo acotado de la gestación tardía, son suficientes para generar alteraciones conductuales características de ADHD y establecer si metilfenidato y anfetamina, son capaces de revertirlas. Evaluar, mediante métodos bioquímicos, si este modelo involucra cambios en algunos de los componentes claves de la neurotransmisión dopaminérgica, tales como niveles de dopamina y sus metabolitos, niveles de expresión de tirosina-hidroxilasa, de receptores y transportador de dopamina, del complejo cdk5/p35, entre otros. Esperamos recapitular características análogas a las observadas en sujetos diagnosticados con ADHD y que el tratamiento con psicoestimulantes re-establezca los niveles de conducta normales. Mediante ensayos bioquímicos, esperamos encontrar mayores niveles de dopamina en tejido estriatal, acompañados con un aumento en los niveles de sus metabolitos y mediante western blot y ensayos de actividad esperamos encontrar mayor nivel de expresión en D1, menor de DAT y alteraciones en la normal actividad y expresión de cdk5/p35, que podrían explicar los resultados comportamentales esperados. Dada la alta prevalencia de ADHD y que estos jóvenes pacientes son medicados con psicoestimulantes, junto con la poca información sobre las respuestas neuroadaptativas del cerebro inmaduro, es importante investigar los mecanismos que subyacen las alteraciones neurofisiológicas de este trastorno. Estos abordajes experimentales resultan centrales para el desarrollo de terapias mas eficientes para el tratamiento de este síndrome.

Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y fibrosis renal: rol de la endotelina-1 como biomarcador

Esta propuesta está centralizada en la prevención y detección temprana de daño en el órgano blanco y monitoreo terapéutico para así disminuir las complicaciones derivadas de la hipertensión. Los sistemas internacionales de salud han llegado a disminuir costos de 25-45% aplicando un sistema de prevención eficaz de enfermedad renal crónica. Los pacientes mayores de 65 años tienen una alta tasa de polimedicación asociado a una alta prevalencia de hipertensión arterial. Gran porcentaje de ellos esta tratado con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (iECA). Determinar el grado de compromiso en pacientes diagnosticados o no con hipertensión, es fundamental a la hora de comenzar un programa de prevención y monitoreo. Aumentos en la actividad de la ECA se asocia a daño renal, pero son relativamente escasos los datos que analizan el daño renal en relación con los niveles fibrosis renal, variable que hasta ahora solo podía ser observada mediante biopsias. Un 80% de pacientes polimedicados hipertensos desarrollan enfermedad renal crónica, aun teniendo controlada su presión arterial. Actualmente en nuestro conocimiento no hay estudios relacionados con las interacciones medicamentosas de los iECA y el daño en órgano blanco; menos aún con el aumento en la fibrosis renal. Basándonos en ello, se estima que las interacciones medicamentosas de los iECA elevan la concentración de Endotelina-1 urinaria, siendo este un marcador de fibrosis renal. La hipótesis de esta propuesta se basa en que las interacciones medicamentosas de los iECA estimulan la fibrosis renal en pacientes polimedicados hipertensos adultos mayores. Los objetivos de esta propuesta son: 1) Relevar pacientes con interacciones medicamentosas de los iECA y evaluar las interacciones medicamentosas más frecuentes en la población abordada, 2) Evaluar el cumplimiento terapéutico de los pacientes con diagnóstico confirmado de hipertensión arterial. 3) Evaluar el daño de órgano blanco renal en modelos animales de hipertensión (ratas espontáneamente hipertensas). Los resultados de esta propuesta contribuirán al afianzamiento de nuevos biomarcadores de daño renal, proveniente de datos de pacientes polimedicados que, generalmente, desarrollan enfermedad renal crónica con el paso del tiempo.

Desarrollo de máquina de perfusión para la conservación de órganos para trasplante. Modelo renal.

El trasplante renal es el tratamiento óptimo para personas que sufren estadios terminales de enfermedades renales, presentando una relación costo beneficio a favor del trasplante con respecto a la diálisis. El número de paciente que requieren ser trasplantado se incrementa año a año, pero este incremento no se ve acompañado con el aumento de los órganos disponibles. Según el SINTRA en nuestro país hay 5880 pacientes en lista de espera para recibir un trasplante renal, durante el 2011 se procuraron 1720 riñones con criterios clásicos. Es consecuencia de esta falta de órganos que se comenzó a utilizar órganos marginales, aquellos que no reúnen los criterios clásicos de donantes, el inconveniente que esto genera, es que los órganos a trasplantar presentan un mayor índice de daño celular y de rechazo. Diferentes estudios demostraron que la utilización de máquinas de perfusión en estos órganos mejora la sobrevida del órgano y disminuye el rechazo, algo que no se puede lograr con los métodos de conservación clásicos. El objetivo de este proyecto es: desarrollar y construir una máquina de perfusión renal de flujo continuo / pulsátil, con las innovaciones que consideramos pertinentes para la conservación de órganos con criterios extendidos. La máquina dispondrá de dos cámaras herméticas una dentro de la otra, la interior que contendrá al órgano el cual será conectado por medio de cánulas, a una bomba pulsátil con solución de Wisconsin o similar, estará rodeada de otra con líquido refrigerante bombeado desde una bomba refrigerante eléctrica portátil, estos sistema eléctricos serán a batería de larga duración. Nuestro prototipo aporta además nuevas innovaciones como son; un sistema (GPS) que permitirá conocer la ubicación precisa del dispositivo activado y poder coordinar de mejor manera el procedimiento quirúrgico, una computadora de a bordo con la que se controlará todos los sistemas y se almacenarán los parámetros estadísticos del órgano transportado, consolas y pantalla táctil para el control de los parámetros de funcionamiento, se construirá la carcasa con tecnología LRTM de fibra de vidrio inyectada la cual se está desarrollando en nuestra empresa para aplicaciones varias. Se desarrollarán piezas descartables de bajo costo, acorde a las disponibilidades económicas locales, para lograr de este modo la amplia utilización de esta máquina en todos los centros de trasplante y procuración de órganos del país.