Efectos de las situaciones estresantes sobre la ansiogenésis y el consumo de sustancias: interacciones con las estrategias cognitivo-comportamentales y las drogas antidepresivas

El presente proyecto desarrolla algunas hipótesis acerca de una de las emociones más primitivas: la ansiedad. Su influencia en los trastornos mentales está ampliamente reconocida, aunque sus causas y mecanismos están aún bajo intentos científicos de comprensión. Por otra parte intenta establecer relaciones entre la ansiedad y el consumo oral de drogas ansiolíticas. El proyecto está diseñado para estudiar la ansiedad en un modelo animal. Plantea por un lado, un procedimiento para inducir ansiedad y por otro un test de ansiedad independiente de la situación de inducción de la ansiedad, cuyo objetivo es hacer más válido el modelo, ya que en los seres humanos la ansiedad se mantiene independientemente de las situaciones. El diseño experimental en primera instancia permite la evaluación de variables tanto psicológicas como neurobiológicas y también la medición del consumo oral de benzodiacepinas. Se prevé también la utilización de drogas antidepresivas para estudiar su efecto per se y la interacción de las variables psicológicas. Objetivos * Evaluar los niveles diferenciales de ansiedad en sujetos expuestos a situaciones estresantes con distintos grados de predectibilidad y controlabilidad. * Evaluar la posible influencia de las estrategias cognitivo-comportamentales sobre la ansiedad. * Determinar la relación entre ansiedad y consumo de ansiolíticos. * Estudiar comparativamente los efectos de drogas antidepresivas sobre los cambios en la ansiedad y el consumo de ansiolíticos inducidos por estrés. * Utilizar herramientas farmacológicas como los antagonistas de los receptores NMDA, los cuales afectan el establecimiento de las estrategias cognitivo-comportamentales, para confirmar la posible influencia de las mencionadas estrategias sobre la ansiedad y el consumo de ansiolíticos.

Detección de drogas de abuso en meconio

El consumo de sustancias está aumentando en todos los lugares del mundo. Un grupo especialmente vulnerable, es el que sufre los efectos de la exposición prenatal a drogas de abuso. Si bien no se conocen exactamente los mismos, existe evidencia científica que demuestra que tienen mayores tasas de prematurez, retraso del crecimiento intrauterino, disminución del perímetro cefálico, malformaciones cerebrales, cardíacas, esqueléticas, gastrointestinales y genitourinarias, complicaciones obstétricas, muerte súbita, retardo psicomotor y trastornos en el desarrollo neurológico y neuroconductual. La identificación de estos pacientes brinda por una parte, la oportunidad de un seguimiento acorde, así como la detección de madres que podrían insertarse en programas de recuperación. Como dato orientador, basta con indicar que en el año 1994 se calculaba que en las zonas urbanas de EEUU entre un 10-15% de los recién nacidos habían estado expuestos a cocaína intra-útero. En Argentina el primer Estudio Nacional sobre Uso de Drogas – 1999 – realizado por la Secretaría de Programación para la prevención de la Drogadicción y la Lucha contra el Narcotráfico (SEDRONAR) arrojó, como dato principal, que tres de cada diez personas mayores de 16 años consumen sustancias ilegales en Argentina, lo que representa más de 600 mil personas en todo el país. A la misma cifra, arribó el estudio realizado por un grupo de investigadores del Programa de Epidemiología Psiquiátrica del CONICET en el año 2000. A la luz de la información presente, la dimensión del abuso hace necesario reevaluar el foco de atención sanitaria puesto casi exclusivamente en la problemática de adicción, para empezar a recabar datos respecto a la exposición prenatal a drogas. Diversas metodologías han sido utilizadas como método de pesquisa de exposición prenatal a drogas. La entrevista materna y los diferentes dosajes de drogas en sangre, orina, cabello y meconio han sido las más utilizadas y, más recientemente, el estudio en líquido amniótico y aspirado gástrico. De estos procedimientos, la detección de drogas de abuso en meconio es el método ideal para la detección perinatal de drogas por su elevada sensibilidad y la facilidad para recogerlo. Su principal limitación reside en el hecho de que sólo se detecta a partir del primer trimestre de embarazo, ya que la formación de meconio empieza en la semana doce. Por las razones previamente señaladas, es que decidimos utilizar esta metodología de pesquisa para estudiar la prevalencia de uso prenatal de drogas de abuso en la ciudad de Córdoba.

Fluoroquinolonas: Estudio farmacocinético, toxicogenético y de residuos en aves, productos y subproductos destinados al consumo humano

Este trabajo de investigación consistirá en caracterizar el perfil cinético de los antibióticos enrofloxacina y ciprofloxacina mediante el estudio de sus niveles sanguíneos y tisulares en aves, así como estudiar el nivel de sus residuos y permanencia en carne de aves destinadas a consumo humano, huevo y subproducto. Se estudiará, además, el efecto genotóxico de ambas sustancias en el hombre y en aves, por niveles alcanzados con dosis terapéuticas convencionales. Objetivos Generales: Estudiar las drogas enrofloxacina y ciprofloxacina desde tres enfoques diferentes: A) Determinar su perfil farmacocinético en aves. B) Valorar la farmacogenotoxicidad en más de un sistema de prueba. C) Determinar la presencia de residuos en carnes y otros productos de origen animal destinados al consumo humano. Enfoque A. Estudio farmacocinético de enrofloxacina y ciprofloxacina en aves. Objetivos Específicos: Determinar parámetros farmacocinéticos en base a la cuantificación de niveles sanguíneos y tisulares de enrofloxacina y ciprofloxacina en función del tiempo. Enfoque B. Estudio farmacocinético de enrofloxacina y ciprofloxacina en el ensayo de aberraciones cromosómicas. Objetivos Específicos: Valorar la farmacogenotoxicidad de enrofloxacina y ciprofloxacinaen el ensayo de aberraciones cromosómicas en cultivos celulares de linfocitos humanos y aves. Enfoque C. Estudio de residuos de enrofloxacina y ciprofloxacina en carne de aves, huevos y mayonesa. Objetivos Específicos: Identificar y cuantificar la presencia de residuos de enrofloxacina y ciprofloxacina en carne de aves, huevos y mayonesa.

Desarrollo de un modelo predictivo de vulnerabilidad al consumo de alcohol durante la adolescencia

En las últimas décadas, el rol determinante de los factores genéticos en los trastornos por abuso y dependencia al alcohol se ha visto mitigado por estudios epidemiológicos y pre-clínicos que indican que la experiencia temprana con el alcohol está significativamente asociada al consumo posterior de la droga. Ciertos estadios parecen ser períodos críticos para modular el patrón de consumo: la iniciación en el consumo de alcohol durante la adolescencia constituye un factor de riesgo para el posterior desarrollo de problemas con el alcohol. Los sujetos que empiezan a consumir a los 15 años poseen cuatro veces más posibilidades de desarrollar dependencia hacia el alcohol que aquellos que empiezan a los 21 años. Estas investigaciones han modificado nuestra conceptualización del abuso y la dependencia hacia el alcohol, los cuales son ahora considerados trastornos del desarrollo con etiología en la adolescencia. Las ratas adolescentes son, en relación a sus pares adultos, menos sensibles a los efectos sedativos y de incoordinación motora del alcohol, pero más sensibles a los efectos apetitivos reforzantes derivados de la ingesta de alcohol. Este perfil de respuesta podría poner a los adolescentes a riesgo de desarrollar problemas con el alcohol. El presente proyecto indagará, mediante el uso de modelos animales, factores de vulnerabilidad para el consumo exacerbado de alcohol durante la adolescencia y mecanismos asociados a los mismos. Se pretende generar un modelo predictivo de la ingesta adolescente de etanol en función de la evaluación de sensibilidad a los (a) efectos facilitadores de la exposición temprana al alcohol, (b) efectos motivacionales reforzantes de la droga y también en función de la (c) respuestas de búsqueda de la novedad. Se evaluara (Experimentos 1 y 2) si la iniciación adolescente al alcohol tiene un efecto facilitador sobre la ingesta posterior de la droga y si dicho efecto puede contrarrestarse por la administración de antagonistas opiáceos. Los sustratos neurales de este fenómeno son aún poco conocidos. En el presente trabajo realizaremos una caracterización anátomo-funcional de estos sustratos (Experimento 3), mediante genes de expresión temprana c-fos y delta-fos B y el marcado de células catecolaminérgicas, con especial atención a áreas que han sido relacionados con el desarrollo dependencia a drogas (corteza prefrontal y núcleo accumbens). El Experimento 4 analizará la respuesta general de activación frente a la novedad a partir de locomoción en campo abierto, y la adquisición de aprendizajes motivacionales apetitivos y aversivos durante el transcurso de un mismo episodio de intoxicación con alcohol. También se analizará (Experimentos 5 y 6) el rol mediador de el acetaldehído, un producto de la metabolización del alcohol, en la expresión de efectos motivacionales del etanol, evaluados mediante CPL. Una de las hipótesis es que la iniciación al alcohol durante la adolescencia, pero no así durante la adultez, afectará el consumo posterior de esta droga y que esto será revertido por la administración de naltrexona. Se espera proveer un mapa de las áreas cerebrales que se activan en el adolescente luego de la auto-administración de alcohol. Este conocimiento será derivado de la aplicación de marcado de genes de expresión temprana c-fos (específicamente dirigidos a la evaluación de efectos agudos) y delta fos b (que, hipotetizamos, serán expresados luego de la experiencia crónica con la droga). Los datos del Experimento 4 permitirán indagar la asociación entre diferentes rasgos conductuales del adolescente e ingesta de alcohol. Nuestra expectativa es que la ingesta de alcohol estará positivamente asociada con la reactividad a la novedad y el reforzamiento apetitivo, y negativamente asociada a los efectos aversivos de la droga. Finalmente, esperamos observar que la administración de d-penicilamina (un secuestrador de acetaldehído) bloquee la expresión de las propiedades reforzantes del alcohol.

Evaluación cuantitativa de riesgo para la salud pública por trichinelosis debido al consumo de productos elaborados con carne porcina en la provincia de Santa Fe y Córdoba

La trichinelosis es una zoonosis parasitaria transmitida especialmente por carne de cerdo no tratada adecuadamente, siendo un problema de salud pública en zonas endémicas, originando considerables pérdidas económicas. La continua recurrencia de la trichinelosis animal involucra distintos eslabones de la cadena de elaboración de productos porcinos. Para mitigar el riesgo de esta enfermedad se deben aplicar medidas de manejo sustentadas científicamente y una estrategia para lograrlo es el análisis de riesgos. Éste es un proceso mediante el cual se examinan los posibles efectos nocivos para la salud como consecuencia de un peligro presente en un alimento y se establecen opciones para mitigarlo. No se han desarrollado evaluaciones cuantitativas de riesgos bajo las condiciones de producción, procesamiento y consumo nacionales. Se elaborará un modelo de riesgos que contemple desde la producción primaria hasta el consumo final. La información científica disponible para cada etapa del proceso será integrada al modelo como distribuciones de probabilidad empleando el programa @Risk®. Posteriormente, se obtendrá una estimación de la ocurrencia y extensión de la contaminación de productos de cerdo con trichinelosis, se identificarán las etapas del proceso que más afectan la probabilidad de infección, se analizará el impacto de diferentes estrategias de manejo sobre el riesgo de infección y se identificarán las áreas de investigación relevantes. Los resultados generados aportarán evidencia científica para la toma de decisiones sobre la gestión y comunicación del riesgo, siendo de utilidad para los organismos gubernamentales, empresas privadas del sector y otras organizaciones no gubernamentales relacionadas con el área de interés.

Efecto de la abstinencia a Diazepam en el desarrollo de dependencia a etanol: Tratamiento farmacológico

Numerosos estudios sugieren que los efectos conductuales y neuroquímicos del etanol y las benzodiazepinas (BDZs) están estrechamente relacionados. La administración aguda de BDZs y etanol potencia el efecto del GABA, sugiriendo que ambas drogas producirían efectos depresores del sistema nervioso central por incremento de la neurotransmisión GABAérgica. La administración prolongada de etanol y BDZS produce tolerancia a alguno de los efectos agudos tanto de la droga primaria, como de un agente relacionado (tolerancia cruzada). Este hecho se ha observado tanto en humanos como en animales. La interrupción del tratamiento crónico con dichas drogas provoca la aparición del síndrome de abstinencia. (...) Considerando que la ansiedad es un factor crítico tanto en la abstinencia a BDZs como en la génesis y mantenimiento del alcoholismo y que la abstinencia a diazepam podría provocar alteraciones a largo plazo en la capacidad de adaptación al estrés, se podría hipotetizar que esos efectos podrían estar implicados en la recurrencia al consumo de BDZs, etanol u otras drogas de abuso, luego de la interrupción de un tratamiento crónico. De lo anteriormente expuesto se deduce que fármacos que normalicen potenciales alteraciones en los mecanismos adaptativos frente al estrés podrían ser de utilidad para revertir las alteraciones observadas durante la expresión del sindrome de abstinencia inducido por etanol y BDZs. En relación a este tema, hemos demostrado recientemente que carbamazepina (CBZ), droga efectiva para el tratamiento del sindrome de abstinencia inducido por BDZs y etanol, revierte las alteraciones conductuales y neuroquímicas descriptas en animales con abstinencia a BDZs. Estos resultados sugieren que el tratamiento con dicho fármaco podría ser de utilidad terapéutica para la normalización de las alteraciones inducidas por la interrupción del consumo. Objetivos El objetivo general del presente proyecto es investigar una posible facilitación del desarrollo de dependencia al etanol en animales previamente sometidos a la abstinencia de benzodiazepinas. Este objetivo se extiende al estudio de nuevas alternativas terapéuticas que tengan capacidad potencial para revertir las alteraciones producidas por la abstinencia a etanol.

Preformulación y formulación de nuevas drogas. Primera parte: Antimicrobianos fluoroquinolónicos (AMFQs)

Las fluoroquinolonas constituyen una familia de antimicrobianos que, desde su introducción en terapéutica, han demostrado propiedades anti-infecciosas que los hacen insustituibles en el tratamiento de numerosas patologías. El presente proyecto forma parte de un plan interdisciplinario de trabajo que comprende: 1) la síntesis y el estudio de actividad antimicrobiana de nuevos AMFQs; 2) el comportamiento farmacocinético de nuevas moléculas en animales de laboratorio; 3) el estudio de propiedades fisicoquímicas de los AMFQs; y 4) la preparación de derivados, sales y complejos de los AMFQs de interés farmacocinético. Como parte del trabajo realizado en nuestro laboratorio hemos logrado obtener, al estado sólido, complejos entre AMFQs zwiteriónicos y el catión aluminio (Al+3) que responden a la fórmula: (CI-+HAMFQ)3Al. Estos complejos AMFQ-Al pueden ser de interés en la formulación de constituyentes farmacéuticos sólidos de los mencionados antimicrobianos ya que exhiben una alta solubilidad en agua y, por ende, una alta velocidad de disolución. Este factor puede contribuir tanto a mejorar la biodisponibilidad de formas farmacéuticas orales cuanto a ampliar las posibilidades de formulación; constituyendo el estudio de este aspecto el eje de esta investigación. En coherencia con lo expuesto, nos proponemos como objetivos: 1) completar la caracterización física y química de los complejos al estado sólido; 2) consolidar el método de preparación de modo que pueda realizarse a mayor escala y en forma paralela desarrollar los estudios de preformulación, formulación de comprimidos y de cápsulas y la evaluación de la biodisponibilidad y toxicidad de los nuevos complejos en tales formulaciones; 3) evaluar las ventajas y/o desventajas de la formulación bajo la forma de complejos en relación con las ya existentes. En lo metodológico, cabe señalar que se prevé la utilización de métodos químicos para preparar complejos AMFQ-Al al estado sólido de norfloxacina, ciprofloxacina y ofloxacina. Asimismo, para establecer la estequimetría y caracterizar su estructura se emplearán métodos analíticos mediante los cuales se extraerá información preliminar que luego será complementada con métodos espectroscópicos, análisis térmico y microscopía electrónica.

Perfil neuropsicológico y sesgos cognitivos de adolescentes con diferentes patrones de consumo de alcohol. Neuropsychological profile and cognitive bias in adolescents with different alcohol consumption patterns.

Identificación y caracterización del problema objeto de estudio: Diversas investigaciones señalan que el uso o consumo de alcohol comienza durante la adolescencia. En este periodo del desarrollo típicamente se han reportado deterioros asociados con el consumo de alcohol sobre diversas funciones cognitivas. Sin embargo, los hallazgos no siempre han sido concluyentes. Hipótesis: a) Existe una mayor cantidad de déficits neuropsicológicos (especialmente en los dominios asociados con la toma de decisiones) en los grupos de adolescentes que presentan patrones de consumo elevados o tipo binge y en los adolescentes bajo tratamiento; b) Existen sesgos cognitivos de tipo implícito en los adolescentes expuestos a publicidades referidas a bebidas alcohólicas; y c) Existe mayor presencia de expectativas negativas en el grupo conformado por niños, así como una mayor presencia de expectativas positivas en el grupo conformado por adolescentes. Planteo de Objetivos: se pretende lograr un perfil neuropsicológico de adolescentes de ambos sexos en función de patrones de consumo de alcohol bien diferenciados. Asimismo, se intentará determinar la presencia de sesgos cognitivos hacia estímulos asociados con el alcohol en función de las expectativas hacia el psicotrópico y el tipo de consumo del mismo que presenta la población bajo estudio. Finalmente, se buscará determinar si existen cambios evolutivos en las expectativas hacia el alcohol que pudieran indicar la presencia de mayor vulnerabilidad al consumo de alcohol. Materiales y métodos a utilizar: Se utilizarán pruebas neuropsicológicas (IGT, WCST, otras) y cognitivas (AEQ o similares). Se apelará al uso de diseños ex post facto prospectivos de tipo simple o factoriales, diseños factoriales, estudios instrumentales y estudios descriptivos de poblaciones mediante encuestas. Resultados esperados: 1) Se espera encontrar una mayor cantidad de déficits neuropsicológicos (especialmente en los dominios asociados con la toma de decisiones) en los grupos de adolescentes con patrones de consumo de alcohol elevados y binge, así como en el grupo de adolescentes bajo tratamiento. 2) Se espera encontrar la presencia de sesgos cognitivos implícitos en aquellos adolescentes expuestos a publicidades referidas a bebidas alcohólicas en contraposición a los adolescentes expuestos a publicidades de bebidas no-alcohólicas. 3) Se espera encontrar una mayor presencia de expectativas negativas en el grupo conformado por niños, y una mayor presencia de expectativas positivas en el grupo conformado por adolescentes, con lo que se verificaría el supuesto que señala que las EA se modifican a lo largo del desarrollo. Asimismo, se espera confirmar que las EA cambian en función de la experiencia de consumo de alcohol. Importancia del proyecto: En el ámbito local no se han realizado estudios sistemáticos de esta naturaleza, la información que se obtenga permitirá evaluar el impacto del uso y abuso de alcohol durante la adolescencia así como diseñar y ejecutar mejores estrategias de prevención y de rehabilitación y, al mismo tiempo, facilitará la toma de decisiones en el campo de la planificación de políticas sanitarias dirigidas a los adolescentes.

Mecanismos neurobiologicos involucrados en la sensibilizacion emocional inducida por abstinencia a drogas de abuso y estrés. Neurobiological mechanisms involved in emotional sensitization induced by withdrawal from drugs of abuse and stress.

El objetivo principal de este proyecto es estudiar los mecanismos neurobiológicos involucrados en el proceso de sensibilización emocional inducido por la abstinencia a drogas de abuso o por la exposición a un estímulo estresante de caracteristicas incontrolables. El modelo animal de sensibilización a utilizar en este proyecto es la facilitación en la formación de memoria de miedo producida por dichos tratamientos. Nuestra hipótesis sugiere que este proceso es el resultado de un mecanismo desinhibitorio de las interneuronas GABAérgicas del complejo basolateral de la amigdala. Por lo tanto se proponen los siguientes experimentos: 1) El estudio del curso temporal del efecto facilitador sobre la formación de una nueva memoria de miedo luego de la abstinencia a drogas o la exposición a un estímulo estresante (inmovilización). 2) La evaluación de la liberación"in vivo" de dopamina del complejo basolateral de la amigdala durante la adquisición y la expresión de la memoria de miedo en animales previamente expuestos a la abstinencia o al estres. 3) El estudio de la infusión local de antagonistas de receptores dopaminérgicos en el complejo basolateral de la amígdala (BLA) o en el nucleo central de la amígdala (CeA) antes del estrés sobre la adquisición y la expresión de una memoria de miedo. 4) La determinación de la actividad de ERK 1/2 y CREB en el complejo basolateral de la amigdala o en el nucleo central de la amígdala durante la adquisición y la expresión de una memoria de miedo en animales abstinentes o estresados. 5)El estudio de la infusión local de inhibidores de la MEK 1/2 en el complejo basolateral de la amigdala o en el nucleo central de la amígdala antes del estrés sobre la adquisición y la expresión de una memoria de miedo. La facilitación para generar memorias de miedo podría ser un componente crítico del síndrome de abstinencia al etanol responsable de las altas tasas de recurrencia asociadas con el alcoholismo. Por lo tanto se investigará el efecto de la evocación de la memoria de miedo sobre la autoadministración de etanol utilizando un paradigma de libre elección entre agua y soluciones de concentración creciente de etanol en animales en abstinencia al etanol. Con el objeto de investigar si las propiedades reforzantes del etanol están involucradas en el potencial aumento de la ingesta de etanol inducido por la evocación de una memoria de miedo, se evaluará el efecto reforzante de etanol utilizando el paradigma de preferencia por un contexto asociado al etanol.

Mecanismos apoptóticos desencadenados por vitamina D y drogas que deplecionan glutatión en células de cáncer de mama. Apoptotic mechanisms triggered by vitamin D and glutathione depleting drugs in breast cancer cells.

El cáncer de mama es una de las neoplasias más frecuentes de nuestro medio. El calcitriol y sus análogos son una alternativa nueva al uso convencional de antiestrógenos como quimioterapia. Sin embargo, los efectos hipercalcemiantes, secundarios a su aplicación, constituyen una limitación para su uso. Este proyecto está orientado al conocimiento de las bases moleculares antiproliferativas del uso del calcitriol en forma conjunta con drogas que deplecionan glutatión (GSH) tales como menadiona (MEN) y DL-butionina-S,R-sulfoximina (BSO). La hipótesis que se sostiene es que MEN y BSO, al disminuir el contenido de GSH, generan estrés oxidativo el cual puede potenciar el efecto antineoplásico del calcitriol, permitiendo lograr un mayor efecto antiproliferativo con dosis menores del secoesteroide, evitándose los efectos hipercalcemiantes. El objetivo general de este proyecto es dilucidar los mecanismos moleculares de apoptosis desencadenados por calcitriol (D) y/o drogas que deplecionan GSH (MEN o BSO) sobre las células de cáncer de mama MCF-7 en cultivo. Para ello, se tratarán células MCF-7 con concentraciones variables de D (en ausencia y presencia de MEN ó BSO) a diferentes tiempos. Se medirá proliferación celular mediante las técnicas de incorpororación de bromodeoxiuridina y de violeta de cristal. Se analizará el ciclo celular por medio de técnicas de citometría de flujo. Se determinará la participación tanto de la vía intrínseca como de la vía extrínseca de apoptosis. El contenido de GSH y la medición de las actividades del sistema antioxidante se llevará a cabo con técnicas espectrofotométricas. La expresión proteica de diversas caspasas se analizará por Western blots y la expresión génica por transcriptasa reversa-reacción en cadena de la polimerasa. Además, se desarrollarán artificialmente tumores de mama en ratas y se aplicará el tratamiento combinado midiéndose el efecto antitumoral mediante análisis histológicos. Se espera que el tratamiento combinado inhiba la proliferación de las células MCF-7, a través de incremento en la producción de especies reactivas derivadas del oxígeno involucrando la participación de las principales vías apoptóticas, extrínseca e intrínseca. En consecuencia, habría desrregulación de la función mitocondrial. Las defensas antioxidantes podrían estar alteradas. De ocurrir así, el tamaño de los tumores de mama desarrollados experimentalmente y tratados con el tratamiento combinado, estaría disminuido. La importancia de este estudio consiste en la exploración de una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento de cáncer de mama.

Evaluación cuantitativa de riesgo para la salud pública por trichinelosis debido al consumo de productos elaborados con carne porcina en la provincia de Santa Fe y Córdoba.

La trichinelosis es una zoonosis parasitaria transmitida especialmente por carne de cerdo no tratada adecuadamente, siendo un problema de salud pública en zonas endémicas, originando considerables pérdidas económicas. La continua recurrencia de la trichinelosis animal involucra distintos eslabones de la cadena de elaboración de productos porcinos. Para mitigar el riesgo de esta enfermedad se deben aplicar medidas de manejo sustentadas científicamente y una estrategia para lograrlo es el análisis de riesgos. Éste es un proceso mediante el cual se examinan los posibles efectos nocivos para la salud como consecuencia de un peligro presente en un alimento y se establecen opciones para mitigarlo. No se han desarrollado evaluaciones cuantitativas de riesgos bajo las condiciones de producción, procesamiento y consumo nacionales. Se elaborará un modelo de riesgos que contemple desde la producción primaria hasta el consumo final. La información científica disponible para cada etapa del proceso será integrada al modelo como distribuciones de probabilidad empleando el programa @Risk®. Posteriormente, se obtendrá una estimación de la ocurrencia y extensión de la contaminación de productos de cerdo con trichinelosis, se identificarán las etapas del proceso que más afectan la probabilidad de infección, se analizará el impacto de diferentes estrategias de manejo sobre el riesgo de infección y se identificarán las áreas de investigación relevantes. Los resultados generados aportarán evidencia científica para la toma de decisiones sobre la gestión y comunicación del riesgo, siendo de utilidad para los organismos gubernamentales, empresas privadas del sector y otras organizaciones no gubernamentales relacionadas con el área de interés.

Diseño y Desarrollo de Drogas y Medicamentos Huérfanos

Nuestro grupo de investigación trabaja desde hace unos años en plantear soluciones a problemas de medicamentos con conflictos de disponibilidad. Esta situación generalmente está asocada a las enfermedades huérfanas (raras y olvidadas). Desde la investigación básica y aplicada se intenta lograr una interacción entre la Farmacoquímica y la Farmacoepidemiología, estrategia que justamente usa la industria farmacéutica cuando quiere desarrollar un nuevo medicamento. Esto nos ha permitido consolidar un grupo de investigación con la experiencia suficiente para encarar actividades de campo y experimentales. Para los primeros se utilizan métodos descriptivos cualitativos y cuantitativos, de observación y de intervención. Se trabaja en colaboración con los 14 Hospitales Públicos de la ciudad de Córdoba y con algunas clínicas privadas (6), con ANMAT y con las bases de datos de Agencias Oficiales de Medicamentos de países de referencia (EEUU y Europa), entre otros. A continuación, se analizan los factores que causan la “orfandad” de los medicamentos, la significancia clínica y el impacto sanitario, social y económico originado por su falta de disponibilidad. Respecto al diseño y desarrollo de nuevas entidades químicas farmacológicas, se decidió enfocar el estudio en fármacos para enfermedades huérfanas, principalmente las parasitarias (malaria, Chagas, leishmaniasis). Estas enfermedades son raras en países desarrollados y olvidadas o desatendidas en países pobres o menos desarrollados como el nuestro. En este sentido, se utilizan las metodologías propias de la Química Medicinal, como son el descubrimiento y optimización de prototipos. Se recurre a las estrategias más racionales actualmente utilizadas, como son el diseño y preparación de una quimioteca focalizada, su evaluación biológica, la identificación de líderes y su optimización utilizando la farmacomodulación, el diseño directo e indirecto asistido por computadoras y el estudio de las REA, QSAR y 3D-QSAR. La quimioteca actual está compuesta de derivados bencenosulfonilos de heterocíclicos, y cuenta actualmente con 105 compuestos, muchos de los cuales demostraron actividad antiparasitaria. La quimioteca se la diseñó utilizando la estrategia denominada "diseño de fármacos basada en fragmentos". La hipótesis es que tanto la fracción bencenosulfonilo como la heterocíclica han probado ser bioactivas. El objetivo general del proyecto es contribuir al mejoramiento de la salud humana, al avance científico y tecnológico y a la formación de recursos humanos por medio del diseño y desarrollo de Drogas y Medicamentos Huérfanos. Proponemos los siguientes objetivos específicos: 1) Incrementar el número de compuestos de la quimioteca de N-bencenosulfonilos de heterociclos. 2) Evaluar la actividad antiparasitaria in vitro. 3) Estudiar las propiedades del estado sólido de los derivados. 4) Usar la información adquirida en los puntos 1-3 para estudios de cribado virtual y mejorar la solubilidad de los compuestos seleccionados. 4) Continuar con los estudios farmacoepidmiológicos sobre medicamentos huérfanos o no disponibles en nuestro país, que retroalimenta y complementa los estudios farmacoquímicos. El proyecto presenta un impacto científico y socio-económico importante, ya que abarca varios aspectos de la problemática de medicamentos no disponibles o huérfanos, desde el diagnóstico de la situación en nuestro medio, pasando por la identificación de nuevas entidades químicas y el desarrollo de posibles soluciones para su transferencia a la industria. Esto se debe a su enfoque original (en academias) al plantearse la retroalimentación entre la farmacoquímica y la farmacoepidemiología. Esta experiencia es muy estimulante, el contacto con los profesionales del equipo de salud enriquece el intercambio de opiniones y la consolidación de proyectos multidisciplinarios, permitiendo abordar el problema de un modo integral.