Desarrollo de un modelo predictivo de vulnerabilidad al consumo de alcohol durante la adolescencia

En las últimas décadas, el rol determinante de los factores genéticos en los trastornos por abuso y dependencia al alcohol se ha visto mitigado por estudios epidemiológicos y pre-clínicos que indican que la experiencia temprana con el alcohol está significativamente asociada al consumo posterior de la droga. Ciertos estadios parecen ser períodos críticos para modular el patrón de consumo: la iniciación en el consumo de alcohol durante la adolescencia constituye un factor de riesgo para el posterior desarrollo de problemas con el alcohol. Los sujetos que empiezan a consumir a los 15 años poseen cuatro veces más posibilidades de desarrollar dependencia hacia el alcohol que aquellos que empiezan a los 21 años. Estas investigaciones han modificado nuestra conceptualización del abuso y la dependencia hacia el alcohol, los cuales son ahora considerados trastornos del desarrollo con etiología en la adolescencia. Las ratas adolescentes son, en relación a sus pares adultos, menos sensibles a los efectos sedativos y de incoordinación motora del alcohol, pero más sensibles a los efectos apetitivos reforzantes derivados de la ingesta de alcohol. Este perfil de respuesta podría poner a los adolescentes a riesgo de desarrollar problemas con el alcohol. El presente proyecto indagará, mediante el uso de modelos animales, factores de vulnerabilidad para el consumo exacerbado de alcohol durante la adolescencia y mecanismos asociados a los mismos. Se pretende generar un modelo predictivo de la ingesta adolescente de etanol en función de la evaluación de sensibilidad a los (a) efectos facilitadores de la exposición temprana al alcohol, (b) efectos motivacionales reforzantes de la droga y también en función de la (c) respuestas de búsqueda de la novedad. Se evaluara (Experimentos 1 y 2) si la iniciación adolescente al alcohol tiene un efecto facilitador sobre la ingesta posterior de la droga y si dicho efecto puede contrarrestarse por la administración de antagonistas opiáceos. Los sustratos neurales de este fenómeno son aún poco conocidos. En el presente trabajo realizaremos una caracterización anátomo-funcional de estos sustratos (Experimento 3), mediante genes de expresión temprana c-fos y delta-fos B y el marcado de células catecolaminérgicas, con especial atención a áreas que han sido relacionados con el desarrollo dependencia a drogas (corteza prefrontal y núcleo accumbens). El Experimento 4 analizará la respuesta general de activación frente a la novedad a partir de locomoción en campo abierto, y la adquisición de aprendizajes motivacionales apetitivos y aversivos durante el transcurso de un mismo episodio de intoxicación con alcohol. También se analizará (Experimentos 5 y 6) el rol mediador de el acetaldehído, un producto de la metabolización del alcohol, en la expresión de efectos motivacionales del etanol, evaluados mediante CPL. Una de las hipótesis es que la iniciación al alcohol durante la adolescencia, pero no así durante la adultez, afectará el consumo posterior de esta droga y que esto será revertido por la administración de naltrexona. Se espera proveer un mapa de las áreas cerebrales que se activan en el adolescente luego de la auto-administración de alcohol. Este conocimiento será derivado de la aplicación de marcado de genes de expresión temprana c-fos (específicamente dirigidos a la evaluación de efectos agudos) y delta fos b (que, hipotetizamos, serán expresados luego de la experiencia crónica con la droga). Los datos del Experimento 4 permitirán indagar la asociación entre diferentes rasgos conductuales del adolescente e ingesta de alcohol. Nuestra expectativa es que la ingesta de alcohol estará positivamente asociada con la reactividad a la novedad y el reforzamiento apetitivo, y negativamente asociada a los efectos aversivos de la droga. Finalmente, esperamos observar que la administración de d-penicilamina (un secuestrador de acetaldehído) bloquee la expresión de las propiedades reforzantes del alcohol.