Diseño y Desarrollo de Nuevas Entidades Químicas de Interés Farmacéutico. Design and Development of New Chemical Entities of Pharmaceutical Interest.

Este proyecto de investigación se basa fundamentalmente en diversas actividades concernientes a la investigación y desarrollo de nuevos fármacos. Estos estudios se llevan a cabo sobre nuevos derivados de las siguientes drogas líderes utilizadas en el tratamiento del SIDA: zidovudina (AZT), lamivudina (3TC), didanosina (ddI) y un tipo particular de Inhibidores No Nucleosídicos de la Transcriptasa Reversa (INNTR) conocidos como "diarilpirimidinas" (DAPYs). Se plantean para el presente proyecto los siguientes objetivos específicos:1. Diseño racional y síntesis de nuevos compuestos,2. Evaluación de actividades biológicas y citotoxicidad,3. Estudio de las propiedades fisicoquímicas de interés biológico y farmacéutico,4. Estudios farmacocinéticos y biofarmacéuticos.De esta manera, se ha considerado un estudio integrador, tendiente a conocer y entender el posible comportamiento en el organismo de nuevas entidades químicas de interés farmacéutico (NEQF). Así, nuestra hipótesis de trabajo se sustenta en que la variación de las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas de las drogas actualmente en uso o en etapas de experimentación, podrá incidir favorablemente en la farmacoterapia del SIDA.Cabe destacar que la aplicación de diversos métodos computacionales, constituye una herramienta muy importante que se utilizada para cada uno de los objetivos planteados ya que brinda información complementaria y una ayuda invalorable para el diseño racional de drogas.Así, se diseñarán, prepararán y caracterizarán NEQF, estudiando en detalle sus propiedades moleculares. Se espera que la información generada represente una contribución para el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas efectivas frente al agente causativo del SIDA, enfermedad para la cuál la opción de una terapia efectiva está lejos de ser la ideal.Como el proyecto se desarrolla dentro de un ámbito académico, las actividades previstas permitirán a los becarios y tesistas: 1) ampliar y profundizar los conocimientos teóricos relacionados con los temas de estudio; 2) desarrollar su capacidad creativa; 3) posibilitar el trabajo multidisciplinario. Es decir, se formarán recursos humanos altamente capacitados en el diseño y desarrollo de NEQF, finalizando las tesis doctorales en ejecución e incorporando nuevos jóvenes farmacéuticos.A partir de los resultados que se logren en el campo científico y académico, se espera contribuir a la promoción del conocimiento en el área del diseño y del desarrollo de Compuestos Farmacéuticos Activos. Es de nuestro especial interés que los resultados lleven a un posicionamiento del grupo en el área de la Química Medicinal, de la Bioorgánica y de la Biofarmacia.Con relación a la importancia del proyecto, cabe destacar que la Química Medicinal es una disciplina poco desarrollada en nuestro país, por lo tanto contribuirá no sólo a la generación de conocimiento en el área, sino también a la formación de recursos humanos. Cabe destacar la participación de jóvenes farmacéuticos que son los beneficiarios de dicho proceso de formación. Por otra parte, el desarrollo de NEQF conlleva en sí mismo un impacto social y económico importante, y redunda en beneficio de la salud de la población. Teniendo en cuenta la realidad actual, y considerando que la solución final para el tratamiento del SIDA aún no se ha alcanzado, optimizar la actividad/efectividad de fármacos conocidos y estudiar nuevas moléculas que actúen sobre diversas dianas biológicas constituye una esperanza para el tratamiento eficaz de esta enfermedad. Finalmente, teniendo en cuenta que la finalidad del proyecto es desarrollar nuevos agentes anti VIH con potencial aplicación clínica, es de esperar poder interaccionar con la industria farmacéutica y transferir los resultados a la misma.

Diseño y desarrollo de superficies modificadas. Aplicaciones ambientales, biomédicas y farmacéuticas. Design and development of modified surfaces. Environmental, biomedical and pharmaceutical applications.

El objetivo general de este proyecto de investigación es diseñar, desarrollar y optimizar superficies con propiedades especificas para ser utilizadas como sensores y biosensores, materiales biocompatibles, columnas para separaciones por electroforesis capilar, matrices para la liberación controlada de fármacos y sorbentes para remediación ambiental. Para concretar este objetivo, se propone específicamente modificar superficies o particulas apuntando a optimizar un sistema concreto relevante en aplicaciones farmaceuticas, ambientales o biomedicas: 1. Modificacion de arcillas naturales o sinteticas para desarrollar matrices portadoras de farmacos o sorbentes para remediacion ambiental:1.1 Estudiar ilitas modificadas con Fe(III) para maximizar las propiedades adsortivas frente a aniones contaminantes como arsenico. 1.2 Sintetizar LDH de Al y Mg modificados con compuestos de interés farmacéutico para diseñar sistemas de liberación controlada.2. Modificación de canales de chips y electrodos para optimizar la separación, detección y cuantificación de compuestos farmacéutico: 2.1 Diseñar y construir microchips para la separación por EC de compuestos de base fenólica.2.2 Evaluar polímeros que mejoren la respuesta y/o estabilidad de electrodos de Carbono para ser usados como detectores amperométrico de compuestos de base fenólica en sistemas FIA y miniaturizados de análisis integrados.3. Modificación de superficies sólidas con biomoléculas para el desarrollo y optimización de superficies de bio-reconocimiento:3.1 Evaluar el comportamiento de superficies de titanio modificadas con TiO2 y depósitos inorgánicos frente a la interacción con proteínas plasmáticas (PP) para el análisis de la biocompatibilidad superficial.3.2 Diseñar y desarrollar superficies biofuncionales para el reconocimiento especifico de D-aminoácidos, anticuerpos en pacientes chagásicos y simple hebra de ADN. Las técnicas que se emplearán para llevar a cabo el proyecto dependen del tipo de sistema de estudio. En particular los estudios correspondientes al objetivo 1 se realizarán mediante análisis químicos, térmico, DXR, SEM, IR, BET así como mediante titulaciones ácido-base potenciométricas, movilidades electroforéticas, cinética e isotermas de adsorción.En general para desarrollar el objetivo 2 se utilizarán técnicas electroquímicas clásicas para la caracterización de los electrodos, los que luego se utilizarán como detectores en un sistema FIA amperométrico, mientras que los microchips se emplearán en electroforesis capilar para la separación de diferentes compuestos de interés farmacéutico.Finalmente, el objetivo 3 se llevará a cabo por un lado modificando electrodos de titanio con distintos depósitos (electroquímicas, sol-gel, térmicas) de TiO2 e hidroxiapatita y evaluando la interacción con proteínas plasmáticas para analizar la biocompatibilidad de los materiales preparados. Por otro lado, se estudiará el proceso de adsorción-desorción de D-aminoácido oxidasa, antígenos del T. Cruzi y ADN de simple hebra para optmizar la capacidad de bio-reconocimiento superficial de D-aminoácidos, anticuerpos de chagásicos y de cadena complementaria de ADN. Para concretar este objetivo se utilizarán técnicas electroquímicas, espectroscópicas y microscopias.Debido al carácter multidisciplinario del presente proyecto de investigación, su ejecución se llevara a cabo a través de la colaboración de investigadores pertenecientes a distintas áreas de la Química y permitirá continuar con la formación de recursos humanos mediante la realización de tesis doctorales y estadías postdoctorales.

Diseño de sistemas de comunicaciones de alta velocidad. Design of high-speed communication systems.

El crecimiento exponencial del tráfico de datos es uno de los mayores desafíos que enfrentan actualmente los sistemas de comunicaciones, debiendo los mismos ser capaces de soportar velocidades de procesamiento de datos cada vez mas altas. En particular, el consumo de potencia se ha transformado en uno de los parámetros de diseño más críticos, generando la necesidad de investigar el uso de nuevas arquitecturas y algoritmos para el procesamiento digital de la información. Por otro lado, el análisis y evaluación de nuevas técnicas de procesamiento presenta dificultades dadas las altas velocidades a las que deben operar, resultando frecuentemente ineficiente el uso de la simulación basada en software como método. En este contexto, el uso de electrónica programable ofrece una oportunidad a bajo costo donde no solo se evaluan nuevas técnicas de diseño de alta velocidad sino también se valida su implementación en desarrollos tecnológicos. El presente proyecto tiene como objetivo principal el estudio y desarrollo de nuevas arquitecturas y algoritmos en electrónica programable para el procesamiento de datos a alta velocidad. El método a utilizar será la programación en dispositivos FPGA (Field-Programmable Gate Array) que ofrecen una buena relación costo-beneficio y gran flexibilidad para integrarse con otros dispositivos de comunicaciones. Para la etapas de diseño, simulación y programación se utilizaran herramientas CAD (Computer-Aided Design) orientadas a sistemas electrónicos digitales. El proyecto beneficiara a estudiantes de grado y postgrado de carreras afines a la informática y las telecomunicaciones, contribuyendo al desarrollo de proyectos finales y tesis doctorales. Los resultados del proyecto serán publicados en conferencias y/o revistas nacionales e internacionales y divulgados a través de charlas de difusión y/o encuentros. El proyecto se enmarca dentro de un área de gran importancia para la Provincia de Córdoba, como lo es la informática y las telecomunicaciones, y promete generar conocimiento de gran valor agregado que pueda ser transferido a empresas tecnológicas de la Provincia de Córdoba a través de consultorias o desarrollos de productos.

Ingeniería de glicanos: diseño de inmunógenos y ligandos de lectinas. Glycan engineering: design of immunogens and ligand of lectins.

La ingeniería de glicanos es un área de investigación emergente, la que posee múltiples aplicaciones en medicina. Mediante esta herramienta se intentará reducir la flexibilidad de las uniones glicosídicas de antígenos tumorales, como la del antígeno T (Galbeta3GalNAcalfa-Ser/Thr). Aquí se realizarán las menores alteraciones posibles en la topología de glicanos que generen la mejor respuesta inmune hacia el antígeno de interés. Por otra parte, se buscará ligandos de alta afinidad que interaccionen con lectinas involucradas en diseminación de metástasis. Mediante ensayos teóricos de Docking se tratará de hallar modificaciones topológicas de glicanos que potencialmente tengan propiedades anti-adhesivas para células tumorales. Este proyecto constará de tres etapas: una teórica, utilizando programas de cálculos para ensayos de Docking y mínimos energéticos de glicanos. Otra de síntesis, generando los glicoconjugados sugeridos en la etapa anterior. En la última, se verificará si estos glicanos rediseñados adquirieron las propiedades biológicas deseadas. Así se determinará si generan una respuesta inmune que reconozca antígenos y células tumorales. También, se analizarán las propiedades anti-adhesivas de los glicanos utilizando diferentes modelos experimentales. Finalmente, se determinará si los inmunógenos producidos y/o glicoconjugados rediseñados poseen efecto en el desarrollo tumoral y sobrevida animal.

Diseño y caracterización de plataformas de biorreconocimiento basadas en el uso de nanoestructuras, biomoléculas y polímeros. Aplicaciones para el desarrollo de (bio)sensores electroquímicos. Design and characterization of biorecognition platforms based on the use of nanostructures, biomolecules and polymers. Applications for the development of electrochemical (bio)sensors.

Los requerimientos de métodos analíticos que permitan realizar determinaciones más eficientes en diversas ramas de la Química, así como el gran desarrollo logrado por la Nanobiotecnología, impulsaron la investigación de nuevas alternativas de análisis. Hoy, el campo de los Biosensores concita gran atención en el primer mundo, sin embargo, en nuestro país es todavía un área de vacancia, como lo es también la de la Nanotecnología. El objetivo de este proyecto es diseñar y caracterizar nuevos electrodos especialmente basados en el uso de nanoestructuras y estudiar aspectos básicos de la inmovilización de enzimas, ADN, aptámeros, polisacáridos y otros polímeros sobre dichos electrodos a fin de crear nuevas plataformas de biorreconocimiento para la construcción de (bio)sensores electroquímicos dirigidos a la cuantificación de analitos de interés clínico, farmaco-toxicológico y ambiental.Se estudiarán las propiedades de electrodos de C vítreo, Au, "screen printed" y compósitos de C modificados con nanotubos de C (CNT) y/o nanopartículas (NP) de oro y/o nanoalambres empleando diversas estrategias. Se investigarán nuevas alternativas de inmovilización de las biomoléculas antes mencionadas sobre dichos electrodos, se caracterizarán las plataformas resultantes y se evaluarán sus posibles aplicaciones analíticas al desarrollo de biosensores con enzimas y ADNs como elementos de biorreconocimiento. Se funcionalizarán CNT con polímeros comerciales y sintetizados en nuestro laboratorio modificados con moléculas bioactivas. Se diseñarán y caracterizarán nuevas arquitecturas supramoleculares basadas en el autoensamblado de policationes, enzimas y ADNs sobre Au. Se evaluarán las propiedades catalíticas de NP de magnetita y de perovskitas de Mn y su aplicación al desarrollo de biosensores enzimáticos. Se diseñarán biosensores que permitan la detección altamente sensible y selectiva de secuencias específicas de ADNs de interés clínico. Se estudiará la interacción de genotóxicos con ADN (en solución e inmovilizado) y se desarrollarán biosensores que permitan su cuantificación. Se construirán biosensores enzimáticos para la cuantificación de bioanalitos, especialmente glucosa, fenoles y catecoles, y sensores electroquímicos para la determinación de neurotransmisores, ácido úrico y ácido ascórbico. Se diseñarán nuevos aptasensores electroquímicos para la cuantificación de biomarcadores, comenzando por lisozima y trombina y continuando con otros de interés regional/nacional.Se emplearán las siguientes técnicas: voltamperometrías cíclica (CV), de pulso diferencial (DPV) y de onda cuadrada (SWV); "stripping" potenciométrico a corriente constante (PSA); elipsometría; microbalanza de cristal de cuarzo con cálculo de pérdida de energía por disipación (QCM-D); resonancia de plasmón superficial con detección dual (E-SPR); espectroscopía de impedancia electroquímica (EIE); microscopías de barrido electroquímico (SECM), de barrido electrónico (SEM), de transmisión (TEM) y de fuerzas atómicas (AFM); espectrofotometría UV-visible; espectroscopías IR, Raman, de masas, RMN.Se espera que la inclusión de los CNT y/o de las NP metálicas y/o de los nanoalambres en los diferentes electrodos permita una mejor transferencia de carga de diversos analitos y por ende una detección más sensible y selectiva de bioanalitos empleando enzimas, ADN y aptámeros como elementos de biorreconocimiento. Se espera una mayor eficiencia en los aptasensores respecto de los inmunosensores, lo que permitirá la determinacion selectiva de diversos biomarcadores. La modificación de electrodos con nanoestructuras posibilitará la detección altamente sensible y selectiva del evento de hibridación. La respuesta obtenida luego de la interacción de genotóxicos con ADN permitirá un mejor conocimiento de la asociación establecida, de la cinética y de las constantes termodinámicas. Los neurotransmisores podrán ser determinados a niveles nanomolares aún en muestras complejas.

Diseño y evaluación de alternativas de manejo sustentable para la recuperación y conservación de bosques degradados de la región del Espinal en la provincia de Córdoba. Design and evaluation of sustainable management alternatives for the recovery and conservation of degraded forest in the Espinal Region in Córdoba province.

El avance de la frontera agropecuaria y la urbanización han reducido la superficie boscosa del Espinal en Córdoba a fragmentos que son sumamente valiosos como relictos del ambiente original del Algarrobal y como barreras frente a la acción erosiva del agua y los vientos. Por su estructura, degradada y enmarañada, el productor agropecuario generalmente los visualiza como una molestia ya que le restan superficie apta para el cultivo y resultan poco aprovechables para el pastoreo de los animales. Bajo pautas de manejo adecuadas estos bosquecillos podrían rehabilitarse para el aprovechamiento del ganado y otros usos complementarios. Para que el productor local cuente con herramientas de manejo sustentable de sus recursos naturales es necesario generar información confiable para la zona. En ese contexto, se plantea la siguiente Hipótesis General: Existen alternativas de manejo que, aplicadas sobre los bosques del Espinal, permiten recuperar y conservar la biodiversidad a la vez que mejoran la rentabilidad del productor. El Objetivo General es diseñar y evaluar, en términos ecológicos, tecnológicos y socio-económicos, alternativas de manejo sustentable de bosques degradados del Espinal de la provincia de Córdoba tendientes a su recuperación y conservación. El proyecto se localizará en el bosque fragmentado del Campo Escuela de la FCA-UNC. Se establecerán parcelas con distintos niveles de cobertura arbustiva en las que se medirán el efecto de los arbustos sobre la regeneración de especies arbóreas deseables, la producción y calidad de la pastura, el crecimiento de los árboles y las condiciones edáficas del sistema. Además, la incidencia del ganado vacuno sobre la regeneración de especies arbóreas deseables, la riqueza y abundancia de especies forrajeras deseables y las condiciones edáficas del sistema. Se hará enriquecimiento con plantines de tres especies de Prosopis tanto en el bosque con distintos anchos de fajas como en suelo desmontado, para evaluar su comportamiento. También se probará la diseminación y establecimiento posterior de estas especies por medio de la ingesta del ganado vacuno. Se relevarán especies medicinales, aromáticas, melíferas, tintóreas y ornamentales nativas, y se las valorará económicamente según su uso actual y potencial en esta y otras zonas de la provincia y el país. Se efectuará la caracterización socio-económica y ambiental del área circundante al Campo Escuela y mediante encuestas se determinará el grado de valorización del bosque que tienen los pobladores zonales. Se realizará el análisis económico y financiero del sistema propuesto versus el sistema sin proyecto, considerando bienes producidos y servicios ambientales del bosque y se socializará el proyecto a través de encuestas y reuniones participativas con los productores zonales. Para el análisis de toda la información se usará el software INFOSTAT 2007. Se harán tablas y gráficos de estadística descriptiva para visualizar la distribución de datos. Se usará análisis de correlación, análisis de regresión lineal múltiple, ANAVA y test a posteriori. Se espera generar pautas preliminares de manejo, sencillas y económicas, fácilmente adoptables por los productores de la región, que aseguren la persistencia de estos fragmentos boscosos, relictos de la vegetación original del Espinal.

Aproximación al diseño de sistemas de bio-reactores para la delignificación de materiales lignocelulósicos y para la decontaminación de suelos y efluentes. Approximation to the design of bio-reactors systems for the delignificación of lignocellulosic materials and for the decontamination of soil and effluents

Los materiales lignocelulósicos residuales de las actividades agroindustriales pueden ser aprovechados como fuente de lignina, hemicelulosa y celulosa. El tratamiento químico del material lignocelulósico se debe enfrentar al hecho de que dicho material es bastante recalcitrante a tal ataque, fundamentalmente debido a la presencia del polímero lignina. Esto se puede lograr también utilizando hongos de la podredumbre blanca de la madera. Estos producen enzimas lignolíticas extracelulares fundamentalmente Lacasa, que oxida la lignina a CO2. Tambien oxida un amplio rango de sustratos ( fenoles, polifenoles, anilinas, aril-diaminas, fenoles metoxi-sustituídos, y otros), lo cual es una buena razón de su atracción para aplicaciones biotecnológicas. La enzima tiene potencial aplicación en procesos tales como en la delignificación de materiales lignocelulósicos y en el bioblanqueado de pulpas para papel, en el tratamiento de aguas residuales de plantas industriales, en la modificación de fibras y decoloración en industrias textiles y de colorantes, en el mejoramiento de alimentos para animales, en la detoxificación de polutantes y en bioremediación de suelos contaminados. También se la ha utilizado en Q.Orgánica para la oxidación de grupos funcionales, en la formación de enlaces carbono- nitrógeno y en la síntesis de productos naturales complejos. HIPOTESIS: Los hongos de podredumbre blanca, y en condiciones óptimas de cultivo producen distintos tipos de enzimas oxidasas, siendo las lacasas las más adecuadas para explorarlas como catalizadores en los siguientes procesos:  Delignificación de residuos de la industria forestal con el fin de aprovechar tales desechos en la alimentación animal.  Decontaminación/remediación de suelos y/o efluentes industriales. Se realizarán los estudios para el diseño de bio-reactores que permitan responder a las dos cuestiones planteadas en la hipótesis. Para el proceso de delignificación de material lignocelulósico se proponen dos estrategias: 1- tratar el material con el micelio del hongo adecuando la provisión de nutrientes para un desarrollo sostenido y favorecer la liberación de la enzima. 2- Utilizar la enzima lacasa parcialmente purificada acoplada a un sistema mediador para oxidar los compuestos polifenólicos. Para el proceso de decontaminación/remediación de suelos y/o efluentes industriales se trabajará también en dos frentes: 3) por un lado, se ha descripto que existe una correlación positiva entre la actividad de algunas enzimas presentes en el suelo y la fertilidad. En este sentido se conoce que un sistema enzimático, tentativamente identificado como una lacasa de origen microbiano es responsable de la transformación de compuestos orgánicos en el suelo. La enzima protege al suelo de la acumulación de compuestos orgánicos peligrosos catalizando reacciones que involucran degradación, polimerización e incorporación a complejos del ácido húmico. Se utilizarán suelos incorporados con distintos polutantes(por ej. policlorofenoles ó cloroanilinas.) 4) Se trabajará con efluentes industriales contaminantes (alpechínes y/o el efluente líquido del proceso de desamargado de las aceitunas). The lignocellulosic raw materials of the agroindustrial activities can be taken advantage as source of lignin, hemicellulose and cellulose. The chemical treatment of this material is not easy because the above mentioned material is recalcitrant enough to such an assault, due to the presence of the lignin. This can be achieved also using the white-rot fungi of the wood. It produces extracellular ligninolitic enzymes, fundamentally Laccase, which oxidizes the lignin to CO2. The enzyme has application in such processes as in the delignification of lignocellulosic materials and in the biobleaching of fibers for paper industry, in the treatment of waste water of industrial plants, in the discoloration in textile industries, in the improvement of food for ruminants, in the detoxification of polutants and in bioremediation of contaminated soils. HYPOTHESIS: The white-rot fungi produce different types of enzymes, being the laccases the most adapted to explore them as catalysts in the following processes:  Delignification of residues of the forest industry in order to take advantage of such waste in the animal feed.  Decontamination of soils and / or waste waters. The studies will be conducted for the design of bio reactors that allow to answer to both questions raised in the hypothesis. For the delignification process of lignocellulosic material they propose two strategies: 1- to treat the material with the fungi 2-to use the partially purified enzyme to oxidize the polyphenolic compounds. For the soil and/or waste water decontamination process, we have: 3- Is know that the enzyme protects to the soil of the accumulation of organic dangerous compounds catalyzing reactions that involve degradation, polymerization and incorporation to complexes of the humic acid. There will be use soils incorporated into different pollutants. 4- We will work with waste waters (alpechins or the green olive debittering effluents.