Células dendríticas y su funcionamiento durante el envejecimiento. Efecto of aging on the function of dendritic cells.

La inmunosenescencia es definida como el estado de desregulación de la función inmune, que contribuye a la morbilidad y mortalidad debida a una mayor incidencia o reactivación de enfermedades infecciosas y de fenómenos autoinmunes y cáncer. Durante el envejecimiento hay un decaimiento de la función del sistema inmune. Aunque está bien documentada la declinación de la función de las células T en individuos envejecidos, es escasa la información disponible acerca de cómo el envejecimiento afecta a las células dendríticas (DCs) y en particular a su rol en la activación de linfocitos T CD4+ y CD8+. Nuestra hipótesis es que las células dendríticas juegan un rol importante en la desregulación de la función inmune observada durante el envejecimiento. Por ello, el Objetivo General de este proyecto es caracterizar el estado funcional de las células dendriticas en ratones envejecidos y su contribución a las alteraciones del sistema inmune durante el envejecimiento. Para ello, estudiaremos la composición y estado de activación de las DCs de los órganos linfáticos y tejidos periféricos de ratones envejecidos, y su capacidad para ser activadas in vitro e in vivo por diferentes ligandos de los receptores tipo Toll (TLR). Además, estudiaremos la capacidad in vitro, ex vivo e in vivo de las DCs de ratones envejecidas para capturar, procesar y presentar antígenos a linfocitos T CD4+ y CD8+ y finalmente la capacidad de las DCs de ratones envejecidos para montar una respuesta mediada por linfocitos T CD4+ y CD8+. Para ello, luego de transferir DCs de ratones envejecidos cargadas con antígeno a animales jóvenes vírgenes, evaluaremos la respuesta T CD4 y CD8 en los animales receptores frente a dicho antígeno. Basado en nuestra trayectoria en la inmunogerontología experimental, creemos que con este proyecto podremos obtener información que permitirá abordar el estudio del efecto del envejecimiento sobre el sistema inmune desde una nueva perspectiva, para en un futuro poder extender el mismo estudio en seres humanos y así desarrollar modelos más eficientes de inmunoterapia en individuos envejecidos.

Búsqueda de marcadores de evolución y tratamiento en la miocardiopatía por Enfermedad de Chagas. Searching for indicators of evolution and treatment of Chagas disease miocardiopathy.

El 30 por ciento de personas infectadas con T. cruzi desarrollará una cardiopatía chagásica de expresión clínica variada. Por esta razón es relevante identificar marcadores genéticos y de evolución de la miocardiopatía a fin de clasificar a los pacientes, acorde al grado de riesgo de desarrollar la enfermedad, así como es necesario investigar sobre mejores tratamientos.Los marcadores genéticos de riesgo (polimorfismos relacionados con enfermedades) colaboran identificando genes involucrados en enfermedades poligénicas. Analizaremos SNPs (single nucleotide polymorphism) localizados en zonas potencialmente funcionales de los genes de endotelina-1, su receptor A, de SOD-Mn, y de TNF alfa, factores que intervendrían en la expresión de severidad de la cardiopatía.El corazón es un órgano altamente dependiente de la energía provista por las mitocondrias y éstas son blanco de mediadores inflamatorios que se producen con el ingreso del parásito; por eso estudiaremos en corazones de ratones y de pacientes chagásicos las alteraciones genéticas, morfológicas y funcionales mitocondriales con el fin de determinar lesiones y evolución de las mismas.Existen controversias en tratar la Enfermedad de Chagas fuera de la etapa aguda por la toxicidad de las drogas. La clomipramina antidepresivo usado en siquiatría, demostró impedir la evolución de la infección aguda en modelos experimentales; proponemos el tratamiento con benznidazol a la mitad de la dosis habitual asociada a clomipramina en bajas concentraciones en modelos experimentales en el estadío crónico. Estos resultados aportarán a la fisiopatogenia de la miocardiopatía chagásica, al contar con marcadores de evolución, severidad y de probable riesgo de desarrollar la cardiopatía y serán un aporte a la prevención y nuevos tratamientos.

Búsqueda de nuevos extractos y compuestos obtenidos a partir de plantas del centro de Argentina con acción inhibidora de enzimas asociadas a patologías y a la supervivencia de organismos perjudiciales. Search for new extracts and compounds obtained from plants of central Argentina with inhibitoryactivity on enzymes associated with diseases and survival of harmful organisms.

La inhibición en la actividad de ciertas enzimas esenciales puede generar disturbios en la fisiología de algunos organismos como insectos, plantas y microorganismos y en muchos casos puede conducir a su muerte. Por otro lado, la inhibición de estas proteínas logra modificar factores implicados en la manifestación de determinadas enfermedades. Entre las enzimas que muestran estas características podemos mencionar a tirosinasa, p-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD) y acetilcolinesterasa (AChE). Debido a la necesidad de nuevas drogas con acción inhibidora de las mencionadas enzimas,los investigadores están explorando el mundo vegetal con el fin de obtenerlas,ya que se ha comprobado que las plantas son capaces de sintetizar esta clase de moléculas. Plantas nativas de nuestra región presentan esta propiedad. Continuando con la búsqueda de compuestos bioactivos obtenidos de plantas, se propone en este proyecto obtener nuevos agentes naturales altamente efectivos en inhibir las nombradas enzimas a partir de 100 plantas nativas de la región central de Argentina. Los compuestos aislados pueden ser utilizados directamente o servir como modelo para la síntesis de análogos. En primer lugar se determinará la efectividad de los extractos obtenidos a partir de las plantas seleccionadas como inhibidores de HPPD (utilizando el método del enol-borato) con el fin de seleccionar el más potente. A partir de este extracto y de aquellos seleccionados como más potentes en inhibir tirosinasa y AChE se aislarán, mediante aislamiento bioguiado, e identificarán el/los compuesto/s responsables. Este proceso será llevado a cabo por técnicas cromatográficas y espectroscópicas y el seguimiento de actividad se realizará mediante el método de enol-borato, dopacromo y Ellman para HPPD, tirosinasa y AChE,respectivamente. Posterior a determinar el nivel de actividad (IC50) de cada compuesto aislado se estudiará el posible efecto sinergista que pudieran ejercer al combinarlos entre ellos (si más de un compuesto es aislado de una planta) y con compuestos comerciales. Si los resultados muestran que los extractos ensayados y los metabolitos activos presentes en ellos exhiben alta efectividad en inhibir las enzimas, ellos pueden surgir como agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento de ciertas enfermedades que las involucran y de esta manera mejorar la calidad de vida de los pacientes afectados. Estos productos pueden dar lugar a las compañías farmaceúticas a producir drogas no convencionales como nuevas alternativas medicinales. Por otro lado estas sustancias pueden derivar en novedosos herbicidas, antimicrobianos o insecticidas.Dado que todas las plantas propuestas crecen fácilmente en Argentina, la producción de estos medicamentos significaría nuevas fuentes laborales para nuestro país. El hecho de poder obtener y posteriormente utilizar estos productos aumenta en forma sustancial el aprovechamiento que podemos darle a nuestra rica flora nativa.

Tenencia responsable de mascotas y su impacto en la salud pública.

Desde el año 2007 y ante la demanda de municipios cordobeses, se comenzó a trabajar, mediante el enfoque de la Responsabilidad Social Universitaria (RSU) de la UCC, en el concepto de tenencia responsable de mascotas, como herramienta indispensable para abordar de manera integral la problemática asociada con animales vagabundos, en el amplio marco de la salud pública. El objetivo del presente proyecto es caracterizar la problemática particular de las distintas comunidades, para la posterior implementación de acciones concretas y dirigidas hacia las mismas, mediante la articulación con programas de RSU de la UCC afines. De ese modo se analizará la problemática desde una triple perspectiva analizando los principales actores involucrados, ellos son: la sociedad en su conjunto (Estado, organizaciones intermedias y la propia comunidad), los animales y el ambiente como variable propia de cada comunidad. De tal análisis se busca crear un sistema de diagnóstico situacional en tenencia responsable de mascotas, asignándole así una puntuación y clasificandolas en comunidades mayor o menormente responsables. De manera particular se podrá analizar el conocimiento general de la población en la temática, la distribución local de enfermedades zoonóticas (transmisibles al ser humano) o no zoonóticas en animales, las características demográficas de las mascotas en la comunidad, detectado así puntos críticos de acción para futuras acciones a realizar, por parte de la comunidad en su conjunto, sean vecinos, ONGs y/o organismos gubernamentales. En todas las intervenciones, se busca la interacción con la sociedad en todas las instancias posibles, haciéndola partícipe y dueña de sus propios cambios, fomentando así la sustentabilidad a largo plazo de las acciones realizadas.

Terapéutica racional, mediante indicadores de eficacia antimicrobiana, de la mastitis caprina utilizando marbofloxacina y cefquinoma.

La producción de leche de cabra es considerada en nuestro país, y en la provincia de Córdoba, una alternativa productiva para el desarrollo sustentable y socio – económico de la población. Por otra parte, existe una mayor demanda del mercado nacional e internacional de esta leche, por lo que los productores deben garantizar la seguridad y calidad de la misma de acuerdo a las normas vigentes. Es por ello que el control y tratamiento de las diferentes enfermedades es de vital importancia tanto para maximizar la producción del hato como para cumplir con los cánones de seguridad exigidos. En este contexto, la mastitis caprina es una de las enfermedades que afecta la productividad del sector, y para controlarla una de las medidas a emplear es la terapéutica con antimicrobianos. Se trabajará en este proyecto con marbofloxacina y cefquinoma, estableciendo pautas racionales (eficaces y seguras) para su empleo en la afección a nivel regional. Los indicadores de eficacia estarán fijados de acuerdo a los parámetros integrados de farmacocinética (FC) y farmacodinamia (FD). Estos últimos (FD) serán calculados a través de la determinación de concentraciones inhibitorias mínimas de cepas bacterianas aisladas de mastitis caprinas en Córdoba. Se establecerán los parámetros farmacocinéticos a dosis únicas y múltiples para la marbofloxacina (5 mg/kg IV, IM) y cefquinoma (2 mg/kg IV, IM e IMM) a partir de muestras de suero y leche de cabras Anglo Nubian (n = 6 por antimicrobiano; diseño cruzado en función de la ruta de administración). Se determinarán sus concentraciones en dichos fluidos, por cromatografía líquida de alta precisión. Los resultados FC/FD para ambos medicamentos se compararán con parámetros recomendados por expertos para cada tipo de antimicrobiano y se utilizarán como medida para recomendar una terapéutica racional, fundamental para optimizar la posología, garantizar la eficacia clínica, y reducir al mínimo la selección y propagación de cepas resistentes de agentes patógenos.

Obtención de genotipos de maní resistentes/ tolerantes a factores bióticos y abióticos.

Argentina, en los últimos años, se ha consolidado como primer exportador mundial de maní (Arachis hypogaea L.) para consumo directo o "maní confitería". Córdoba es la primera provincia productora con un aporte de más del 96% al total nacional. Entre los problemas comerciales más importantes que el maní de origen argentino enfrenta en el mercado internacional se destaca la amplia variación en los volúmenes ofertados anualmente, debido a las oscilaciones en la producción, lo cual dificulta satisfacer plenamente la creciente demanda internacional. Una de las causas relevantes son los cambios en la superficie que se destina al cultivo los que están fuertemente influenciados por los precios del mercado internacional. Además deben tenerse en cuenta las oscilaciones en los rendimientos obtenidos localmente debido a factores abióticos como la calidad de los suelos y el estrés hídrico, y bióticos como las enfermedades fúngicas, foliares y de suelo. Por lo tanto, se propone como solución al tema-problema el desarrollo de nuevos genotipos resistentes/tolerantes a estos factores causantes de las limitaciones en la oferta argentina de maní confitería, innovando en el área de la Biotecnología. El principal objetivo es determinar la concentración de auxinas y citocininas óptima para la regeneración in vitro de variedades elite de maní cultivadas en Argentina. Se espera obtener un protocolo de cultivo in vitro que permita la regeneración de plantas enteras y fértiles con una alta eficiencia de producción, a los fines de viabilizar su utilización en futuros eventos de transformación.

Aguas del río suquía: monitoreo y evaluación de riesgo de transmisión hídrica de virus entéricos con impacto en salud humana.

El agua es una fuente importante de diseminación de agentes virales que se transmiten por vía fecal-oral y que genéricamente se denominan virus entéricos. Nuestro país constituye una zona endémica para algunos de estos virus (hepatitis A, rotavirus, adenovirus, astrovirus, norovirus, enterovirus no polio) y por lo tanto la excreción fecal de estos virus puede considerarse permanente. Asimismo, los individuos infectados con virus entéricos emergentes, como es el virus de hepatitis E (HEV) y picobirnavirus, también los eliminan por materia fecal. De este modo, las aguas residuales constituyen una matriz hídrica con alta carga viral. En las últimas décadas se ha incrementado la fragilidad de los sistemas hídricos, reflejada en las dificultades para la evacuación de aguas residuales y la contaminación de espacios acuáticos destinados a recreación. En este marco, se vería favorecida la diseminación de virus entéricos en matrices acuosas superficiales, constituyendo estas aguas un riesgo de infección para la población expuesta. La legislación vigente establece, para el control de la contaminación microbiana de las aguas, el uso de indicadores estándares bacterianos. Sin embargo, recientes estudios han demostrado que estos indicadores no revelan satisfactoriamente la calidad viral de las aguas, por lo que el monitoreo específico de los virus humanos en aguas superficiales cobra particular importancia. Objetivo general: llevar adelante un proyecto de desarrollo y transferencia de tecnologías, basado en una gestión integrada en red de investigación, para la recuperación, identificación, cuantificación y caracterización molecular de virus responsables de enfermedades de transmisión hídrica con impacto en la salud pública, en aguas del Río Suquía de la Provincia de Córdoba. Resultados esperados: se pretende como producto del desarrollo de este proyecto describir la calidad virológica de las aguas del Río Suquía y arribar a una propuesta para el monitoreo viral de aguas superficiales y la evaluación de riesgo de transmisión hídrica de virus entéricos a población expuesta. Importancia del proyecto: Aportar información a los programas sanitarios de la región sobre la situación de contaminación viral del Río Suquía, a fin de reforzar el sistema de saneamiento ambiental, mejorar el diagnóstico de calidad microbiológica de aguas superficiales e impulsar a programas de control para atenuar la diseminación de virus entéricos en nuestro medio. Los datos sobre el virus HEV serán los primeros disponibles para la región.

Diseño y Desarrollo de Drogas y Medicamentos Huérfanos

Nuestro grupo de investigación trabaja desde hace unos años en plantear soluciones a problemas de medicamentos con conflictos de disponibilidad. Esta situación generalmente está asocada a las enfermedades huérfanas (raras y olvidadas). Desde la investigación básica y aplicada se intenta lograr una interacción entre la Farmacoquímica y la Farmacoepidemiología, estrategia que justamente usa la industria farmacéutica cuando quiere desarrollar un nuevo medicamento. Esto nos ha permitido consolidar un grupo de investigación con la experiencia suficiente para encarar actividades de campo y experimentales. Para los primeros se utilizan métodos descriptivos cualitativos y cuantitativos, de observación y de intervención. Se trabaja en colaboración con los 14 Hospitales Públicos de la ciudad de Córdoba y con algunas clínicas privadas (6), con ANMAT y con las bases de datos de Agencias Oficiales de Medicamentos de países de referencia (EEUU y Europa), entre otros. A continuación, se analizan los factores que causan la “orfandad” de los medicamentos, la significancia clínica y el impacto sanitario, social y económico originado por su falta de disponibilidad. Respecto al diseño y desarrollo de nuevas entidades químicas farmacológicas, se decidió enfocar el estudio en fármacos para enfermedades huérfanas, principalmente las parasitarias (malaria, Chagas, leishmaniasis). Estas enfermedades son raras en países desarrollados y olvidadas o desatendidas en países pobres o menos desarrollados como el nuestro. En este sentido, se utilizan las metodologías propias de la Química Medicinal, como son el descubrimiento y optimización de prototipos. Se recurre a las estrategias más racionales actualmente utilizadas, como son el diseño y preparación de una quimioteca focalizada, su evaluación biológica, la identificación de líderes y su optimización utilizando la farmacomodulación, el diseño directo e indirecto asistido por computadoras y el estudio de las REA, QSAR y 3D-QSAR. La quimioteca actual está compuesta de derivados bencenosulfonilos de heterocíclicos, y cuenta actualmente con 105 compuestos, muchos de los cuales demostraron actividad antiparasitaria. La quimioteca se la diseñó utilizando la estrategia denominada "diseño de fármacos basada en fragmentos". La hipótesis es que tanto la fracción bencenosulfonilo como la heterocíclica han probado ser bioactivas. El objetivo general del proyecto es contribuir al mejoramiento de la salud humana, al avance científico y tecnológico y a la formación de recursos humanos por medio del diseño y desarrollo de Drogas y Medicamentos Huérfanos. Proponemos los siguientes objetivos específicos: 1) Incrementar el número de compuestos de la quimioteca de N-bencenosulfonilos de heterociclos. 2) Evaluar la actividad antiparasitaria in vitro. 3) Estudiar las propiedades del estado sólido de los derivados. 4) Usar la información adquirida en los puntos 1-3 para estudios de cribado virtual y mejorar la solubilidad de los compuestos seleccionados. 4) Continuar con los estudios farmacoepidmiológicos sobre medicamentos huérfanos o no disponibles en nuestro país, que retroalimenta y complementa los estudios farmacoquímicos. El proyecto presenta un impacto científico y socio-económico importante, ya que abarca varios aspectos de la problemática de medicamentos no disponibles o huérfanos, desde el diagnóstico de la situación en nuestro medio, pasando por la identificación de nuevas entidades químicas y el desarrollo de posibles soluciones para su transferencia a la industria. Esto se debe a su enfoque original (en academias) al plantearse la retroalimentación entre la farmacoquímica y la farmacoepidemiología. Esta experiencia es muy estimulante, el contacto con los profesionales del equipo de salud enriquece el intercambio de opiniones y la consolidación de proyectos multidisciplinarios, permitiendo abordar el problema de un modo integral.

DOMESTICACIÓN, CULTIVO Y EVALUACIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS DE PLANTAS AROMÁTICAS Y MEDICINALES NATIVAS DE ARGENTINA

Estudios etnobotánicos demuestran que varios géneros de plantas de la región central de Argentina pueden ser seleccionados por su uso en la medicina tradicional para resolver problemas de distintas enfermedades, como las oncológicas, gastrointestinales, las provocadas por virus, entre muchas otras. Por otra parte resulta de marcado interés encontrar, a partir de especies vegetales, drogas que como tales o por sus derivados semisintéticos puedan tener aplicación en tratamientos curativos o quimiopreventivos de diferentes patologías incluyendo infecciones microbianas, diversos tipos de cáncer, alteraciones del sistema inmune, como así mismo que presente actividad contra insectos que actúan como reservorios y vectores de patógenos de importancia sanitaria para el hombre y/o animales. Frente a estos descubrimientos aumenta la demanda de grandes volúmenes de plantas fuente de principios activos, lo que se cubre con la recolección directa de plantas silvestres. La práctica extractiva, a veces destructiva, puede llevar a las especies en cuestión a su potencial peligro de extinción. Se vuelve imperioso generar el conocimiento necesario para poner en cultivo a las especies amenazadas. El posterior mejoramiento genético llevará a lograr productos de calidad y productividad, que aseguren su inserción en un mercado competitivo. Además, por ser cultivos alternativos a desarrollarse en pequeñas superficies, es posible asegurar el desarrollo de regiones tradicionalmente postergadas que poseen escasos recursos genuinos para generar ingresos. El presente proyecto se desarrollará estudiando tres especies aromáticas nativas: carqueja (Baccharis crispa), peperina (Mintostachys verticillata) y suico (Tagetes minuta). Se plantea que: 1) Existe variabilidad dentro y entre poblaciones carqueja y estas diferencias están relacionadas al ambiente; 2) Existen genotipos de peperina y de suico con características agronómicas y bioquímicas distinguibles, a partir de los cuales es posible generar variedades selectas por rendimiento y calidad; 3) La puesta a punto de metodologías de multiplicación y de prácticas culturales adecuadas para las especies en estudio permite preservar germoplasma proveniente de poblaciones nativas y llevar a cabo la producción en cultivo de las mismas; 4) Las especies en estudio son fuente de compuestos con bioactividad de interés médico-veterinario, entre los que existe gran variabilidad. Por lo tanto se pretende conservar el germoplasma de especies nativas de importancia por sus bioactividades, buscar variabilidad para caracteres morfológicos y de principios activos, profundizar estudios que avancen en la domesticación de estas especies para generar cultivos sustentables e identificar genotipos superiores por sus principios activos que expresen alta bioactividad. En este contexto se tendrá en cuenta los distintos grados de avance de cada una de las especies en estudio. Se realizarán muestreos in situ y ex situ (cultivo a campo), donde se evaluarán caracteres morfológicos y fenológicos para determinar la variabilidad poblacional y orientar el proceso de selección y domesticación. Se destilará material para la obtención del aceite esencial que será cuantificado y analizado en su composición química por GC/MS. A su vez se realizarán extractos acuosos y orgánicos que, junto con los aceites esenciales, serán utilizados en ensayos de bioactividad sobre larvas de mosquitos, virus y cultivos celulares donde se evaluará si el efecto de cada muestra varía según su composición química. La evaluación del germoplasma disponible de las especies en estudio permitirá avanzar sobre varios problemas relacionados con su conservación, la domesticación y la selección por rendimiento y producción de principios activos. De esta manera se realizarán avances significativos en los estudios de plantas medicinales nativas, generando resultados de gran aplicación y propuestas productivas para regiones que resultan marginales para otros cultivos.

Cuestión social, políticas sociales y construcción del Estado Social en la Argentina. Miradas desde el interior nacional: Córdoba, 1890-1955

Hacia fines del siglo XIX e inicios del XX, en Córdoba surgieron una serie de desajustes sociales derivados del sostenido crecimiento económico, la intensa modernización y la acelerada urbanización. La denominada cuestión social, que emergió como consecuencia de esos procesos, comprendía un conjunto de problemas como el pauperismo y la marginalidad, la propagación de enfermedades sociales, la difusión de "males sociales" (criminalidad, prostitución), los conflictos del mundo del trabajo, el surgimiento de sindicatos y la difusión de ideologías radicalizadas. La cuestión social era una amenaza de fractura de la sociedad instalada en el centro del sistema productivo. En este contexto, emergieron las primeras tentativas de previsión social y los primeros avances del Estado sobre el mercado, constituyendo una etapa dentro del proceso de desarrollo del Estado social, que puede caracterizarse como una marcha conceptual desde la compasión hacia los derechos sociales, en búsqueda de mayores márgenes de igualdad e inclusión. En este marco, el proyecto pretende analizar el complejo proceso de construcción de las políticas y el Estado sociales en Córdoba entre fines del siglo XIX y mediados del XX, atendiendo a las continuidades, los cambios y las transformaciones en la cuestión social y en las respuestas articuladas por el Estado y la sociedad civil frente a ella. Se propone indagar los espacios cotidianos de vulnerabilidad social y exclusión y el modelo de asistencia desde antes de la constitución propiamente dicha del Estado social hasta su concreción, rescatando el protagonismo de distintos actores (grupos, asociaciones, Estado, Iglesia, etc.), incluidos los sectores populares, los excluidos, los asistidos, en tanto constructores -desde sus lugares- de la sociedad de su tiempo. La hipótesis central sostiene que las respuestas a la cuestión social provinieron, inicialmente, de un conjunto asistencial que respondía a un modelo pluralista no planificado con fuerte predominio de la asistencia benéfica privada y una limitada participación del Estado que sólo impulsaba acciones y políticas reactivas frente a los desajustes y las demandas sociales puntuales, prestando mayor atención y apoyo a las asociaciones de beneficencia y caridad. Desde mediados de la década de 1910, se multiplicaron las propuestas disruptoras de este modelo, que propiciaban mayor intervención y regulación estatales. Este deslizamiento paulatino recién en la década de 1930 comenzó a concretarse en realizaciones que supusieron un incipiente reconocimiento de derechos sociales a la salud, la educación y la previsión social, que finalmente se plasmó de modo efectivo en los años '40. La problemática de investigación se aborda a partir de dos amplias líneas de trabajo. En primer lugar, se explora "el mundo de los pobres" en la ciudad de Córdoba, indagando sus estrategias de reproducción, sus relaciones interfamiliares y sus vinculaciones con el mercado, las instituciones de la sociedad civil y el Estado. En segundo lugar, se analiza el proceso de construcción del Estado social en Córdoba, examinando la conformación del modelo benéfico-asistencial y la creciente institucionalización estatal de las políticas sociales. Por medio de esta investigación se aspira a avanzar en la comprensión de la interacción entre las elites dirigentes, sus ideas e instituciones y la gente común y sus experiencias, a la vez que propiciar una historia más humanizada de las transformaciones que marcaron la historia de Córdoba en las primeras décadas décadas del siglo XX. Asimismo, se espera contribuir al debate historiográfico sobre la construcción del Estado social en la Argentina desde una escala de observación regional, a partir del análisis de las formas específicas de despliegue y particularización de ese proceso en un ámbito provincial del interior nacional.

Compartamentalización de la respuesta inmune frente a patógenos: Rol en el control del proceso infecciosos y en la inducción de autoinmunidad.

El objetivo general del presente proyecto es evaluar las interacciones patógeno-huésped en microambientes particulares a fin de establecer la participación de los mecanismos inmunes locales en el control del proceso infeccioso, el efecto de estas interacciones en la homeostasis tisular, el quiebre de los mecanismos de tolerancia y su asociación a la inducción de procesos autoinmunes. Dos patologías infecciosas serán motivo de nuestro estudio, la infección por Candida albicans como modelo de activación de mecanismos innatos locales y respuesta protectiva y la infección urogenital por Chlamydia trachomatis como factor desencadenante de procesos autoinmunes en individuos susceptibles. En el abordaje de esta temática se transfiere la experiencia previa de los investigadores de este grupo en las áreas de enfermedades infecciosas, mecanismos innatos de defensa e inmunoregulación de respuesta autoinmune a la resolución de los interrogantes abiertos sobre estas patologías. El objetivo general será abordado mediante el desarrollo de tres objetivos específicos. I- Estudio de los eventos etiotatogénicos en Candidiasis cerebral: Rol del receptor de beta-glucanos Dectin-1 en la activación de las células gliales frente a Candida albicans. II: Estudio de los eventos etiopatogénicos a nivel hepático durante la infección por C. albicans: rol de la activación de los LI NKT. III-Estudio de las consecuencias patogenicas de la infección por Cm en individuos susceptibles o no a desarrollar prostatitis autoinmune (PA).

Evaluación de la interacción virus-hospedante-vector- endosimbiontes y su influencia en la transmisión del Mal de Río Cuarto en infecciones simples y mixtas con el Cereal Rhabdovirus.

El “Mal de Río Cuarto” es la enfermedad más importante del maíz en la Argentina. El agente causal es un fijivirus denominado Mal de Río Cuarto virus (MRCV). Se transmite únicamente a través de delfácidos (Hemiptera-Delphacidae) de forma persistente propagativa. Se han descripto diversas especies con demostrada capacidad vectora, entre ellos Delphacodes kuscheli Fennah y Toya propinqua Fieber. La primera es de gran importancia tanto por su abundancia en las zonas maiceras de nuestro país como por su eficiencia de transmisión mientras que T. propinqua es una especie cosmopolita que se encuentra ampliamente distribuida en toda el área productiva. Ambas especies poseen una demostrada capacidad de transmisión a cereales de grano fino, importantes epidemiológicamente por su rol como reservorios del virus y el vector en época invernal. Un aspecto que requiere especial atención es la aparición de una nueva virosis, un Cytorhabdovirus, en infecciones mixtas con MRCV en cereales de invierno en el sur de la provincia de Córdoba (región endémica del Mal de Río Cuarto). Al igual que este último el rhabdovirus se transmite por insectos delfácidos, por lo que sería relevante estudiar las posibles interacciones entre la coinfección por ambos patógenos y sus consecuencias en la transmisión del MRCV. La capacidad vectora puede estar afectada por diversos aspectos biológicos, entre los que se pueden mencionar el estadío del insecto al momento de la adquisición del virus, los niveles de concentración viral alcanzados en el organismo del vector, la existencia de barreras morfofisiológicas (como las membranas basales del intestino medio y glándulas salivales, y mecanismos de inmunidad innata) y la presencia de endosimbiontes. Se conoce que existen diferencias en la transmisión según el MRCV se adquiera como ninfa de primer o tercer estadío, por lo que se propone realizar estudios comparativos entre ambos grupos. Se plantea además evaluar el efecto de diferencias de concentración del MRCV en el organismo del insecto en la transmisión mediante RT-qPCR, en infecciones simples y mixtas. Se analizará la posible existencia de barreras morfofisiológicas observando el tropismo de las partículas virales en los tejidos del vector a través de inmunomicroscopía confocal y la activación diferencial de genes de inmunidad innata con RT-qPCR. Dado que existen antecedentes de la presencia de endosimbiontes, como Wolbachia pipientis en este grupo de insectos, se propone además estudiar la prevalencia de esta bacteria y analizar las cepas existentes en poblaciones de delfácidos del área maicera. Este objetivo es importante por dos razones. En primer lugar, W pipientis es ampliamente estudiada como potencial biocontrolador de vectores debido al fenómeno de incompatibilidad citoplasmática que expresa en sus hospedantes. En segundo lugar, esta bacteria influye en la eficiencia de transmisión de enfermedades ya que se conoce que los endosimbiontes producen proteínas denominadas simbioninas que protegen las partículas virales de la degradación enzimática durante su circulación por la hemolinfa. De este modo, la presencia de Wolbachia podría condicionar la replicación, estabilidad y persistencia de las partículas virales en insectos vectores, fenómenos comprobados para otros patosistemas. Este proyecto tiene como objetivo final profundizar los conocimientos acerca del fenómeno de la transmisión viral y establecer bases para el manejo integrado del vector y la enfermedad.

OBSERVATORIO AMBIENTAL Y EPIDEMIOLOGICO DE POBLACIONES DE LA PROVINCIA DE CORDOBA EXPUESTAS A AGROQUÍMICOS

El cambio climático constituye una nueva e importante amenaza para la salud, y modifica la manera en que debemos considerar la protección de las poblaciones vulnerables. Por otra parte, las actividades antrópicas son las responsables de dicho cambio, por lo cual es necesario incidir en esas causas. Muchas de ellas están relacionadas con el actual modelo agrícola, que deteriora la capacidad productiva del suelo en particular y de los ecosistemas en general, erosionando la biodiversidad, destruyendo los procesos ecológicos esenciales, contaminando el suelo, el aire y el agua, generando enfermedades de origen toxicológico y siendo además el principal causante de los gases de efecto invernadero, responsable del 25% de las emisiones de bióxido de carbono y del 80% de óxido nitroso en el planeta. En Argentina las nuevas tecnologías agrícolas, han modificado profundamente el escenario socio ambiental de la república. Las poblaciones próximas a zonas sembradas están expuestas a múltiples vías de contaminación. Sin embargo, no existe a nivel regional un estudio sistemático de los parámetros ambientales que puedan alertar sobre los problemas derivados del cambio de uso del suelo, y de sus efectos sobre la salud y el ambiente. Con éste proyecto se espera desarrollar herramientas metodológicas que permitan ponderar de manera objetiva y sistemática los factores de riesgo ambiental, obtener un perfil epidemiológico de la salud de las poblaciones estudiadas que sea representativo de la región, e interpretar los resultados obtenidos de manera interdisciplinaria. El conocimiento de la situación ambiental permitirá diseñar estrategias de acción que contribuyan a preservar la calidad del ambiente, mejorar los mecanismos de protección frente al uso de agroquímicos, proponer alternativas de producción agrícola ambientalmente sustentables, y colaborar al diseño de políticas públicas en materia de salud y ambiente. La intervención en el tejido social de las poblaciones a través de campañas de concientización, talleres de formación y el perfeccionamiento de la legislación vigente redundará en el cuidado del ambiente, y contribuirá a revertir algunos de los factores que inciden negativamente sobre el cambio climático. Se propone: 1. identificar factores de riesgo ambiental en agua, aire, sedimentos mediante la determinación de parámetros físicos, químicos, bioquímicos y biológicos apropiados. 2. fectuar un biomonitoreo genotóxico de personas expuestas laboralmente a plaguicidas, 3. efectuar un monitoreo de organismos bioindicadores potencialmente expuestos a plaguicidas en ambientes rurales, 4. establecer patrones de calidad ambiental 5. efectuar un estudio epidemiológico multivariado, georeferenciado, para obtener información estadística fehaciente sobre la situación socio ambiental de la región en relación a las nuevas prácticas productivas, 6. efectuar una devolución de los resultados obtenidos a través de informes periódicos a las autoridades 7. realizar talleres de formación en el seno de las comunidades orientados a fortalecer la prevención primaria de la salud y el cuidado del ambiente, 8. construir un cuerpo normativo a partir de la legislación vigente en materia de gestión ambiental 9. promover alternativas productivas que mitiguen el impacto ambiental del actual modelo y recuperar formas productivas con sustentabilidad ambiental y social. El proyecto se desarrollará en localidades rurales del interior provincial, y será llevado a cabo por un equipo interdisciplinario de las Universidades Nacionales de Córdoba, Rio IV y Villa María trabajando en red con médicos de hospitales regionales y centros primarios de salud con la colaboración de profesionales que trabajan en organizaciones sociales locales, redes sociales y grupos de participación ciudadana pre-existentes. Los laboratorios participantes cuentan con el equipamiento y los recursos humanos necesarios para la consecución de los objetivos del proyecto.

INFLUENCIA DE LAS VARIACIONES ECOLÒGICAS Y AMBIENTALES EN LA EMERGENCIA DE FLAVIVIRUS DE IMPORTANCIA SANITARIA EN LA CIUDAD DE CÓRDOBA

El VSLE, desde el año 2002, reemergió como agente etiológico de encefalitis en humanos en América del Sur, generando casos aislados en Argentina. Córdoba sufrió recientemente la introducción de los virus Dengue y VWN y la emergencia del virus SLE como patógeno causante de encefalitis en humanosel cual sorpresivamente, en el verano-otoño de 2005, produjo por primera vez una epidemia de encefalitis en humanos en Córdoba ciudad, inédita para América del sur. Nuestros estudios permitieron conocer que el ciclo de transmisión estaría integrado por mosquitos Cx quinquefasciatus y Cx. interfor y palomas Zenaida auriculata y Columbina picui.Sobre VWN, estrechamente relacionado a VSLE, los primeros antecedentes de actividad en Argentina son del año 2006. Sin embargo, en poblaciones silvestres de aves, confirmamos por seroprevalencia su actividad desde fines del año 2004. Desconocemos el ciclo del VWN en Argentina, aunque, demostramos preliminarmente que Columbina picui actuaría como hospedador en el ciclo de mantenimiento del virus. Estos resultados similares a los obtenidos para el VSLE indicarían que ambos virus podrían compartir hospedadores aviares en Argentina.Las escasas notificaciones sobre WNV en humanos en el país,muestran registros de casos de encefalitis por este virus en las provincias de Chaco, Córdoba y Entre Ríos en 2006 y en Córdoba, Formosa, y Santa Fe en 2007.En referencia a virus Dengue, en el año 1997 ocurrieron los primeros casos autóctonos de esta enfermedad ( Degue 2), en la provincia de Salta, con un total acumulado de casos hasta el 2007 de 4700. En la epidemia ocurrida recientemente en el 2009 el número de casos confirmados por laboratorio y/o nexo epidemiológico superó los 25.000.El virus DEN, junto con los virus SLE y WN co-circulan en tiempo y espacio en las regiones centrales y norte de nuestro país, generando complicaciones a la hora del diagnóstico de casos febriles.Los factores que provocaron la re-emergencia del VSLE y emergencia de los virus DEN y WN en la región central de Argentina se desconocen al presente. La variabilidad climática ligada a ENSO ( El NIño / Southern oscillation) ha demostrado incrementar las enfermedades de transmisión vectorial tales como encefalitis por Murray Valley, malaria, bluuetongue .Considerando que el cambio en las condiciones climáticas y el uso de la tierra observadas en la ciudad de Córdoba y zona rural del arco sur de la laguna de Mar Chiquita podrían influir en la actividad espacio-temporal de los virus DEN, SLE y WN, el objetivo de proyecto es determinar la influencia de las variaciones climáticas y modificaciones ambientales sobre la actividad de flavivirus de importancia sanitaria en las zonas seleccionadas de la provincia de Córdoba. Se generará una Base de Datos obtenidos sobre mosquitos ,aves y metereológicos retrospectivos y prospectivos que serán sometidos A Diversos Análisis Estadísticos. Se desarrollará y aplicará un SIG Para El Estudio De La Influencia De Modificaciones Ambientales Y Climáticas Sobre La Emergencia De Flavivirus. Se Realizarán Inoculaciones Experimentales En Aves Domésticas Y Silvestres A Fin De Evaluar Su Rol Como Hospedadores. Se Realizarán Estudios Experimentales De competencia Vectorial De Aedes Aegypti, Culex Interfor Y Cx. Quinquefasciatus.Se estudiaran factores ambientales y ecológicos de criaderos de Cx quinquefasciatus En La Ciudad De Córdoba Que Afectan Sus Dinámicas Poblacionales Y Factibles De Ser Aplicados En El Diseño De Planes De Vigilancia De Los Virus Sle Y Wn Y Control De Vectores.Así También Se Desarrollarará Un Modelo Para Predecir Posibles CriadeMediante El Uso De Sensores Remotos Satelitales Se Estudiaran Las Fluctuaciónes Espacio-Temporal De Ae. Aegypti.El proyecto brindará la información necesaria para analizar el rol de las variaciones por el cambio climático que sufre la región en la emergencia de enfermedades virales endémicas de transmisión vectorial.

INFLAMOMETRÍA BRONQUIAL EN EL ESTUDIO DE LA FISIO-PATOGENIA DE LA EPOC PARA OPTIMIZAR EL DIAGNÓSTICO Y EVITAR SU PROGRESIÓN.

La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) ocupa la sexta posición entre las causas de muerte en todo el mundo, siendo además una importante causa de incapacidad, que se ve reflejada en pérdidas de la productividad y en altos costos económicos. Por lo tanto, son prioritarias las políticas sanitarias orientadas a frenar el crecimiento y el índice de morbi-mortalidad de la EPOC y de las enfermedades pulmonares en general. La epidemia actual de la EPOC es debida en parte al hábito de fumar; sin embargo, sólo el 20% de los fumadores la desarrollan, desconociéndose, entre otros procesos fisiopatogénicos, las bases celulares y moleculares que determinan que un fumador desarrolle la enfermedad. Este proyecto resulta de la interacción de profesionales del área clínica, neumonólogos del SANATORIO ALLENDE, y del área básica que se desempeñan como docentes investigadores en la FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS de la UNC. Nuestro OBJETIVO GENERAL es investigar aspectos aún no evaluados sobre la EPOC, en la búsqueda de nuevos parámetros adecuados para medir del grado de inflamación bronquial, que permitan mejorar su prevención, diagnóstico y tratamiento. Una herramienta fundamentalmente usada es la inflamometría del esputo inducido, resultando sencillo, no invasivo y de bajo costo, puesto a punto por primera vez en Argentina por integrantes de esta red. Los objetivos específicos están orientados a responder diferentes hipótesis planteadas a partir de la problemática diaria del consultorio y desde conocimientos recientes sobre las células inflamatorias. El primer aspecto de interés es dilucidar la incidencia de la NETosis, muerte alternativa de los neutrófilos, en el mantenimiento del proceso inflamatorio y de los síntomas propios de la EPOC. Este es un tipo de muerte en el cual se libera el DNA junto al contenido intragranular como mecanismo antimicrobiano y que, según datos preliminares de nuestro grupo, estaría descontrolado en pacientes con EPOC [18], exponiendo DNA y antígenos propios. De allí nuestros objetivos tendientes en primer lugar a identificar y corroborar NETosis en esputo inducido mediante microscopía confocal y electrónica, asociándola con la severidad en la sintomatología de la EPOC. En segundo lugar se determinará la relación de NETosis con posibles manifestaciones autoinmunes en la EPOC, para lo cual se determinarán anticuerpos séricos anti-DNA y anticuerpos anti-proteínas del neutrófilo por ELISA. Un tercer objetivo estará orientado más directamente a analizar la correlación entre NETosis y el grado de inflamación de la vía aérea, traducido en la relación entre macrófagos proinflamatorios (M1) y antiinflamatorios (M2) presentes en el esputo inducido, que será examinada mediante citometría de flujo. Una segunda incógnita a abordar proviene de un clásico interrogante en la clínica neumonológica acerca de una posible entidad común entre la EPOC y el asma. En este contexto, muchos de los pacientes con EPOC tendrían en realidad un fondo asmático, en el cual el hábito tabáquico desencadenaría el proceso inflamatorio. Esta hipótesis se refleja en nuestro último objetivo específico, investigando marcadores de asma en pacientes con EPOC, a fin de evidenciar un posible solapamiento entre ambas entidades y reorientar la terapia en estos pacientes. En el planteo y ejecución de estos objetivos, se incluirán comparativamente pacientes con EPOC, fumadores sanos, asmáticos de desarrollo adulto y voluntarios sanos. El desarrollo del presente proyecto impactará significativamente no sólo en la identificación de nuevos blancos terapéuticos que optimicen la resolución de las enfermedades pulmonares, sino también en la formación de recursos humanos, fortaleciendo vínculos entre los hospitales, los laboratorios de investigación y las casas de altos estudios de nuestra provincia.