Estudio de los mecanismos moleculares involucrados en la inmunosupresión observada durante la infección con Trypanosoma cruzi: Rol de la vía PD-1/PD1-L y E3 ubiquitina ligasas. Molecular mechanismns involved in the immunosupression during Tryapanosoma cruzi infection. Role of PD1-PD1-L pathway and E3 ubiquitin ligases.

Trypanosoma cruzi es el agente causal de la enfermedad de Chagas, un problema de salud importante en América Latina, así como también en América Central, ya que causa infección crónica afectando a millones de personas [1]. Durante esta enfermedad se han descripto varias alteraciones de la respuesta inmune, entre ellas una severa inmunosupresión durante la etapa aguda de la infección, tanto en humanos como en ratones. Células T provenientes de ratones infectados activadas in vitro, muestran reducción en la respuesta proliferativa a mitógenos, característica de un estado de inmunosupresión [2-4]. La falla del sistema inmune durante estadios tempranos de la infección probablemente colabore con la diseminación y el establecimiento del parásito. Un gran número de estudios se han focalizado en la identificación de mecanismos moleculares responsables del fenómeno de inmunosupresión, entre los mecanismos citados se ha demostrado presencia de células supresoras [5-9], factores inmunosupresores presentes en el parásito [2, 3, 10-13], producción excesiva de óxido nítrico [14], disminuida producción de IL-2 y reducida expresión del receptor de IL2 en células de bazo de animales infectados [9, 15-17]. Muchos de estos mecanismos han sido exhaustivamente investigados, sin embargo no está del todo claro si existen mecanismos adicionales involucrados en la inmunosupresión de la célula T. Adicionalmente, en los últimos años nuevas moléculas que median la regulación negativa de la célula T, entre las cuales están PD-1/PD1-L [18], arginasa [19] y E3 ubiquitina ligasas [20-22], han sido reportadas durante inmunosupresión en diversas infecciones. Trypanosoma cruzi, the etiological agent of Chagas’ disease, is parasite causing chronic infections in human and other mammalian species. There is an important immunosupresion during the acute phase of the infection that contribute to the dissemination and installation of the parasite. Several studies have been focused on identifying the mechanisms involved in the immunosupresion; however it is not clear if there are additional mechanisms implicated. In addition, during the last years new molecules involved in the negative T cell regulation such as PD-1/PD1-L pathway and E3 ubiquitin ligases (E3-Ub-Lig) have been reported. It has been demonstrated, that E3-Ub-Lig control the amount and localization of intracellular signal mediators, limiting T cell activation. Moreover, these mechanisms mediate the immunosupresion observed during several infections leading to the persistence of the pathogen in the host. In this project the role of E3-Ub-Lig on the T cell immunosupresion and hipo-response mechanisms observed during T. cruzi infection will be studied. On the other hand, it has been reported that some pathogens release proteins with E3-Ub-Lig activity modifying the ubiquitination process to promote their survival and replication in the host. Recently, a protein with E3-Ub-Lig activity was identified in T. cruzi, however its target molecule has not been discovered yet. Therefore, one of the aims of this project consists on studying different potential target molecules for this novel E3-Ub-Lig. In addition, during the last years, important progress has been done about the biological rol of PD-1/PD1-L pathway on the regulation of the immune response in several infections. However, it is not well known how PD-1/PD1-L pathway transduces signals at intracelular level to block T cell response. Because of this, it is interesting to study if there is any relation between the PD-1/PD1-L pathway and E3-Ub-Lig on the mechanism of T cell immunosupression during T. cruzi infection.

Mecanismos epigenéticos involucrados en regulación génica específica durante los procesos de diferenciación del protozoario intestinal giardia lamblia.

Se define como epigenética al área de la genética que estudia todos aquellos cambios heredables que no se encuentran determinados en la secuencia primaria del ADN (Albert y col., 2002). Los cambios epigenéticos son variados; los más conocidos son la metilación de bases nitrogenadas (que no existe en Giardia; Prucca y col., 2008), las modificaciones post-traduccionales de histonas y los Complejos de Remodelación de Cromatina. En los últimos años se ha avanzado en el estudio de la regulación de la expresión de genes mediante estos procesos. El mecanismo de ARNi está íntimamente relacionado con la modificaciones post-traduccionales de histonas; regulando la estructura de cromatina y permitiendo que los complejos primarios de transcripción de genes puedan o no expresar la información. Nuestra hipótesis de trabajo se basa en que cambios epigenéticos están involucrados en la regulación génica específica durante los procesos de adaptación y diferenciación de Giardia. Para responder la misma se plantean los siguientes objetivos específicos: 1. Identificar modificaciones de histonas y su relación con los procesos de diferenciación celular en Giardia. 2. Caracterizar enzimas involucradas en las modificaciones post-traduccionales de histonas. 3. Determinar qué tipo de modificaciones participan en la activación o silenciamiento de la expresión de genes específicos. 4. Manipular al parásito para aumentar o disminuir las modificaciones epigenéticas que pueden estar involucradas en los procesos de diferenciación a quiste o en la variación antigénica para una mayor comprensión de los mecanismos moleculares involucrados. 5. Determinar el estado redox de Giardia durante el enquistamiento y la variación antigénica. 6. Participación de ARN-helicasas en los Complejos Remodeladores de Cromatina.

Derechos humanos y migración internacional en Córdoba: derechos consagrados, principales vulneraciones, mecanismos de tutela y propuestas de acción efectivas en y para comunidades migrantes.

El objetivo del proyecto consiste en desarrollar una investigación sobre derechos humanos y migración internacional en Córdoba. Específicamente, se pretende analizar y reflexionar sobre los derechos humanos de los migrantes consagrados a nivel internacional y local, sobre el efectivo goce y/o vulneración de derechos en comunidades migrantes residentes en Córdoba y el Gran Córdoba (paraguaya, boliviana, otras), y sobre los canales y mecanismos de protección y tutela existentes y disponibles, esto último en orden a elaborar y presentar un aporte propositivo específico. El problema central que motiva la investigación es la vulneración fáctica de derechos que experimentan integrantes de comunidades migrantes en nuestro entorno (derechos a la igualdad, a la no discriminación, a la propiedad, a la identidad personal, a la diversidad cultural, a la educación, al acceso a la justicia, a la seguridad social, al trabajo digno, a la transferencia de ingresos, a la integridad física, a la protección policial, otros), y contempla el desarrollo de los siguientes componentes (y productos de mismo): 1) Desarrollo de una investigación-publicación sobre derechos humanos y migración internacional en Córdoba con enfoque teórico-práctico (derechos consagrados a nivel internacional, nacional y provincial -adecuación normativa-; goce de derechos, principales vulneraciones; canales y mecanismos de protección y tutela existentes y/o disponibles para las comunidades migrantes; 2) Diseño y presentación de propuestas de acción efectivas para la tutela de derechos humanos de integrantes de comunidades migrantes seleccionadas; 3) Conformación e implementación de una red interinstitucional local entre actores públicos y privados vinculados y/o interesados en la temática, y reforzadas sus capacidades institucionales. Se prevé un abordaje técnico-jurídico, una interacción directa con los sujetos de derecho (migrantes), el refuerzo de relaciones interinstitucionales que contribuyan a generar un cambio social positivo, y la instrumentación de un esquema reflexión-acción, basado en generar conocimientos y propuestas de mejora e intervención social en beneficio de grupos vulnerables de nuestro medio. A partir de lo expuesto, se aspira a contribuir a la generación de información científica sobre la temática, y reforzar el papel de nuestra Universidad y de sociedad civil en la promoción y la defensa de los derechos humanos de los migrantes, en orden a su tutela efectiva y la inclusión social.

“Estudio de los mecanismos moleculares involucrados en la inmunosupresión observada durante la infección con Trypanosoma cruzi: Rol de la vía PD-1/PD1-L y E3 ubiquitina ligasas”.

Trypanosoma cruzi es el agente causal de la enfermedad de Chagas, un problema de salud importante en América Latina, así como también en América Central, ya que causa infección crónica afectando a millones de personas [1]. Durante esta enfermedad se han descripto varias alteraciones de la respuesta inmune, entre ellas una severa inmunosupresión durante la etapa aguda de la infección, tanto en humanos como en ratones. Células T provenientes de ratones infectados activadas in vitro, muestran reducción en la respuesta proliferativa a mitógenos, característica de un estado de inmunosupresión [2-4]. La falla del sistema inmune durante estadios tempranos de la infección probablemente colabore con la diseminación y el establecimiento del parásito. Un gran número de estudios se han focalizado en la identificación de mecanismos moleculares responsables del fenómeno de inmunosupresión, entre los mecanismos citados se ha demostrado presencia de células supresoras [5-9], factores inmunosupresores presentes en el parásito [2, 3, 10-13], producción excesiva de óxido nítrico [14], disminuida producción de IL-2 y reducida expresión del receptor de IL2 en células de bazo de animales infectados [9, 15-17]. Muchos de estos mecanismos han sido exhaustivamente investigados, sin embargo no está del todo claro si existen mecanismos adicionales involucrados en la inmunosupresión de la célula T. Adicionalmente, en los últimos años nuevas moléculas que median la regulación negativa de la célula T, entre las cuales están PD-1/PD1-L [18], arginasa [19] y E3 ubiquitina ligasas [20-22], han sido reportadas durante inmunosupresión en diversas infecciones.

Evaluación de los mecanismos farmacológicos relacionados a la actividad antitumoral y antibacteriana de compuestos aislados a partir de plantas del centro de Argentina

El uso de plantas para tratar diferentes patologías es tan ancestral como la humanidad misma, constituyendo estas una destacada fuente de drogas terapéuticas. Actualmente, se estima que un 25 % del total de las drogas utilizadas en la clínica corresponden a principios activos aislados de plantas superiores y a drogas semi-sintéticas obtenidas a partir de estos precursores naturales. Sin embargo, a pesar de contar con este importante número de estas entidades farmacológicas, al cual se le suma una abundante cantidad de moléculas sintéticas, aún no se dispone de suficientes fármacos que satisfagan simultáneamente las actuales demandas de la terapéutica relacionadas a efectividad, selectividad y mínimo impacto en el desarrollo de resistencia. Esta ausencia se torna crítica en patologías tales como el cáncer o las infecciones bacterianas en donde el fenómeno de resistencia a la acción del medicamento es frecuente, constituyendo la principal causa de fallas en los tratamientos. Esto ha llevado a los investigadores a recurrir nuevamente al estudio de la extensa cantidad de metabolitos presentes en las plantas que aún restan evaluar, muchos de los cuales exhibirían estructuras desconocidas o novedosos mecanismos de acción. En este contexto, el objetivo general del proyecto es estudiar los mecanismos farmacológicos relacionados a la actividad antitumoral o antibacteriana de metabolitos obtenidos en nuestro laboratorio a partir de plantas pertenecientes a la flora nativa, adventicia y naturalizada de la región central de Argentina con el fin de contar con la información necesaria para su posicionamiento como fármacos. En particular, los trabajos apuntarán a determinar el efecto regulador sobre moléculas constitutivas de las células tumorales a través del cual, dos compuestos previamente identificados en nuestro laboratorio como citotóxico o como inhibidor de la expulsión de quimioterápicos mediado por la bomba de resistencia a multidrogas (MDR) P-glicoproteína (P-gp), ejercen su acción. Por otro lado se propone la obtención de nuevas sustancias con propiedades antibacterianas con especial atención a las moléculas y procesos involucrados en dicha acción. Es importante subrayar, que las sustancias encontradas podrán surgir en el futuro como drogas alternativas per se o como líderes para la síntesis o semi-síntesis de análogos a los fines de ser utilizadas en los tratamientos clínicos o veterinarios. Estos tópicos son de alta prioridad en el campo de la investigación, dada la urgente necesidad de nuevos fármacos selectivos dirigidos contra la célula cancerosa o bacteria patógena.

IMPACTO DEL ESTRÉS ABIÓTICO SOBRE EL CULTIVO DE MANÍ: MECANISMOS FISIÓLOGICOS Y MOLECULARES IMPLICADOS EN LA ESTRATEGIA DE TOLERANCIA

El maní (Arachis hypogaea L.) es un cultivo relevante en la provincia de Córdoba ya que el 80% de la producción nacional se concentra en la región centro-sur de la provincia. El desarrollo normal y la alta productividad del cultivo muchas veces se ven afectados o interrumpidos por condiciones ambientales desfavorables entre ellos, el estrés hídrico. La obtención de plantas con mayor tolerancia no sólo aseguraría la estabilidad de los rendimientos en años de déficit hídrico, sino que permitiría extender la frontera productiva a regiones marginales. Considerando que el estrés hídrico es uno de los factores que más afecta la productividad y calidad de los cultivos y por ser el maní un cultivo regional existe escaso conocimiento sobre los mecanismos fisiológicos y moleculares involucrados en la estrategia de tolerancia a las condiciones ambientales adversas. El propósito del proyecto es contribuir al conocimiento del impacto del estrés hídrico y la rehidratación sobre plantas de maní dilucidando los mecanismos fisiológicos y moleculares implicados en las estrategias de defensa de las plantas, con el fin de seleccionar aquellos cultivares mejores adaptados a las condiciones adversas. Para ello, la metodología empleada consistirá en evaluar el crecimiento, la fijación biológica del nitrógeno y las estrategias de defensa antioxidante de cultivares de maní expuestos a estrés hídrico y posterior rehidratación.