Estrategias estadísticas y de aprendizaje automático en genómica y proteómica funcional.

El objetivo de este proyecto, enmarcado en el área de metodología de análisis en bioingeniería-biotecnología aplicadas al estudio del cáncer, es el análisis y caracterización a través de perfiles de expresión de proteínas y genes de las vías metabólicas asociadas a progresión tumoral. Dicho estudio se llevará a cabo mediante la utilización de tecnologías de alto rendimiento. Las mismas permiten evaluar miles de genes/proteínas en forma simultánea, generando así una gran cantidad de datos de expresión. Se hipotetiza que para un análisis e interpretación de la información subyacente, caracterizada por su abundancia y complejidad, podría realizarse mediante técnicas estadístico-computacionales eficientes en el contexto de modelos mixtos y técnicas de aprendizaje automático. Para que el análisis sea efectivo es necesario contemplar los efectos ocasionados por los diferentes factores experimentales ajenos al fenómeno biológico bajo estudio. Estos efectos pueden enmascarar la información subyacente y así perder informacion relevante en el contexto de progresión tumoral. La identificación de estos efectos permitirá obtener, eficientemente, los perfiles de expresión molecular que podrían permitir el desarrollo de métodos de diagnóstico basados en ellos. Con este trabajo se espera poner a disposición de investigadores de nuestro medio, herramientas y procedimientos de análisis que maximicen la eficiencia en el uso de los recursos asignados a la masiva captura de datos genómicos/proteómicos que permitan extraer información biológica relevante pertinente al análisis, clasificación o predicción de cáncer, el diseño de tratamientos y terapias específicos y el mejoramiento de los métodos de detección como así tambien aportar al entendimiento de la progresión tumoral mediante análisis computacional intensivo.

PARTICIPACIÓN DEL SISTEMA SEROTONINÉRGICO CENTRAL EN LA REGULACIÓN DEL APETITO POR EL SODIO

Estudios previos del laboratorio han demostrado que la depleción de sodio inducida por diálisis peritoneal (DP) produce una rápida caída en la concentración de sodio del suero y del fluido cerebrospinal entre las 1-4hs después de la DP; sin embargo el apetito específico por el sodio (AS) aparece recién 20 hs después cuando se han recuperado los niveles normales de sodio extracelular quizás por medio de fuentes reservorias del cuerpo como hueso e higado. En nuestros trabajos además hemos identificado las distintas áreas y sistemas neuroquímicos involucrados tanto en la fase apetitiva (24hs después de la DP) como en la fase de saciedad del AS (luego del consumo de NaCl hipertónico inducido por DP). En estos estudios la depleción de sodio incrementó la actividad neuronal, evidenciada mediante la inmunoreactividad a Fos (ir-Fos), a lo largo de los órganos circunventriculares (OCVs) de la lamina terminalis (LT): órgano subfornical (SFO) y órgano vasculoso de la lamina terminalis, y diminuyó ir-Fos de las neuronas serotoninérgicas del núcleo del rafe dorsal (DRN), sugiriendo su participación en la génesis del AS. Por otro lado, durante la fase de saciedad la ir-Fos se incrementó dentro de áreas del tronco encefálico como el núcleo del tracto solitario, área postrema, núcleo parabraquial lateral (LPBN), neuronas serotoninérgicas del DRN y a lo largo de las células oxitocinérgicas hipotalámicas indicando su participación en la inhibición del AS. A pesar del conocimiento acumulado acerca de la regulación central del AS, hasta el momento, no se conocen cuales son los mecanismos, áreas y sistemas neuroquímicos involucrados en la disociación temporal existente entre la depleción de sodio y la aparición del AS. Numerosas líneas de evidencia sugieren que el AS es estimulado por la misma señal molecular que la sed hipovolemica, principalmente angiontensina II (ANGII), pero no se manifiesta porque es bloqueada por una señal inhibitoria dominante. Se sugiere que los efectos estimulatorios de ANGII sobre la ingesta de agua y sodio involucran la interacción con el circuito serotoninérgico (5HT) inhibitorio central. El circuito 5HT central que subyace a esta interacción incluye principalmente conexiones bidireccionales entre los OCVs de la LT donde se estimula la sed y AS y los somas 5HT del DRN y los terminales 5HT presentes en el LPBN donde se inhibiría el AS. Consistente con estos datos, la lesión del DRN y la inyección de antagonistas serotoninérgicos en el LPBN provocan un aumento significativo en el consumo de sodio inducido por distintos modelos experimentales.Nuestros resultados recientes indican que ya a las 2hs luego de la DP se incrementa la actividad de renina plasmática y a nivel central se observa una actividad tónica de las neuronas serotoninérgicas del DRN y la activación simultánea de los OCVs de la LT y de los núcleos de tronco encefálicos, estructuras previamente involucradas tanto en la fase apetitiva como de saciedad respectivamente. Con lo cual, es posible hipotetizar que el sistema 5HT a nivel del tronco (DRN, LPBN) estaría impidiendo el consumo de sodio estimulado por ANGII a las 2hs de la depleción de sodio corporal cuando se produce la caída en la natremia y en la volemia pero el AS no se manifiesta. De acuerdo con esto nos proponemos evaluar el efecto de una lesión transitoria y reversible del DRN, y el antagonismo del sistema 5HT a nivel del LPBN a las 2hs de realizada la DP sobre la ingesta de sodio. Además, se utilizará la técnica de registro electrofisiológico in vivo que nos permitirá estudiar la interconexión sináptica funcional entre el DRN y el SFO ante la infusión icv de ANGII. Esperamos observar un incremento en el consumo de sodio 2hs después de la DP, producido por el bloqueo transitorio o antagonismo del sistema serotoninérgico en el DRN o LPBN respectivamente. Además creemos posible que disminuya la actividad eléctrica de las neuronas 5HT del DRN que son moduladas por el SFO ante la inyección icv de AII.

Caracterización funcional de zeb1 en células en diferenciación y metastásicas. Functional characterization of zeb1 in differentiating and metastatic cells

IDENTIFICACIÓN ZEB1 (Zinc Finger E-box Binding Homeobox) es un factor de transcripción funcionalmente asociado con la diferenciación de células como miocitos, neuronas, células de sostén y linfocitos T, además de estar involucrado en la Transición Epitelial-Mesenquimatosa (EMT) de los tumores sólidos epiteliales. Aún no se ha revelado en profundidad la participación de ZEB1 en los procesos de proliferación y diferenciación en los que participa. Estamos interesados en los mecanismos de regulación de ZEB1 y los factores que intervienen en los procesos de diferenciación y transformación celular. HIPÓTESIS 1. Las vías de señalamiento regulan el estado de fosforilación y la función de ZEB1 en la célula normal, el cual se desregularía en la célula neoplásica llevando a cambios en la función normal de ZEB1 y consecuentemente a metástasis. 2. IGF-1 es la señal que, en asociación con el supresor de tumores CCN6, juega un rol causal en la regulación de ZEB1 y esto a su vez en la metástasis del cáncer de mama. OBJETIVO GENERAL: establecer el rol funcional de ZEB1, su interrelación con otros factores y su regulación en los procesos de diferenciación y transformación celular. OBJETIVOS ESPECIFICOS (incluye Materiales y Métodos) 1. Estudiar la participación de vías de señalización sobre la función biológica de ZEB1 en células normales y neoplásicas. Analizaremos la participación de señales intracelulares en la fosforilación de ZEB1 por experimentos de ganancia/pérdida de función de la vía (por uso de inhibidores farmacologicos, mutantes silenciadoras y siRNAs), lo cual sera evaluado en EMSAs, ChIP, transfecciones, inmunofluoresc, etc. 2. Estudiar el rol de IGF-1 y CCN6 sobre la expresión y el estado de fosforilación de ZEB1 en tumores mamarios benignos, no invasivos e invasivos y metastatizantes. A) Se estudiará la expresión y localización subcelular de ZEB1 en líneas celulares de cáncer mamario y en xenotransplantes de ratón con variada expresión de CCN6. B) Investigar la relevancia de la fosforilación de ZEB1 mediada por IGF-1 en el EMT por experimentos con ganancia/pérdida de función. RESULTADOS ESPERADOS Esperamos poder delinear la/s vía/s de señalización intracelular que fosforilan ZEB1 y así conocer sobre la regulación del mismo. Podremos establecer algunas bases para entender la biología básica del cáncer de mama e identificar blancos terapéuticos. IMPORTANCIA Un amplio conocimiento de los factores de transcripción y sus vías de señalamiento es necesario para el desarrollo tanto de pruebas diagnósticas como para la identificación de nuevos blancos terapéuticos para neoplasias. De modo que resulta de gran importancia clínica determinar el rol de ZEB1, sus proteínas y vías reguladoras en el proceso de oncogénesis. El desarrollo del proyecto prevé la formación de dos tesistas. Se continuaran colaboraciones con dos grupos extranjeros y se iniciara una tercera. ZEB1 (Zinc Finger E-box Binding Homeobox) is a transcription factor involved in cell differentiation and Epithelial Mesenchymal Transition (EMT) of epithelial tumors. We are interested in the study of mechanisms of regulation (pre and post transcriptional). S.A.1. To investigate post translational mechanisms of ZEB1 regulation in normal and cancer cells. We will analyze the involvement of intracellular signals in phosphorylation of ZEB1 by gain- and lost-of-function experiments. S.A.2. A) To determine the role of IGF-1 signaling and CCN6 in regulating the expression of hypo- and hyperphosphorylated forms of ZEB1 in benign and malignant breast cell lines and in xenograft mouse models by overexpressing and inhibiting CCN6 in breast cancer cells. B) To investigate the relevance of CCN6-mediated ZEB1 phosphorylation to EMT, breast cancer invasion and metastasis. The role of CCN6 on ZEB1 phosphorylation and regulation of E-cadherin, induction of EMT, invasion and metastasis of breast cells will be investigated using gain- and loss-of-function experiments.

El valor razonable como concepto vinculado a la pertinencia del valor. Fair value as a concept related to value relevance.

IDENTIFICACIÓN Y CARACTERIZACIÓN DEL PROBLEMA - HIPÓTESIS Según la NIC 39, el valor razonable es la cantidad por la que puede ser intercambiado un activo o cancelado un pasivo entre un comprador y un vendedor interesados y debidamente informados, en condiciones de independencia mutua. La definición del FASB (SFAC 7) es muy similar, y define el valor razonable como el monto mediante el que un activo podría ser enajenado en una transacción entre partes independientes, dispuestas a realizar la operación en situaciones diferentes a la de una liquidación o a la de una venta forzada. Puede apreciarse que esta definición de valor razonable es limitada porque, a excepción de escenarios que se correspondan con mercados perfectos y completos, el concepto puede abarcar valores de entrada, valores de salida y valores en uso, los cuales pueden ser muy diferentes (Beaver, 1987). El valor de entrada es el valor de adquisición o de reemplazo, el valor de salida es el precio al cual un activo puede ser vendido o liquidado, y el valor en uso es el valor incremental de una empresa atribuible a un activo (se correspondería con el valor presente mencionado anteriormente). Dado que el IASB y la FASB se ocupan de la valuación de activos que una empresa posee, y no de activos que serán adquiridos en un futuro, su definición de valor razonable debería ser interpretada desde la perspectiva del vendedor. Por lo tanto, el concepto de valor razonable que manejan el IASB y la FASB se asemeja a un valor de salida, tal como lo propusieron Chambers y Stirling hace bastantes años atrás.Planteado esto, lo que tratará de dilucidar este proyecto de investigación es si este concepto de valor razonable es realmente novedoso o es una simple regresión a los valores corrientes de salida defendidos por los autores de la década del setenta. OBJETIVOS GENERALES Y ESPECÍFICOS General Analizar si el concepto “valor razonable” tal como es definido por la normativa actual se corresponde con una definición novedosa o es una adaptación/modificación/regresión de conceptos ya existentes (valores corrientes de salida). Específicos Revisar la literatura específica desde el punto de vista de la teoría contable y las normas de las que dispone la profesión referidas a los siguientes aspectos: a) Valores corrientes b) Valor razonable MATERIALES Y MÉTODOS El análisis que se llevará a cabo comprenderá dos aspectos. El primero consiste en la revisión de la doctrina contable. Para ello se analizará bibliografía significativa y trabajos de eventos académicos relacionados con el valor razonable. En segundo término se revisará la normativa profesional a nivel nacional e internacional. Después de concluido con los pasos anteriores se analizará la novedad del concepto valor razonable y su semejanza con el valor corriente de salida planteado por los autores de la década del setenta. IMPORTANCIA DEL PROYECTO – IMPACTO Se pretende revisar si el concepto valor razonable planteado por la normativa actual resulta realmente novedoso o es una adaptación de viejos conceptos planteados en la década del setenta del siglo pasado. El proyecto resulta importante porque es un tema no desarrollado en la literatura, ni planteado en congresos. Se estima lograr material de publicación y presentación en eventos académicos. According to the NIC 39, fair value is the quantity for the one that can be exchanged an asset or cancelled a liability between a buyer and a seller interested and due informed, in conditions of mutual independence. The definition of the FASB (SFAC 7) is very similar, and defines fair value as the amount by means of which an assets might be alienated in a transaction between independent parts, ready to realize the operation in situations different from that of a liquidation or to that of a forced sale. This definition of reasonable value is limited because, with the exception of scenes that fit with perfect and complete markets, the concept can include values of entry, values of exit and values in use, which can be very different (Beaver, 1987). The value of entry is the value of acquisition or of replacement, the value of exit is the price to which an asset can be sold or liquidated, and the value in use is the incremental value of a company attributable to an asset. Provided that the IASB and the FASB deal with the appraisal of assets that a company possesses, and not of assets that will be acquired in a future, this definition of fair value should be interpreted from the perspective of the seller. Therefore, the concept of reasonable value that they handle the IASB and the FASB is alike a value of exit, as Chambers and Stirling proposed it enough years ago behind. We will review if the concept of "fair value" is really new or if it is an adaptation of old concepts.

Regímenes Internacionales y Derechos Humanos. La incidencia del sistema interamericano de protección en la legislación y jurisprudencia argentinas. International Regimes and Human Rights. The incidence of inter-American system in Argentine law and jurisprudence.

El nuevo escenario internacional produce lo que se ha dado en caracterizar como la globalización del derecho, especialmente en el ámbito de los derechos humanos. En este contexto se analiza la incidencia del Sistema Interamericano de protección de los Derechos Humanos con especial énfasis en el derecho de la información, desde la optica del derecho interno. Nos preguntamos acerca de cómo se presenta la tensión entre la lógica estatal con su rasgo de afirmación en la soberanía y monopolio en la creación de la jurisdicción doméstica, con la doctrina del derecho internacional de los derechos humanos, que consecuentemente conduce hacia una globalización jurídica de estos temas. Esto refleja un debilitamiento en el monopolio de creación y aplicación del derecho por parte de los Estados. A partir de este dato del escenario internacional buscamos determinar la incidencia de los informes de la Comisión Interamericana de Derechos Humanos y los pronunciamientos de la Corte Interamericana en materia de derecho de la información y su influencia en la jurisprudencia y creación de legislación en nuestro país. The new internacional scenario produces wtah has come to be characterized as the globalization of law, especially in the field of the human rights. In this context we analyze the impact of the Inter-American system of human Rights, whit particular emphasis on media law in domestic law

Dinero y política en Argentina: financiamiento de campañas, resultados electorales y elección de políticas en el período 2003-2011.

En el contexto de profundización democrática de los últimos 30 años en América Latina, adquieren cada vez mayor relevancia las instituciones políticas de la democracia. Entre estas, las elecciones periódicas y libres tienen una importancia crucial como mecanismo agregador de las preferencias individuales y como mecanismo disciplinador de los representantes electos (mecanismo de accountability). El financiamiento de campañas electorales puede, sin embargo, introducir distorsiones significativas que tengan efectos sobre quienes efectivamente resultan electos y sobre el grado de competencia electoral efectivo. Intereses especiales y sectoriales juegan un rol clave en este proceso por cuanto sus motivaciones para contribuir a las campañas partidarias frecuentemente son lobbísticas y no ideológicas. De este modo, la elección de políticas por parte de los representantes electos puede estar condicionada a los intereses sectoriales y no reflejar los intereses generales, generando y/o profundizando asimetrías socio-económicas. El objetivo general de esta investigación es contribuir al estudio teórico y empírico de la relación entre dinero y política en el caso de Argentina. Más concretamente, se investiga la relación entre el financiamiento de campañas, los resultados electorales y la elección de políticas para el período 2003-2011. Estudiar estas relaciones involucra examinar los efectos políticos --resultados electorales- y económicos --elección de políticas- asociados. Utilizando una novedosa base de micro-datos, podemos analizar estas relaciones y adicionalmente las implicancias que los cambios en el diseño institucional poseen sobre aquellas variables. Finalmente, se avanzará en la construcción de modelos que tengan en cuenta la interdependencia entre las variables. Este proyecto constituye el primer intento de abordar la relación entre el dinero y la política a través del estudio del financiamiento de campañas electorales desde un enfoque teórico-empírico exhaustivo. Las contribuciones originales previstas son: la formulación de un modelo teórico de economía-política que intenta explicar las relaciones y los canales entre el financiamiento de campañas políticas, los resultados electorales y la elección de políticas; el estudio de la relación empírica entre estas tres variables nterdependientes usando una base de datos única en su tipo; un avance en relación al impacto de las reformas institucionales sobre los resultados políticos y económicos.

Integración de tecnologías de alto rendimiento, información clínica y funcional para el estudio funcional de cáncer de mama.

El objetivo general de este proyecto es contribuir al desarrollo de metodologías bioinformáticas que integren la información sobre niveles de expresión de genes obtenida mediante el uso de tecnologías de alto rendimiento en proteómica, microarreglos de ADN y/o secuenciamiento de nueva generación, junto con información clínica y funcional, a los efectos de mejorar la comprensión del fenómeno biológico bajo estudio. Como modelo de trabajo utilizaremos el cáncer de mama; sin embargo, las herramientas resultantes serán de aplicación más general. El proyecto consta de dos objetivos específicos: 1. Integrar información de expresión genómica, clínica y ontológica, para establecer si existen características funcionales que distinguen los diferentes tipos moleculares definidos para el cáncer de mama, y que puedan ser determinables utilizando las variables mencionadas. Los algoritmos de integración de los datos se desarrollarán en forma independiente de la plataforma tecnológica y población bajo estudio, utilizando información disponible en repositorios de libre acceso. 2. Aplicar la metodología de integración surgida del objetivo 1 para caracterizar los diferentes tipos de cáncer de mama de la población argentina, utilizando datos clínicos e información de diferentes tecnologías de alto rendimiento (proteómica, transcriptómica y genómica).