Evidence for Nevirapine Bioactivation in Man: Searching for the First Step in the Mechanism of Nevirapine Toxicity

Despite its efficacy, including in the prevention of vertical transmission, the antiretroviral nevirapine is associated with severe idiosyncratic hepatotoxicity and skin rash. The mechanisms underlying nevirapine toxicity are not fully understood, but drug bioactivation to reactive metabolites capable of forming stable protein adducts is thought to be involved. This hypothesis is based on the paradigm that drug reactive metabolites have the potential to bind to self-proteins, which results in drug-modified proteins being perceived as foreign by the immune system. The aim of the present work was to identify hemoglobin adducts in HIV patients as biomarkers of nevirapine haptenation upon bioactivation. The ultimate goal is to develop diagnostic methods for predicting the onset of nevirapine-induced toxic reactions. All included subjects were adults on nevirapine-containing antiretroviral therapy for at least 1month. The protocol received prior approval from the Hospital Ethics Committees and patients gave their written informed consent. Nevirapine-derived adducts with the N-terminal valine of hemoglobin were analyzed by an established liquid chromatography-electrospray ionization-tandem mass spectrometry method and characterized on the basis of retention time and mass spectrometric fragmentation pattern by comparison with adduct standards prepared synthetically. The nevirapine adducts were detected in 12/13 patient samples, and quantified in 11/12 samples (2.58±0.8 fmol/g of hemoglobin). This work represents the first evidence of nevirapine-protein adduct formation in man and confirms the ability of nevirapine to modify self-proteins, thus providing clues to the molecular mechanisms underlying nevirapine toxicity. Moreover, the possibility of assessing nevirapine-protein adduct levels has the potential to become useful for predicting the onset of nevirapine-induced adverse reactions.

Estenose Aórtica Subvalvular após Correcção Anatómica da Transposição das Grandes Artérias: Caso Clínico

Os autores descrevem o caso clínico de uma criança do sexo masculino, com 12 anos de idade, com diagnóstico pós-natal de transposição das grandes artérias com comunicação interventricular, submetida a switch arterial e encerramento da comunicação interventricular. Durante o seguimento pós-operatório detectou-se um obstáculo entre o ventrículo esquerdo e a aorta ascendente que foi, inicialmente, de grau ligeiro. No último ano começou a referir sintomatologia (cansaço para esforços moderados). Na avaliação efectuada detectou-se uma estenose aórtica subvalvular grave, tendo o doente sido submetido a tratamento cirúrgico, com bom resultado. A estenose aórtica subvalvular é uma complicação rara, que tem sido descrita em estudos de follow-up de switch arterial, sobretudo nas situações em que o defeito primário é a transposição das grandes artérias com comunicação interventricular.

Laparoscopia em Tumor Quístico Gigante do Ovário na Adolescência. A Propósito de um Caso Clínico

A eficácia e segurança da cirurgia laparoscópica na resolução dos tumores quísticos benignos do ovário tem sido demonstrada por inúmeros estudos. As dimensões do tumor quístico do ovário foi, até há algum tempo atrás, factor limitante na opção cirúrgica: se superior a 10 cm a laparotomia era a indicação. Actualmente, a cirurgia laparoscópica está associada a muitas vantagens: redução da hemorragia operatória, menos complicações pós-operatórias, menor tempo de hospitalização, mais rápida recuperação e melhor resultado estético. Os autores descrevem o caso de uma adolescente de 15 anos de idade, com um tumor quístico gigante do ovário (mais de 30 cm), ocupando todos os quadrantes do abdómen, e que foi tratado laparoscopicamente com sucesso após punção/drenagem aspirativa sob controle ecográfico. Conclusão: Com uma criteriosa selecção dos doentes, a laparoscopia cirúrgica é segura em doentes com quistos benignos gigantes do ovário.

Mieloma Múltiplo e Amiloidose AL

O mieloma múltiplo e a amiloidose de cadeias leves (AL) de imunoglobulina são doenças proliferativas plasmocitárias incuráveis que raramente coexistem. Cerca de 10 a 15% dos doentes com mieloma múltiplo desenvolvem amiloidose AL clinicamente sintomática, sendo a situação inversa muito rara (0,4%). Apresenta-se um caso não previamente diagnosticado de mieloma múltiplo não secretor, isto é, sem identificação de paraproteína na imunoelectroforese ou imunofixação sérica ou urinária, numa doente internada por icterícia pruriginosa e volumosa hepatomegália. A biópsia hepática confirmou o diagnóstico de amiloidose e o doseamento sérico das cadeias leves livres das imunoglobulinas revelou hiperprodução de cadeias leves kappa (k). Os autores abordam as particularidades clínicas e de investigação destas duas entidades em que o diagnóstico precoce e a terapêutica atempada influenciam o prognóstico.