The impact of Ireland’s current Mental Health Policy on the profile of community mental Health Services

RESUMO: Em 2006, foi aprovada uma nova política governamental para a saúde mental intitulada “Uma Visão para a Mudança”, a qual está neste momento no sétimo ano de implementação. A política descreve um enquadramento para o desenvolvimento e promoção da saúde mental positiva para toda a Comunidade e para a prestação de serviços acessíveis, baseados na comunidade, serviços especializados para pessoas com doença mental. A implementação da política e o tornar a “Vision for Change” uma realidade têm sido problemáticos, com críticas consideráveis por parte dos intervenientes, relativas à lenta e desconexa implementação. Este estudo fornece informação sobre as características dos serviços de três importantes tipos de instituições de saúde mental comunitária a nível nacional, nomeadamente Hospitais de Dia, Centros de Dia e residências comunitárias operantes 24 horas. A pesquisa analisa objetivos e funções, perfis dos pacientes, atividades terapêuticas, a eficácia das redes de comunicação e beneficia da perspectiva dos funcionários sobre o que mudou no terreno ao longo dos últimos sete anos. As questões identificadas a partir das características dos três serviços dizem respeito a todos. Os participantes indicaram que o ethos da recuperação parece ter alcançado um papel mais central no tratamento do paciente na comunidade mas reconheceram que o desafio de integrar os princípios de recuperação na prática clínica se mantém presente. Parece ser reconhecida a importância da planificação do cuidado individual nos serviços comunitários e os entrevistados indicaram que existe um empenho para garantir o envolvimento do usuário do serviço. Há diferenças entre os „pontos de vista do pessoal‟ e os „pontos de vista dos representantes‟ sobre uma série de aspetos da prestação de serviços. Este é o primeiro estudo irlandês deste género a examinar a prestação de serviços das três principais instituições comunitárias de saúde mental num só estudo. Estes serviços representam um enorme investimento em recursos, quer a nível monetário, quer humano. O estudo examinou os desafios e as questões fundamentais que lhe são aplicáveis e que têm impacto nestes três tipos de prestação de serviços. Também forneceu informações sobre os elementos de mudança positiva, os quais se começam a focar lentamente na prestação do serviço, assim como na importância da centralidade do utilizador do serviço e na promoção de um ethos da recuperação.----------ABSTRACT: In 2006, a new Government policy for mental health “A Vision for Change” was endorsed and is currently in the seventh year of implementation. The policy describes a comprehensive framework for building and fostering positive mental health across the entire community and for providing accessible, community based, specialist services for people with mental illness. The implementation of the policy and turning “Vision for Change” into reality has been problematic with considerable criticism from stakeholders concerning slow and disjointed implementation. This study provides information on three key community mental health service settings, namely Day Hospitals, Day Centres and 24 Hour Community Residences at a national level. The research looks at aims and functions, patient profiles, therapeutic activities, effectiveness of key communication networks and gains an insight from staff on what has changed on the ground over the past seven years. Issues identified from the three service settings pertain to all. Participants indicated that the recovery ethos appears to have moved to a more central role in patient care in the community but acknowledged that the challenge of integrating recovery principles in clinical practice remains present. The importance of individual care planning appears to be recognised in community services and respondents indicated that efforts are being made to ensure service user involvement. There were differences between „staff views‟ and „advocate views‟ on a number of aspects of service provision. This is the first Irish study of its kind to examine service provision across the three main community mental health settings in one study. These services represent a huge investment in resources both on a monetary and human level. This study has examined the challenges and key issues which are applicable and impacting on all three types of service provision. It has also provided information on the elements of positive change, which are slowly embedding themselves in service provision such as the importance of the centricity of the service user and the promotion of a recovery ethos.

The effectiveness of the “Processo Especial de Revitalização” as an instrument of corporate restructuring in the context of the current economic crisis

This work project intends to evaluate the effectiveness of the Portuguese Government’s strategy to promote the orderly deleveraging of the corporate sector in the context of the current economic crisis. The recommendations of the Troika and the commitments assumed under the Memorandum of Understanding signed by the Government in 2011 required the creation of formal processes to avoid disorderly deleveraging. Conclusions and recommendations were drawn based on past experiences of large-scale corporate restructuring strategies in other countries and on the analysis of financial and statistical data on companies applying for “Programa Especial de Revitalização”.

Politicization of non-political events

Spatial analysis and social network analysis typically take into consideration social processes in specific contexts of geographical or network space. The research in political science increasingly strives to model heterogeneity and spatial dependence. To better understand and geographically model the relationship between “non-political” events, streaming data from social networks, and political climate was the primary objective of the current study. Geographic information systems (GIS) are useful tools in the organization and analysis of streaming data from social networks. In this study, geographical and statistical analysis were combined in order to define the temporal and spatial nature of the data eminating from the popular social network Twitter during the 2014 FIFA World Cup. The study spans the entire globe because Twitter’s geotagging function, the fundamental data that makes this study possible, is not limited to a geographic area. By examining the public reactions to an inherenlty non-political event, this study serves to illuminate broader questions about social behavior and spatial dependence. From a practical perspective, the analyses demonstrate how the discussion of political topics fluсtuate according to football matches. Tableau and Rapidminer, in addition to a set basic statistical methods, were applied to find patterns in the social behavior in space and time in different geographic regions. It was found some insight into the relationship between an ostensibly non-political event – the World Cup - and public opinion transmitted by social media. The methodology could serve as a prototype for future studies and guide policy makers in governmental and non-governmental organizations in gauging the public opinion in certain geographic locations.

How to optimize operational shipping processes of non-production materials? The Volkswagen Autoeuropa case study

Field lab: Entrepreneurial and innovative ventures

The interrogation of witnesses abroad in execution of a european investigation order: an examination from eyes of the defence

European Master Human Rights and Democratisation

The International Multilateral System: Imperatives of Change, Potential Scenarios and Suggestions for the Future

Thesis presented to satisfy the necessary requirements for obtaining a PhD degree in International Relation with specialization in Globalization and the Environment,

On the track of β-lactam resistance: Studies on the regulation of methicillinresistance in Staphylococcus aureus

Dissertação para obtenção do Grau de Doutor em Biologia

Insurance segmentation as unfair discrimination: what to expect next in the wake of Test-Achats

Proceedings of the 16th Annual Conference organized by the Insurance Law Association of Serbia and German Foundation for International Legal Co-Operation (IRZ), entitled "Insurance law, governance and transparency: basics of the legal certainty" Palic Serbia, 17-19 April 2015.

Health care costs of domestic violence against women – evidence from Portugal

Our main objective is to estimate the additional health care costs to the Portuguese National Health Service (NHS) due to domestic violence against women. We collected information through a survey addressed to health care centres’ female users. Both victims and non-victims of violence were inquired. We estimate costs according to five different groups – consultation costs, health care treatment and therapeutic costs, costs of complementary and diagnostic exams, drugs costs and transport costs. The estimations have been split into two perspectives – the NHS perspective (public perspective) and private perspective of inquired women (out of pocket payments). The timeframe of our calculations is one year, referring to all costs generated by domestic violence situations in the last twelve months. Essentially costs were estimated through the product of total number of episodes by the average estimated price per episode. Additionally, for the private costs, we also considered the costs originated by income losses, the opportunity cost of time spent on health care treatments and the work inability caused by sickness. The results suggest that the victims of domestic violence’s additional demand for health care is valued €140 per annum, that is about 22% higher than health care costs of non-victims. These results match those of similar studies for the United States, taking account of per capita differences in health care spending. A large proportion (90%) of the additional costs associated with domestic violence is supported by the NHS, where consultations and drugs are the most important contributors of such costs. Health consequences of domestic violence result from losses in quality of life and worst health status of victims and correspond to additional permanent economic costs of domestic violence episodes.

MASS CONSERVATION ENHANCEMENT OF FREE BOUNDARY FLOWS IN COMPOSITES MANUFACTURING

Undesirable void formation during the injection phase of the liquid composite molding process can be understood as a consequence of the non-uniformity of the flow front progression, caused by the dual porosity of the fiber perform. Therefore the best examination of the void formation physics can be provided by a mesolevel analysis, where the characteristic dimension is given by the fiber tow diameter. In mesolevel analysis, liquid impregnation along two different scales; inside fiber tows and within the spaces between them; must be considered and the coupling between these flow regimes must be addressed. In such case, it is extremely important to account correctly for the surface tension effects, which can be modeled as capillary pressure applied at the flow front. When continues Galerkin method is used, exploiting elements with velocity components and pressure as nodal variables, strong numerical implementation of such boundary conditions leads to ill-posing of the problem, in terms of the weak classical as well as stabilized formulation. As a consequence, there is an error in mass conservation accumulated especially along the free flow front. This article presents a numerical procedure, which was formulated and implemented in the existing Free Boundary Program in order to significantly reduce this error.

Mass Conservation Enhancement of Free Boundary Mesolevel Flows during LCM Processes of Composites Manufacturing

Undesirable void formation during the injection phase of the liquid composite moulding process can be understood as a consequence of the non-uniformity of the flow front progression, caused by the dual porosity of the fibre perform. Therefore the best examination of the void formation physics can be provided by a mesolevel analysis, where the characteristic dimension is given by the fibre tow diameter. In mesolevel analysis, liquid impregnation along two different scales; inside fibre tows and within the open spaces between them; must be considered and the coupling between these flow regimes must be addressed. In such case, it is extremely important to account correctly for the surface tension effects, which can be modelled as capillary pressure applied at the flow front. Numerical implementation of such boundary conditions leads to ill-posing of the problem, in terms of the weak classical as well as stabilized formulation. As a consequence, there is an error in mass conservation accumulated especially along the free flow front. This contribution presents a numerical procedure, which was formulated and implemented in the existing Free Boundary Program in order to significantly reduce this error.

Diagnosis of an EPS module

Dissertação apresentada na Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa para obtenção do grau de Mestre em Engenharia Electrotécnica e Computadores

Immune reconstitution after autologous hematopoietic stem cell transplantation

Abstract The investigation of the web of relationships between the different elements of the immune system has proven instrumental to better understand this complex biological system. This is particularly true in the case of the interactions between B and T lymphocytes, both during cellular development and at the stage of cellular effectors functions. The understanding of the B–T cells interdependency and the possibility to manipulate this relationship may be directly applicable to situations where immunity is deficient, as is the case of cancer or immune suppression after radio and chemotherapy. The work presented here started with the development of a novel and accurate tool to directly assess the diversity of the cellular repertoire (Chapter III). Contractions of T cell receptor diversity have been related with a deficient immune status. This method uses gene chips platforms where nucleic acids coding for lymphocyte receptors are hybridized and is based on the fact that the frequency of hybridization of nucleic acids to the oligonucleotides on a gene chip varies in direct proportion to diversity. Subsequently, and using this new method and other techniques of cell quantification I examined, in an animal model, the role that polyclonal B cells and immunoglobulin exert upon T cell development in the thymus, specifically on the acquisition of a broader repertoire diversity by the T cell receptors (Chapter IV and V). The hypothesis tested was if the presence of more diverse peptides in the thymus, namely polyclonal immunoglobulin, would induce the generation of more diverse T cells precursors. The results obtained demonstrated that the diversity of the T cell compartment is increased by the presence of polyclonal immunoglobulin. Polyclonal immunoglobulin, and particularly the Fab fragments of the molecule, represent the most diverse self-molecules in the body and its peptides are presented by antigen presenting cells to precursor T cells in the thymus during its development. This probably contributes significantly to the generation of receptor diversity. Furthermore, we also demonstrated that a more diverse repertoire of T lymphocytes is associated with a more effective and robust T cell immune function in vivo, as mice with a more diverse T cell receptors reject minor histocompatiblility discordant skin grafts faster than mice with a shrunken T cell receptor repertoire (Chapter V). We believe that a broader T cell receptor diversity allows a more efficient recognition and rejection of a higher range of external and internal aggressions. In this work it is demonstrated that a reduction of TCR diversity by thymectomy in wild type mice significantly increased survival of H-Y incompatible skin grafts, indicating decrease on T cell function. In addiction reconstitution of T-cell diversity in mice with a decreased T cell repertoire diversity with immunoglobulin Fab fragments, lead to a increase on TCR diversity and to a significantly decreased survival of the skin grafts (Chapter V). These results strongly suggest that increases on T cell repertoire diversity contribute to improvement of T cell function. Our results may have important implications on therapy and immune reconstitution in the context of AIDS, cancer, autoimmunity and post myeloablative treatments. Based on the previous results, we tested the clinical hypothesis that patients with haematological malignancies subjected to stem cell transplantation who recovered a robust immune system would have a better survival compared to patients who did not recover such a robust immune system. This study was undertaken by the examination of the progression and overall survival of 42 patients with mantle cell non-Hodgkin lymphoma receiving autologous hematopoietic stem cell transplantation (Chapter VI). The results obtained show that patients who recovered higher numbers of lymphocytes soon after autologous transplantation had a statistically significantly longer progression free and overall survivals. These results demonstrate the positive impact that a more robust immune system reconstitution after stem cell transplantation may have upon the survival of patients with haematological malignancies. In a similar clinical research framework, this dissertation also includes the study of the impact of recovering normal serum levels of polyclonal immunoglobulin on the survival of patients with another B cell haematological malignancy, multiple myeloma, after autologous stem cell transplantation (Chapter VII). The relapse free survival of the 110 patients with multiple myeloma analysed was associated with their ability to recover normal serum levels of the polyclonal compartment of immunoglobulin. These results suggest again the important effect of polyclonal immunoglobulin for the (re)generation of the immune competence. We also studied the impact of a robust immunity for the response to treatment with the antibody anti CD20, rituximab, in patients with non- Hodgkin’s lymphoma (NHL) (Chapter VIII). Patients with higher absolute counts of CD4+ T lymphocytes respond better (in terms of longer progression free survival) to rituximab compared to patients with lower number of CD4+ T lymphocytes. These observations highlight again the fact that a competent immune system is required for the clinical benefit of rituximab therapy in NHL patients. In conclusion, the work presented in this dissertation demonstrates, for the first time, that diverse B cells and polyclonal immunoglobulin promote T cell diversification in the thymus and improve T lymphocyte function. Also, it shows that in the setting of immune reconstitution, as after autologous stem cell transplantation for mantle cell lymphoma and in the setting of immune therapy for NHL, the absolute lymphocyte counts are an independent factor predicting progression free and overall survival. These results can have an important application in the clinical practice since the majority of the current treatments for cancer are immunosuppressive and implicate a subsequent immune recovery. Also, the effects of a number of antineoplastic treatments, including biological agents, depend on the immune system activity. In this way, studies similar to the ones presented here, where methods to improve the immune reconstitution are examined, may prove to be instrumental for a better understanding of the immune system and to guide more efficient treatment options and the design of future clinical trials. Resumo O estudo da rede de inter-relações entre os diversos elementos do sistema immune tem-se mostrado um instrumento essencial para uma melhor compreensão deste complexo sistema biológico. Tal é particularmente verdade no caso das interacções entre os linfócitos B e T, quer durante o desenvolvimento celular, quer ao nível das funções celulares efectoras. A compreensão da interdependência entre linfócitos B e T e a possibilidade de manipular esta relação pode ser directamente aplicável a situações em que a imunidade está deficiente, como é o caso das doenças neoplásicas ou da imunossupressão após radio ou quimioterapia. O trabalho apresentado nesta dissertação iniciou-se com o desenvolvimento de um novo método laboratorial para medir directamente a diversidade do reportório celular (Capítulo III). Reduções da diversidade do reportório dos receptores de células T têm sido relacionadas com um estado de imunodeficiência. O método desenvolvido utiliza “gene chips”, aos quais hibridizam os ácidos nucleicos codificantes das cadeias proteicas dos receptores linfocitários. A diversidade é calculada com base na frequência de hibridização do ácido nucleico da amostra aos oligonucleótidos presentes no “gene chip”. De seguida, e utilizando este novo método e outras técnicas de quantificação celular examinei, num modelo animal, o papel que as células policlonais B e a imunoglobulina exercem sobre o desenvolvimento linfocitário T no timo, especificamente na aquisição de um reportório diverso de receptores T (Capítulos IV e V). Testei, então, a hipótese de que a presença no timo de péptidos mais diversos, como a imunoglobulna policlonal, induzisse a génese de precursores T mais diversos. Demonstrámos que a diversidade do compartimento T é aumentado pela presença de imunoglobulina policlonal. A imunoglobulina policlonal, e particularmente os fragmentos Fab desta molécula, representam as moléculas autólogas mais diversas presentes nos organismos vertebrados. Estes péptidos são apresentados por células apresentadoras de antigénio às células precursoras T no timo, durante o desenvolvimento celular T. Tal, provavelmente, contribui para a génese da diversidade dos receptores. Também demonstrámos que a presença de um reportório mais diverso de linfócitos T se associa a um incremento da função imunológica T in vivo. Uma diversidade de receptores T mais extensa parece permitir um reconhecimento e rejeição mais eficientes de um maior número de agressores internos e externos. Demonstrámos que ratinhos com receptores de células T (RCT) com maior diversidade rejeitam transplantes cutâneos discordantes para antigénios minor de histocompatibilidade mais rapidamente do que ratinhos com um menor reportório T (Capítulo V). Por outro lado, uma redução da diversidade do RCT, causada por timectomia de ratinhos de estirpes selvagens, mostrou aumentar significativamente a sobrevivência de transplantes cutâneos incompatíveis para o antigénio H-Y (antigénio minor de histocompatibilidade), indicando uma diminuição da função linfocitária T. Além disso, a reconstituição da diversidade dos linfócitos T em ratinhos com uma diversidade de reportório T diminuída, induzida pela administração de fragmentos Fab de imunoglobulina, conduz a um aumento da diversidade dos RCT e a uma diminuição significativa da sobrevivência dos enxertos cutâneos (Capítulo V). Estes resultados sugerem que o aumento do reportório de células T contribui para uma melhoria das funções celulares T e poderão ter implicações importantes na terapêutica e reconstitutição imunológica em contexto de SIDA, neoplasias, autoimunidade e após tratamentos mieloablativos. Baseado nos resultados anteriores, decidimos testar a hipótese clínica de que doentes com neoplasias hematológicas sujeitos a transplantação de precursores hematopoiéticos e com recuperação imunológica precoce após transplante teriam uma sobrevivência mais longa do que doentes que não recuperassem tão bem a sua imunidade. Analisámos a sobrevivência global e sobrevivência sem doença de 42 doentes com linfoma não Hodgkin de células do manto sujeitos a transplante autólogo de precursores hematopoiéticos (Capítulo VI). Os resultados obtidos mostraram que os doentes que recuperaram contagens mais elevadas de linfócitos imediatamente após o transplante autólogo, apresentaram uma sobrevivência global e sem progressão mais longa do que doentes que não recuperaram contagens linfocitárias tão precocemente. Estes resultados demonstram o efeito positivo de uma reconstitutição imunológica robusta após transplante de presursores hematopoiéticos, sobre a sobrevivência de doentes com neoplasias hematológicas. Do mesmo modo, estudámos o efeito que a recuperação de níveis séricos normais de imunoglobulina policlonal tem na sobrevivência de doentes com outras neoplasias hematológicas de linfócitos B, como o mieloma múltiplo,após transplante autólogo de precursos hematopoiéticos (Capítulo VII). A sobrevivência livre de doença dos 110 doentes com mieloma múltiplo analizados está associada com a sua capacidade de recuperar níveis séricos normais do compartmento policlonal de imunoglobulina. Estes resultados pioneiros indicam a importância da imunoglobulina policlonal para a génese de competência imunológica. Também estudámos o impacto de um sistema imunitário eficiente sobre a resposta ao tratamento com o anticorpo anti CD20, ituximab, em doentes com linfoma não Hodgkin (LNH) (Capítulo VIII). Os resultados mostram que doentes com valores mais elevados de linfócitos T CD4+ respondem melhor (em termos de maior sobrevida livre de doença) ao rituximab, do que doentes com valores mais baixos. Estas observações ilustram a necessidade de um sistema imunitário competente para o benefício clínico da terapêutica com rituximab em doentes com LNH. Em conclusão, o trabalho apresentado nesta dissertação demonstra que as células B e a imunoglobulina policlonal promovem a diversidade das células T no timo e melhoram a função linfocitária T periférica. Concomitantemente, também demonstrámos que, no contexto de reconstituição imune, por exemplo, após transplante autólogo de precursores hematopoiéticos em doentes com linfomas de células do manto, o número absoluto de linfócitos é uma factor independente da sobrevivência. Os resultados demonstram, também, a importância dos valores de linfocitos T na resposta ao tratamento com rituximab no caso de doentes com LNH. O mesmo princípio se prova pelo facto de que doentes com mieloma múltiplo sujeitos a transplante autólogo de precursores hematopoiéticos que recuperam valores normais séricos de imunoglobulinas policlonais, terem melhores taxas de resposta em comparação com doentes que não recuperam valores normais de imunoglobulinas policlonais. Estes resultados podem ter importantes aplicações na prática clínica dado que a maioria dos tratamentos de doenças neoplásicas implica imunossupressão e, subsequente, recuperação imunológica. Estes estudos podem ser um instrumento fundamental para uma melhor compreensão do sistema imune e guiar uma escolha mais eficiente de opções terapêuticas bem como contribuir para a concepção de futuros estudos clínicos.

Anemia de células falciformes na idade pediátrica : contribuição para o estudo das suas principais complicações e indicadores de prognóstico

RESMO: Introdução: A anemia de células falciformes doença hereditária, com repercussão multi-orgânica, tem grande variabilidade na sua expressão clínica. Daí o interesse do estudo de indicadores de prognóstico. A investigação realizada foi precedida de um resumo histórico incidindo sobre a compreensão de aspectos fundamentais da doença ao longo dos tempos. Na primeira parte do estudo e após revisão bibliográfica, foram referidos dados da fisiopatologia como base para os estudos que integram a presente dissertação. Abordou-se o estado da arte relativamente às complicações, aos indicadores de prognóstico e à terapêutica utilizada. Objectivos: Constituíram objectivos deste estudo realizado numa amostra populacional representativa: identificar as lesões a nível dos sistemas cardio-respiratório e nervoso central, avaliando-se as respectivas repercussões; avaliar a presença de indicadores de prognóstico entre as variáveis seleccionadas; estudar a eficácia e toxicidade da HU nos doentes com as formas graves da ACF. Para a prossecução destes objectivos foram delineados para além do estudo global três estudos específicos: Estudo 1- repercussão no sistema cardio-respiratório; Estudo 2- repercussão no sistema nervoso central; Estudo 3- terapêutica com hidroxiureia. Doentes e métodos: Procedeu-se a um estudo prospectivo e multi-institucional durante um período de três anos tendo-se seleccionado para a amostra, e de acordo com critérios pré-definidos, 30 doentes com ACF na fase estável da doença, com idades compreendidas entre os sete e os 18 anos, todos de origem africana à excepção de um caucasiano. O diagnóstico baseou-se em técnicas de electroforese e estudo molecular que definiu o genotipo da doença e a presença da delecção da -talassémia assim como os haplotipos da amostra populacional. Foram utilizadas diferentes metodologias para avaliar a existência de lesão pulmonar e cerebral. Através do estudo estatístico foram seleccionadas diversas variáveis como hipotéticos indicadores de prognóstico. Estudo 1. Para determinar a existência de lesão a nível pulmonar usaram-se duas metodologias diferentes, a avaliação da função pulmonar com estudo da saturação da Hb em O2 no sangue arterial e a tomografia computadorizada de alta resolução. Estudou-se também a possível disfunção cardíaca como repercussão da lesão pulmonar, através do ecocardiograma, e os indicadores de prognóstico com significado estatístico para a lesão encontrada. Estudo 2. O desenho deste estudo foi sobreponível ao anterior, mas com metodologia adequada para o SNC. Procedeu-se ao estudo das lesões cerebrais por meio de exames imagiológicos, (RMN-CE e DTC) e de testes psicológicos. Correlacionaram-se as três metodologias utilizadas e a importância de cada uma para a decisão de atitudes terapêuticas preventivas. Estudo 3. Consistiu num estudo aberto prospectivo não controlado com nove crianças e adolescentes com formas graves de ACF, com o objectivo de avaliar a eficácia da terapêutica com hidroxiureia, durante um período de 24 meses. Todos os doentes completaram no mínimo 15 meses de terapêutica, com uma dose final média de 194 mg/K/dia. Resultados globais: Durante o período anterior à investigação caracterizou-se a amostra populacional estudada quanto ao fenotipo genético, clínico e hematológico de acordo com os critérios utilizados por outros investigadores. Verificou-se: predomínio do haplotipo Bantu na forma homozigótica em 53% dos doentes; número total de EVO ≥3/ano em 87,5% dos doentes; crises de sequestração em 18,75%; dactilites no primeiro ano de vida em 31,2%; quadro de sépsis grave apenas num doente; crises de hiper-hemólise em 50%; e STA em 59,38% dos doentes. Quanto ao fenotipo hematológico evidenciaram-se como factores de risco reticulocitose (13,1x103/l) e hiperbilirrubinémia (2,5 mg/dl) e como factores de bom prognóstico a presença de delecção de um gene da -talassémia em 46,9% dos doentes e valor médio de Hb 8,1 g/dl. Resultados dos estudos parcelares: Estudo 1. Deste estudo infere-se que a DPR ligeira foi diagnosticada em 70% dos doentes, uma vez que as alterações da difusão não foram estatisticamente significativas, o estudo dos gases no sangue não evidenciaram resultados anormais e a TCAR evidenciou alterações em 43,3% dos doentes. Apenas num doente se verificou doença pulmonar obstrutiva relacionada com maior número da STA.O estudo da disfunção cardíaca encontrada em 86,7% dos doentes não reflecte a repercussão da DPR a nível cardíaco, podendo estar associada às alterações fisiopatológicas da própria anemia crónica. Encontraram-se indicadores de prognóstico hematológicos e clínicos. Entre os primeiros, valores de Hb ≥8,5 g/dl e de HbF ≥13% foram considerados indicadores de bom prognóstico para a lesão pulmonar. Em relação aos parâmetros clínicos, as STA não foram consideradas indicadoras de prognóstico para a DPR ao contrário do que se verificou com o número de EVO. Pela análise dos parâmetros genéticos e socio-económicos provou-se a ausência de relação estatisticamente significativa com lesão pulmonar. Estudo 2. Pela RMN-CE foram diagnosticados ES em 33,3% com uma localização preferencial na substância branca profunda em 26,6% dos doentes. Relativamente aos parâmetros hematológicos seleccionados, o valor médio da HbF 8,6% constituíu um indicador de bom prognóstico para o aparecimento de ES, enquanto o valor médio de leucócitos 12.39x103/μl foi considerado um indicador de mau prognóstico. No estudo do DTC apenas um doente apresentou aumento da velocidade do fluxo cerebral na ACM igual a 196 cm/segundos, associado a vasculopatia grave. Os testes psicológicos alterados em 80% dos doentes mostraram ser o método mais sensível para detectar alterações do neurodesenvolvimento, mas sem correlação com os ES em 10% dos doentes. Realça-se a baixa percentagem de DTC patológicos encontrados neste estudo em relação ao número elevado de ES e de testes psicológicos alterados, não se verificando concordância entre os três exames. Dos indicadores de prognóstico estudados a -talassémia foi considerada um factor de protecção para o coeficiente de inteligência da escala de Wechsler. Em relação a parâmetros clínicos estudados os doentes com maior número de EVO, tem em média valores inferiores nos testes psicológicos. Estudo 3. Neste estudo verificou-se que o valor médio da HbF aumentou significativamente de 7,0±4% para 13,7±5,3% (p=0,028) ao fim de 15 meses de terapêutica com hidroxiureia. Clinicamente todos os doentes responderam significativamente com uma redução de 80% no número de EVO, 69% no número de internamentos, 76% no número de dias de hospitalização e 67% no número de transfusões. Deste modo comprovou-se não só a eficácia desta terapêutica neste grupo pediátrico como também a falta de efeitos secundários significativos. Considera-se a necessidade de estudos mais prolongados e em grande séries, para com segurança se usar a HU antes que a lesão orgânica se estabeleça, portanto logo nos primeiros anos de vida. Conclusão: Na amostra populacional estudada foram evidenciadas lesões pulmonares e cerebrais na grande maioria dos doentes que condicionaram a sua qualidade de vida. Foram identificados indicadores de prognóstico que poderão eventualmente ditar medidas terapêuticas precoces com o objectivo de diminuir a morbilidade e a mortalidade neste grupo etário. Demonstrou-se que a terapêutica com a HU foi eficaz e bem tolerada----------ABSTRACT: Background: Sickle cell anemia (SCA), a hereditary disease characterized by pain and lifetime multi-organic lesion, is a challenge for all that work with carriers of this disease. The clinical expression variability of SCA is a constant reality and a problem to be solved in the current world of investigation, for which the knowledge of prognostic indicators responsible for the different aspects of clinical evolution diversity wiil be an added value. The study is preceded by a historical summary of the most important factors in the evolution of SCA, which are in themselves, an incentive for future research. In the first part of the study, after an extensive bibliographical revision, physiopathology data is referred to in general and specifically regarding the target organs, that constituted the base for the studies presented in the dissertation. The state of the art for the complications to be studied, the choice of prognostic indicators and the therapeutics application, were approached for the renewed interest in the theme. Aims: In regard to the investigation, the objective was to study the lesions in the most affected organs of a chosen pediatric group, to investigate prognostic indicators for lung and cerebral lesions and to evaluate the protective effect of hydroxyurea in children with severe outcomes. Patients and methods: A prospective and multi-institutional study was carried out during a three-year period, February 1998 to March 2001, with children and adolescents followed up at a Immunohematology Outpatient Clinic of Dona Estefânia's Hospital, Lisbon. Based in predefined criteria, 30 children with SCA were selected in a stable phase of the disease, aged from seven to 18 years old, all of whom were of African origin with exception of one who was Caucasian. The diagnosis was based on electrophoresis techniques and molecular study that allowed to define the genotype, the presence of deletional alpha-thalassemia as well as haplotypes in the population. Different methodologies were used to evaluate the existence of lung and cerebral lesion. Statistical study of the different variables selected the prognostic indicators. In Study 1, to determine the existence of lung lesion two different methodologies were used: pulmonar function study with arterial blood gases determination; and high resolution computerized tomography. Heart dysfunction as a repercussion of lung lesion was also studied through echocardiography, and prognostic indicators were statistically significant for lesions found. The design of Study 2 was similar to Study 1, but with the appropriate methodology for CNS. After neurological examination, which was normal in all patients (control group), cerebral lesions were studied with imagiologic exams (MRN-CE and TCD) and psychological tests. These three methodologies were correlated and the importance of each one in the decision of the therapeutic profilactic attitudes. Study 3 consisted of a controlled prospective open study in children with severe forms of SCA, with the aim of the evaluating therapeutic effectiveness of hydroxyurea, during a period of 24 months. Results: In the global overall study preceding the Studies 1,2 and 3, there were a prevalence of haplotype Bantu (53%) and other risk factors, namely the number of VOC (87,5%), sequestration crisis (18,75%), dactilytis in first year of life(31,2%), hyperhemolysis crisis (50%) and ATC in more than half of the patients (59,38%). This group of bad prognostic indicators, associated with the population of the lower class according to the Graffar scale, demonstrates the importance of primary health care services, information provided to the children and their relatives, as well as the interest in prophylactic therapeutics, specific screening and prenatal diagnosis. Study 1. It was evident from this study that slight RPD was diagnosed in 70% of the patients, because alterations of the diffusion had no statistical significance and arterial blood gases determinations were normal. Only one patient had restrictive lung disease related with numerous ACS. However ACS was not considered a prognostic indicator for RPD, contrary to the number of EVO. HRTC revealed discreet fibrotic lines that could be related with slight RPD, but the lack of correlation of these two exams (33%) supports the value of lung function tests for precocious diagnosis of RPD. Heart dysfunction was found in 86,7% of patients, does not reflect the repercussion of RPD, but with the physiopathology of chronic anemia. Hematologic and clinical prognostic indicators were found. Good prognostic indicators for the non-evolution of RPD with average Hb values of ≥ 8,5 g/dl and average HbF values of ≥13%, respectively. The genetic and social-economic factors had no statistical significance; nevertheless, they were more prevalent among Bantu haplotype (53,3%) in patients with RPD. Study 2. RMN-CE detected SI in 33,3% of the patients, with preferential location in deep white substance in 26,6% and in front lobe in 20%. This distribution can be related to structural aspects of the brain and with the high sensibility of this organ to hypoxia. From the hematological parameters selected, average HbF value 8,6% and average leucocyte count 12.39x103/μl were prognostic indicators with different meaning to SI. The increase in the total bilirubin related to hyperhemolysis clinically explains the genesis of SI In the TCD study, only one patient had increased cerebral flow speed >196 cm/sec in CMA, which corresponded to serious vasculopathy in AngioMR. This patient never present previously neurological symptoms and had several hyperhemolysis crisis and VOC as risk factors. Low percentage of pathological TCD in this study, in relation to the high number of SI and altered tests, although without correlation among the three exams, is probably attributed to factors related to the methodology, aspects of cerebral physiopathology or perhaps a sign of good prognostic if the duration of study had not been so short. TCD should be used as a screening method in the age groups with higher risk of AVC and should never be considered separately in prophylactic therapeutics indication. Psychological tests were the most sensitive method to detect neurodevelopment impairment; in 80% of patients the neuropsychologics tests were altered, but without correlation with SI (10%). Since SI can become evident during the first two years of life and develop with time, the first psychological tests should be carried out between 3 and 5 years of age to timely be referred to special education and stimulation programs. Prognostic indicators to psychological tests were also found: alpha-thalassemia was found to be a protection factor of the IQ, just as other hematologic factors (hematocrit, MGCV and erythrocytes count). In relation to clinical parameters, although without statistical significance, patients with larger number of VOC had average lower scores versus the average in tests, except in TP. Results from different studies were conclusive as to the type of lesion found and the importance of prognostic indicators. Study 3. All the patients completed a minimum of 15 months therapeutic treatment with the final average daily dose of 19±4 mg/kg/day. The average value of the fetal hemoglobin increased significantly from 7,0±3,9% to 13,7±5,3% (p=0.028). The HbF average values increased from 6% to 15% after 15 months of therapeutic treatment. Clinically there was a reduction of 80% in the number of VOE , 69% in the number of hospitalization, 76% in the number of days of hospitalization and 67% in the number of transfusions. Once again the effectiveness of this treatment in this pediatric group, as well as the lack of any significant secondary effects, was evident. The study confirms the need for further detailed research in order to safely effect the appropriate treatment prior to the development of organic lesions, which ideally should be in the first year of life. Conclusions: These results allow us to clarify the importance of either pulmonary lesions or either nervous central system impairment among patients, children and adolescents, with sickle cell anemia. These lesions were demonstrated in most of the patients studied compromising their quality of life and the mortality. The treatment with HU is proved to be effective and having low toxicity.

Acceleration of physics simulation engine through OpenCL

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia Informática