Susceptibilidade genética para cancro da mama

RESUMO: O cancro da mama é a patologia oncológica mais frequente nas mulheres sendo o responsável pela maior taxa de mortalidade por cancro no sexo feminino. Contudo, as causas inerentes a esta patologia permanecem por esclarecer. Nos últimos anos tem-se verificado que o risco para patologia neoplásica depende de factores ambientais e genéticos, estando estes últimos associados à variabilidade genética inter-individual. Polimorfismos genéticos em genes envolvidos no metabolismo de hormonas sexuais, de cancerígenos ambientais e na reparação da lesão genética, são potenciais candidatos a estarem associados à susceptibilidade individual para esta patologia. Assim, neste trabalho desenvolveram-se estudos de associação caso-controlo na população Portuguesa, com vista a avaliar-se o papel atribuído aos polimorfismos na susceptibilidade para cancro da mama. Foram seleccionados polimorfismos em genes envolvidos em diferentes vias mecanicistas: destoxificação de cancerígenos, metabolismo de estrogénios, reparação por excisão de bases, reparação por excisão de nucleótidos, reparação mismatch e reparação por recombinação homóloga. Os resultados obtidos revelaram associação entre os seguintes polimorfismos e a susceptibilidade individual para cancro da mama: os dois SNPs estudados no gene XRCC1 (Arg194Trp e Arg399Gln) e o SNP no gene XRCC3 (Thr241Met) após estratificação pelo status menopausico. Mediante estratificação por status de amamentação os SNPs identificados nos genes MnSOD (Val16Ala) e XRCC2 (Arg118His); um SNP no gene MLH3 (Leu844Pro), e por fim como resultado de interacção gene-gene as interacções descritas por MSH3 Ala1045Thr/MSH6 Gly39Glu e MSH4 Ala97Thr/MLH3 Leu844Pro. Os resultados obtidos e apresentados na presente dissertação, revelam que o estudo de polimorfismos pode representar um papel determinante na etiologia do cancro da mama. No entanto, mais estudos envolvendo estes mesmos polimorfismos em populações casuisticamente superiores serão uma mais-valia nos estudos de associação para esta neoplasia. Adicionalmente, a utilização da metodologia de Pools de DNA, poderá ser uma ferramenta útil na pré-selecção dos polimorfismos mais relevantes a estudar, na medida em que permite estimar a frequência alélica de cada SNP numa determinada população.-----------------------------------ABSTRACT: Breast cancer is the most common form of cancer among women, being the responsible for the highest mortality rate from cancer among the female sex. However, the main causes related to this pathology remain unclear. The risk of neoplasic disease has been connected with genetic and environmental factors. In fact, genes and the environment share the stage for most, if not all, common non-familial cancers, and are related to individual susceptibility. Genetic polymorphisms identified in genes encoding enzymes involved in estrogen metabolism, xenobiotics and DNA repair pathways are believed to be candidates for associations with breast cancer. Therefore, it was our intention to develop case-control studies among the Portuguese population, in order to evaluate the potential role of several genetic polymorphisms in breast cancer susceptibility. We selected polymorphisms in genes involved in different pathways: carcinogenic detoxification, estrogen metabolism, base excision repair, nucleotide excision repair, mismatch repair and double strand break repair by homologous recombination. The results obtained revealed potential associations between some polymorphisms studied and individual susceptibility to breast cancer. Regarding this fact, our results suggest the potential involvement of two XRCC1 gene polymorphisms (Arg194Trp and Arg399Gln) and XRCC3 gene polymorphism (Thr241Met) after stratification to menopausal status and after stratification to breastfeeding status an association of MnSOD gene polymorphism (Val16Ala) and XRCC2 (Arg188His) with the disease. The SNP identified in MLH3 gene (Leu844Pro), and the interaction gene-gene described by MSH3 Ala1045Thr/MSH6 Gly39Glu and MSH4 Ala97Thr/MLH3 Leu844Pro were also related to breast cancer susceptibility. The results shown in the present dissertation have revealed the potential role of polymorphisms in breast cancer etiology. However, further studies will be needed with larger populations to confirm these results. Additionally, the use of DNA pools methodology, as a pre-selection tool, could allow the identification of the most relevant polymorphisms to be studied, estimating the allelic frequency of each SNPs in different populations.

Fisioterapia : influência na qualidade de vida da mulher com cancro da mama : contributo para a qualidade do serviço em oncologia

RESUMO - O cancro da mama é uma preocupação da saúde pública a nível mundial, pela sua incidência, mortalidade e custos económicos associados. As terapias utilizadas no seu tratamento, embora eficazes, conduzem a alterações de todas as dimensões da Qualidade de Vida (QdV) da mulher com cancro da mama. A garantia de uma qualidade de serviço prestado deve ser uma prioridade das organizações de saúde, sendo a QdV uma medida de resultado. Partindo do pressuposto que em Portugal existe uma diferença potencial na forma como as mulheres com cancro da mama recebem o apoio por parte da fisioterapia, importa saber se a fisioterapia tem ou não influência na QdV da mulher com cancro da mama, o que, no caso de ser afirmativo, poderá constituir uma mais-valia para a qualidade do serviço prestado em oncologia. O Objectivo deste trabalho é construir um modelo de análise no sentido de responder à questão inicial de investigação: “Será que a fisioterapia contribui para a melhoria da Qualidade de Vida das mulheres com cancro da mama submetidas a cirurgia e outras terapias oncológicas?”. Neste sentido o trabalho de projecto dividiu-se por etapas. Inicialmente foi realizado um enquadramento teórico, através de uma revisão de literatura e da realização de entrevistas exploratórias, permitindo desta forma ter um conhecimento actual das temáticas que definem as variáveis e o objecto de estudo. Na etapa seguinte, foi feita uma análise crítica sobre o conhecimento actual do tema em estudo, que permitiu definir as variáveis a estudar, escolher o instrumento de medida a utilizar, ter conhecimento dos procedimentos a seguir. Após a definição do objectivo geral (avaliar se a fisioterapia tem influência na QdV das mulheres submetidas a cirurgia e outras terapias oncológicas) e dos objectivos específicos, iniciou-se o delineamento da metodologia tida como adequada para responder às questões de investigação levantadas (tipo de estudo, as variáveis, a unidade de análise, os métodos e técnicas de recolha de dados, os procedimentos e a metodologia de tratamento de dados). No âmbito do trabalho de projecto está definida a colocação em campo de um caso de estudo efectivo que permita dar um contributo real no delineamento da metodologia. Neste trabalho optou-se pela realização de um estudo piloto, que se enquadra nos procedimentos da metodologia e que teve por objectivo retirar algumas conclusões sobre: a aplicabilidade do instrumento de medida; os tempos definidos para a recolha de dados; as características sociodemográficas e clínicas da amostra; as questões de investigação levantadas. O estudo piloto consistiu num estudo pré-experimental, com uma amostra de 35 indivíduos, submetidos a cirurgia a cancro da mama e a outras terapias oncológicas. Foram avaliadas as dimensões do bem-estar físico e actividades quotidianas, bem-estar psicológico, relações sociais, sintomas e características sociodemográficas/clínicas, no início do tratamento individual de fisioterapia e no momento de alta. Utilizou-se como instrumento de medida o questionário EORTC QLQ–30 e o seu questionário complementar EORTC QLQ–23. Tendo sido construída uma ficha para recolha de dados sociodemográficos e clínicos. A significância estatística foi aceite para valores de p<0,05. Para comparação entre grupos e evolução dentro de cada grupo aplicou-se o teste t-student e o teste de Mann-Whitney. A análise dos resultados do estudo piloto permitiu verificar que: - O instrumento de medida proposto (questionário EORTC QLQ30 e BR23) mostrou ser de fácil aplicação, não tendo existido dificuldade por parte das doentes no seu preenchimento. Não houve problemas no cálculo dos scores e na sua interpretação; - Parte considerável das mulheres com cancro da mama será submetida a protocolos que se poderão prolongar por vários meses após a cirurgia (ex: QT+RT+HT). Esta realidade leva-nos a propor que sejam realizados vários momentos de avaliação, para que possam ser avaliadas as dimensões da QdV ao longo dos diferentes protocolos de tratamentos. Pensamos que o ideal seria a realização de 4 momentos de avaliação (3 a 4 semanas após a cirurgia, 3 meses, 6 meses e 9 meses após cirurgia). Sugerimos também que o estudo proposto seja realizado com uma amostra de maior dimensão; - O estudo piloto como recorreu a uma metodologia pré-experimental (ausência de grupo de controlo e apenas dois momentos de avaliação), não permite a consistência dos resultados; no entanto os resultados obtidos podem constituir um indicador de que a fisioterapia tem influência nas diferentes dimensões da QdV da mulher com cancro da mama submetida a cirurgia e a outras terapias oncológicas, podendo constituir uma mais-valia para a qualidade do serviço prestado em oncologia. Os resultados do estudo piloto permitiram redefinir a metodologia tida como adequada para responder à questão de investigação inicial. Apresentamos de seguida a mesma: Estudo quase-experimental, sendo a amostra constituída por dois grupos de 60 mulheres cada, submetidas a cirurgia a cancro da mama e a outras terapias oncológicas. O grupo experimental será submetido a tratamentos individuais de fisioterapia. Serão avaliadas as dimensões do bem-estar físico e actividades quotidianas, bem-estar psicológico, relações sociais e sintomas. A recolha de dados será realizada 3 semanas, 3 meses, 6 meses e 9 meses após a cirurgia. Como instrumento de medida será utilizado o questionário EORTC QLQ–30 e o seu questionário complementar EORTC QLQ–23, serão também recolhidos dados sociodemográficos e clínicos. A significância estatística será aceite para valores de p<0,05. Para comparação entre grupos e evolução dentro de cada grupo serão utilizados testes paramétricos e não paramétricos. A realização de um estudo que seguisse a metodologia acima referida permitiria uma maior consistência dos resultados, podendo eventualmente existir a confirmação de que a fisioterapia pode ter influência na QdV da mulher submetida a cirurgia a cancro da mama e a outras terapias oncológicas. A evidência de que a fisioterapia tem influência na QdV da mulher com cancro da mama, e o facto de a QdV ser um indicador da qualidade do serviço prestado em oncologia, poderão constituir um agente facilitador para a mudança na gestão de recursos humanos em organizações de saúde com a valência de oncologia, levando a uma alteração dos padrões de prática na área da fisioterapia em oncologia em Portugal, que poderá conduzir a uma melhor qualidade de serviço prestado ao doente oncológico. ----- ABSTRACT - Breast Cancer is a worldwide public health concern due to the incidence, mortality and economic costs associated. Although effective, therapies used in its treatment lead to changes in all Quality of Life (QoL) dimensions of a woman suffering from Breast Cancer. QoL is an outcome measure, and the insurance of quality of care provided should be a priority to health organizations. Taking into consideration that in Portugal there is a potential difference in the way women with Breast Cancer are provided with physical therapy, it is important to know whether physical therapy does or does not influence the QoL of women with breast cancer. If it does, it will lead to a health care quality improvement to cancer patients. The goal of the following study is to build an analysis model in order to answer the initial investigation question: “Does Physical Therapy contribute to enhance the Quality of Life of women with breast cancer who underwent surgery and other oncology treatments?” The project was divided in different stages. Initially, a literature revision was elaborated and exploratory interviews were held, which allowed an actual knowledge of the themes that define the variables and the object of study. The next stage included a critical analysis of the theme, which allowed the definition of variables of study, the choice of instrument of measure and the acquisition of some knowledge on how to proceed. After the definition of the general goal (to evaluate the influence of physical therapy on the QoL of women with breast cancer who underwent surgery and other oncology treatments) and specific goals, the choice of a right methodology took place, in order to answer the investigation questions (type of study, variables, unit analysis, methods and techniques on data collection, procedures and data treatment). In the scope of the project, it is decided to put out on the field an effective case-study which assures a real contribution on the choice of te methodology. In this particular work, there was a pilot study, included in the methodology procedures, with the goal of obtaining conclusions on the applicability of the instrument of measure; the length of time to collect data, the socio-demographic and clinical characteristics of the sample; the investigation questions. The pilot study consisted on a one group pretest-postest design, with a sample of 35 individuals who underwent surgery and other oncology treatments. Dimensions such as physical well-being and everyday life activities, psychological well-being, social relationships, symptoms and socio-demographical/clinical characteristics were assessed at the beginning of physical therapy individual treatment and at the moment of release. The instrument of measure used was the EORTC QLQ–30 questionnaire and its complementary questionnaire EORTC QLQ–23. A chart was made in order to collect socio-demographic and clinical data. Statistic significance was accepted for values of p<0,05. To compare between groups and to detect the evolution within each group, the t-student test and the Mann-Whitney test were applied. The outcome analysis of the pilot study allowed to verify that: - The instrument of measure proposed (EORTC QLQ30 and BR23) was easy to apply, and the subjects did not show any difficulty in filling it up. There was also no problem on calculating the scores or interpreting them; - A considerable part of the women with breast cancer will be submitted to protocols that may occur throughout several months after surgery (e.g., QT+RT+HT). This reality leads us to suggest several moments of assessment of the QoL dimensions in various moments of the different protocol treatments. We consider that the ideal number of evaluations would be 4 (3/4 weeks, 3 months, 6 months and 9 months after surgery). We also suggest the use of a larger sample; - Since the pilot study resorted to a one group pretest-postest design (there is an absence of control group and only two moments of assessment), there is no consistency of outcome. However, the results obtained indicate that physical therapy influences the dimensions of QoL on women with breast cancer who underwent surgery and other oncology treatments, which may be an asset to the quality of care provided to cancer patients. The outcome of the pilot study allowed to redefine the methodology given as adequate to answer the initial investigation question. Our suggestion is as follows: quasi-experimental design, with a sample of 120 subjects (2 groups of 60 women) with breast cancer who underwent surgery and other oncology treatments. The experimental group will be submitted to individual treatments of physical therapy. Dimensions such as physical well-being and everyday life activities, psychological well-being, social relationships and symptoms will be assessed. The collection of data will occur at 3 weeks, 3 months, 6 months and 9 months after surgery. The instrument of measure is the EORTC QLQ–30 questionnaire and its complementary questionnaire EORTC QLQ–23, and social-demographic and clinical information will also be collected. The statistic significance will be accepted for values of p<0,05. Parametric and non-parametric tests will be used to compare between groups and to detect the evolution within each group. Carrying out a study that followed the methodology discussed above would allow a better consistency of results, possibly enabling the confirmation that physical therapy influences the QoL of women with breast cancer who underwent surgery and other oncology treatments. The evidence that physical therapy influences the QoL of women with breast cancer, and the fact that QoL is an indicator of quality of care provided to cancer patients, may work as a facilitating agent in the change of human resources management in health organizations associated to oncology, which will lead to a change in oncology physical therapy practice patterns in Portugal, guiding to a health care quality improvement to cancer patients.

Programa de exercício e promoção da actividade física após cirurgia por cancro da mama

RESUMO: Objectivo: O exercício tem sido identificado como um factor de promoção da qualidade de vida em mulheres submetidas a cirurgia por cancro de mama. Mas os níveis de actividade física tendem a reduzir após o diagnóstico de cancro de mama e a manterem-se baixos após fim dos tratamentos. O objectivo deste estudo é verificar se um programa de exercício físico supervisionado, associado a estratégias motivacionais em mulheres submetidas a cirurgia por cancro da mama e que mantêm a intervenção usual praticada, é mais efectivo no aumento dos níveis de actividade física, na redução do índice de massa corporal e na melhoria da qualidade de vida, do que o tratamento usualmente praticado. Metodologia: Trata-se de um estudo piloto experimental, aleatorizado e controlado. Cumpriram os critérios de inclusão no estudo 37 utentes submetidas a cirurgia por cancro de mama no Hospital Fernando Fonseca, Amadora, e submetidos à intervenção usual da fisioterapia. Foram aleatoriamente distribuídas pelos grupos experimental (n=19) e de controlo (n=18). O contacto telefónico foi feito por um elemento externo, cego em relação à distribuição dos sujeitos. Alguns elementos desistiram ou não puderam participar no estudo. O número de sujeitos final foi de 11 para o grupo experimental e de 10 para o grupo de controlo, idênticos na média de idades. Todos os sujeitos mantiveram a intervenção usual da fisioterapia. Os sujeitos do grupo experimental foram ainda submetidos ao programa de exercício e promoção da actividade física. Todo o grupo foi avaliado no início do programa, no final do mesmo (12 semanas) e após 6 meses de follow-up, nos seguintes indicadores: nível de actividade física, pelo International Physical Activity Questionnaire (IPAQ), índice de massa corporal e qualidade de vida, pelos questionários: European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) e Supplementary Questionnaire Breast Cancer Module (QLQ-BR23). Resultados: O programa implementado demonstrou-se efectivo no aumento dos níveis de actividade física (p=0,017) e na qualidade de vida associada ao estado funcional (p=0,016) e ao estado de saúde global auto-percepcionado (p=0,030) no final do programa. Foi ainda possível identificar resultados positivos noutras variáveis estudadas, como por exemplo a fadiga auto-reportada, mas que não se demonstraram estatisticamente significativos, facto que pode atribuir-se à reduzida dimensão da amostra. Conclusões: Apesar de algumas limitações, este estudo é de grande a importância para a comunidade científica preocupada com crescente problemática do cancro de mama. Mais uma vez se demonstra que o exercício físico é uma estratégia importante para a melhoria do estado de saúde de pacientes confrontados com doença. Esta comprovação é de grande interesse para os profissionais de saúde e particularmente para os fisioterapeutas dedicados à promoção da saúde nesta população.---------------------ABSTRACT: Purpose: Exercise has been identified as a quality of life promoting factor, amongst women after breast cancer surgery. But the physical activity levels reduce significantly after a diagnosis of breast cancer and remain low after treatment is completed. The aim of this study is to determine whether a supervised group exercise program allied to motivating strategies in women after breast cancer surgery in conjunction with standard treatment, is more effective in improving physical activity levels, reducing body mass index and promoting quality of life, than standard treatment on its own. Methods: This is a pilot randomized controlled trial. Thirty-seven women, submitted to breast cancer surgery in the Hospital Fernando Fonseca, Amadora, and submitted to standard physiotherapy intervention, completed the inclusion criteria. They were randomly allocated into intervention group (n=19) and control group (n=18). The telephone contact was done by an external element, blind to the subjects’ allocation. Some elements declined or could not participate. The final intervention group was n=11 and the control n=10, similar in age. All subjects maintained the standard physiotherapy intervention. The experimental group was submitted to the exercise and health promotion program. The complete group was evaluated in the beginning of the program, at the final (after 12 weeks) and after 6 months follow-up, using as outcomes: physical activity index with the international Physical Activity Questionnaire (IPAQ), the body mass index and quality of life using the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) and Supplementary Questionnaire Breast Cancer Module (QLQBR23). Results: The studied program demonstrated to be effective in improving the physical activity index (p=0,017) and quality of live related to physical functioning (p=0,016) and to global health status (p=0,030) at the end of the program. It was possible to find positive results in some other outcomes, such as fatigue, although the differences were not statistically significant. We believe that these results can be attributed to the small sample size. Conclusions: Although we can identify some methodological constrains, this is a very important study for scientific community working on the breast cancer subject. Once more, exercise was identified as an important strategy to improve global heath status in breast cancer patients. This represents an important contribution to the health professionals and mostly for physiotherapists working on health promotion subject.

Classificação de tumores de cancro na mama através de radar de banda ultra-larga de microondas

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia Biomédica

Produção de anticorpos para tratamento do cancro da mama

A terapia anti-cancro baseada em anticorpos monoclonais tem vindo a ser atractiva na medida em que os anticorpos têm a capacidade de reconhecer especificamente antigénios alvo associados a cancro e de serem reconhecidos por células do sistema imunitário. Um dos antigénios que tem vindo a ser estudado é o glicano sialil-Tn (STn), presente na maioria dos carcinomas humanos e aproximadamente em 30% dos casos de cancro da mama. O objectivo geral deste trabalho foi o desenvolvimento de novos anticorpos terapêuticos contra STn. Especificamente, foi estudada a imunogenicidade de diferentes antigénios baseados em STn na produção desses anticorpos. Através da análise dos soros, verificou-se uma resposta imune com produção de anticorpos pelos murganhos imunizados, em separado, com mucina1 decorada com STn, mucinas de origem animal STn+ e lisados celulares STn+. Contrariamente, a imunização com STn associado a treonina ou poliacrilamida não desencadeou nenhuma resposta imunológica. Assim, percebeu-se que o STn é muito pouco imunogénico, e que a imunogenicidade deste depende do seu acoplamento a proteínas (mucinas) e da densidade do glicano a decorar as mesmas. Os sobrenadantes da cultura dos hibridomas obtidos pela fusão celular foram analisados por citometria de fluxo. Embora, se esperasse obter hibridomas produtores de anticorpos anti-STn, isto não se verificou. Uma das hipóteses levantadas está relacionada com a tolerância imunológica induzida por este antigénio, tal como verificado anteriormente pelo nosso e outros grupos de investigação. Assim, novas imunizações estão a ser realizadas com alterações relevantes no protocolo. A segunda parte deste trabalho consistiu na criação (transdução lentiviral) e análise (citometria de fluxo e RT-PCR) da linha celular fluorescente MCF-7/GFP STn+, que permitirá analisar o mecanismo de acção dos anticorpos anti-STn futuramente produzidos. A realização deste trabalho permitiu optimizar diversas técnicas e passos-chave importantes para o desenvolvimento de anticorpos terapêuticos anti-STn para cancro da mama ou outros cancros que expressem STn.

Efeito de um resultado falso positivo da leitura da mamografia na não participação no rastreio do cancro da mama : estudo de coorte histórico de um rastreio de base populacional da região de saúde do centro em Portugal

RESUMO - Introdução: O cancro da mama é uma das principais causas de mortalidade por doença oncológica. O rastreio contribui para o aumento da sobrevivência, mas apresenta riscos como a obtenção de um resultado falso positivo com efeitos controversos sobre a participação subsequente. Métodos: Realizou-se um estudo de coorte histórico (2006-2012) de 170.835 mulheres com 45-67 anos, elegíveis para o programa de rastreio do cancro da mama da ARSC,IP. Calcularam-se as medidas de efeito de um falso positivo da leitura na não participação na volta consecutiva de rastreio do cancro da mama, e a associação entre o evento em estudo e factores sociodemográficos, relacionados com o rastreio e com a anamnese, através de análise de regressão de Poisson. Resultados: A incidência de não participação foi 12,13%. A exposição a falso positivo da leitura aumentou 8,01% o risco absoluto de não participação. O falso positivo da leitura da mamografia revelou-se um factor de risco para a não participação (RRa=1,17; IC 1,10-1,25). O efeito protector da existência de participações anteriores foi superior ao efeito dos factores de risco identificados. Identificaram-se outros factores de risco e de protecção. Discussão: De acordo com os factores de risco e de protecção identificados recomendaram-se alterações à operacionalização do programa de rastreio, a manutenção das estatégias adequadas e a realização de estudos futuros para avaliar o efeito de outros factores não incluídos neste estudo. A comunicação do risco associado a um resultado anormal da mamografia é importante para diminuir a ansiedade consequente ao rastreio, devendo ser oferecidas intervenções que promovam a participação no rastreio.

Novos poluentes. Principais impactes de compostos desreguladores endócrinos na saúde pública

O desenvolvimento verificado nos processos de produção agrícola e industrial originou o aparecimento e acumulação de vários poluentes, como os compostos desreguladores endócrinos, os quais podem ser encontrados em diversos produtos como: plásticos, fitofarmacêuticos e compostos orgânicos, podendo os seus efeitos serem também provocados por metais pesados. Podem ainda, ter origem natural, como os fitoestrogéneos. Assim, a exposição a estes compostos pode materializar-se por diversas vias, das quais se destaca a alimentação. Ao interagir com o sistema endócrino, aqueles compostos podem originar efeitos noutros sistemas, nomeadamente no reprodutivo, imunológico e neurológico, para além de poderem ter efeitos cancerígenos, bem como contribuir para a obesidade. O aumento da incidência de cancros, como da mama e dos testículos, tem levado a uma preocupação crescente sobre a exposição in utero àqueles compostos e durante fases chave do desenvolvimento. Analisando três estudos, sobre os mencionados tipos de cancro, observou-se uma maior incidência nos países do Norte da Europa, assim como em grupos etários específicos. Comparando os dados de Portugal com a Europa, para 1997, observou-se uma menor incidência no nosso País. Por outro lado, a Comissão Europeia adoptou medidas que se baseiam no controlo de risco referente à exposição a estes compostos, através de três fases: identificação, avaliação e gestão do risco. Legislação Comunitária, como a Directiva-Quadro da Água ou respeitante ao controlo de compostos químicos, contribuem também para reduzir a exposição a compostos desreguladores endócrinos.

Estudo, avaliação e optimização em radioterapia - IMRT

Mestrado Integrado em Engenharia Biomédica

Optimização da reconstrução de imagem em mamografia por emissão de positrões através de métodos de regularização dos dados

Dissertação apresentada na Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia Biomédica

Minimização do ruído em imagens de mamografia por emissão de positrões através da optimização do tempo de aquisição e do tamanho de voxel

Dissertação apresentada na Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa para obtenção do grau de Mestre em Engenharia Biomédica

Insuficiência cardíaca. Uma epidemia do século XXI. O desafio do diagnóstico

Resumo: A insuficiência cardíaca, já denominada de epidemia do século XXI é, de entre as doenças cardiovasculares, a única cuja incidência e prevalência continuam a crescer, apesar dos imensos progressos feitos na área da terapêutica nas últimas duas décadas. Caracteriza-se por elevada mortalidade – superior à do conjunto das neoplasias malignas -, grande morbilidade, consumo de recursos e custos exuberantes. É um dos problemas mais graves de Saúde Pública dos Países industrializados, cujo manejo deverá constituir uma prioridade para os Serviços Nacionais de Saúde. Todavia, o reconhecimento universal da gravidade desta situação tem originado poucas soluções concretas para conter a epidemia, cujo protagonismo não cessa de aumentar. É possível hoje prevenir, tratar de forma a retardar a evolução da doença ou até revertê-la, desde que diagnosticada atempadamente. Qualquer atitude nestas áreas pressupõe um diagnóstico correcto, precoce e completo da situação, sem o qual não haverá um tratamento adequado. O diagnóstico tem preocupado bem menos os investigadores e os clínicos que a terapêutica. É, contudo, comprovadamente difícil a todos os níveis dos Cuidados de Saúde e constitui certamente a primeira barreira ao controlo da situação. OBJECTIVOS: À luz do conhecimento actual e da nossa própria experiência, propusemo-nos analisar os problemas do diagnóstico da insuficiência cardíaca e a forma como eles se repercutem no manejo da doença e na saúde das populações. Foram objectivos desta dissertação avaliar como a evolução dos modelos de insuficiência cardíaca e de disfunção ventricular influenciaram a definição e os critérios de diagnóstico da doença ao longo do tempo; as consequências geradas pela falta de consenso quanto à definição e aos critérios de diagnóstico nas diferentes fases de evolução desta entidade; discutir o papel da clínica e dos exames complementares no diagnóstico da síndrome e nas estratégias de rastreio da disfunção cardíaca; apontar alguns caminhos e possíveis metodologias para o manejo da doença de forma a que possamos, no futuro, diagnosticar melhor para melhor prevenir, tratar e conter a epidemia. METODOLOGIA: A metodologia utilizada neste trabalho decorre directamente da actividade assistencial diária e da investigação clínica gerada no interesse pelos problemas com que nos deparámos, ao longo dos anos, na área da insuficiência cardíaca. A par com o estudo epidemiológico da insuficiência cardíaca em Portugal, desenvolvemos um protocolo original para a avaliação da qualidade do diagnóstico no ambulatório e do papel da clínica e dos diferentes exames complementares no diagnóstico da síndrome. Avaliámos os problemas do diagnóstico da insuficiência cardíaca em meio hospitalar através de um inquérito endereçado aos Directores de Serviço, pelo Grupo de Estudo de Insuficiência Cardíaca da Sociedade Portuguesa de Cardiologia. Analisámos a qualidade do diagnóstico da insuficiência cardíaca codificado à data da alta hospitalar. Após a criação de uma área específica, vocacionada para o internamento de doentes com insuficiência cardíaca, avaliámos o seu impacto no diagnóstico e tratamento da síndrome. Também testámos o desempenho dos peptídeos natriuréticos no diagnóstico dos diferentes tipos de insuficiência cardíaca sintomática, em meio hospitalar. Os resultados parciais da investigação clínica foram sendo comunicados à comunidade científica e publicados em revistas da especialidade. Discutimos, nesta dissertação, os artigos publicados e em publicação, à luz do estado actual da arte na área do diagnóstico. Reflectimos sobre as consequências das dificuldades no diagnóstico da insuficiência cardíaca e apontamos possíveis caminhos para implementar o rastreio. RESULTADOS: Em 1982, muito no início da nossa actividade clínica, cientes da complexidade da insuficiência cardíaca e do desafio que a sua abordagem constituía para os clínicos,empenhávamo-nos no desenvolvimento de uma classificação fisiopatológica original da insuficiência cardíaca, que foi tema para a Tese de Doutoramento da Professora Doutora Fátima Ceia em 1989. sistemático da doença, melhorar os cuidados prestados aos doentes e diminuir os custos envolvidos no manejo da síndrome. No artigo 1 – Insuficiência cardíaca: novos conceitos fisiopatológicos e implicações terapêuticas – publicado em 1984, descrevemos, à luz do conhecimento da época, a insuficiência cardíaca como uma doença sistémica, resultado da interacção entre os múltiplos mecanismos de compensação da disfunção cardíaca. Desenvolvemos “uma classificação fisiopatológica com implicações terapêuticas” original, onde delineámos os diferentes tipos de insuficiência cardíaca, as suas principais características clínicas, hemodinâmicas, funcionais e anatómicas e propuzemos terapêutica individualizada de acordo com a definição e o diagnóstico dos diferentes tipos de insuficiência cardíaca. Em 1994, no artigo 2 – A insuficiência cardíaca e o clínico no fim do século vinte – salientamos a forma como os diferentes mecanismos de compensação interagem, influenciam a evolução da doença no tempo, produzem síndromes diferentes e fundamentam a actuação terapêutica. Discutimos a evolução da definição da doença de acordo com o melhor conhecimento da sua fisiopatologia e etiopatogenia. Sublinhamos a necessidade de desenvolver estratégias para a prevenção da doença, o diagnóstico precoce e o tratamento atempado. Ainda no primeiro capítulo: Insuficiência cardíaca: da fisiopatologia à clínica – um modelo em constante evolução – revisitámos os sucessivos modelos fisiopatológicos da insuficiência cardíaca: cardio-renal, hemodinâmico, neuro-hormonal e imuno-inflamatório e a sua influência na definição da síndrome e nos critérios de diagnóstico. Analisámos a evolução do conceito de disfunção cardíaca que, à dicotomia da síndrome em insuficiência cardíaca por disfunção sistólica e com função sistólica normal, contrapõe a teoria do contínuo na evolução da doença. Esta última, mais recente, defende que estas duas formas de apresentação não são mais do que fenótipos diferentes, extremos, de uma mesma doença que origina vários cenários, desde a insuficiência cardíaca com fracção de ejecção normal à disfunção sistólica ventricular grave No capítulo II - O diagnóstico da insuficiência cardíaca: problemas e consequências previsíveis - analisamos as consequências da falta de critérios de diagnóstico consensuais para a insuficiência cardíaca em todo o seu espectro, ao longo do tempo. As dificuldades de diagnóstico reflectem-se nos resultados resultados dos estudos epidemiológicos. Vivemos essa dificuldade quando necessitámos de definir critérios de diagnóstico exequíveis no ambulatório, abrangendo todos os tipos de insuficiência cardíaca e de acordo com as Recomendações, para o programa EPICA –EPidemiologia da Insuficiência Cardíaca e Aprendizagem – desenhado para os Cuidados Primários de Saúde. No artigo 3 – Epidemiologia da insuficiência cardíaca e Aprendizagem – desenhado para os Cuidados Primários de Saúde. No artigo 3 – Epidemiologia da insuficiência cardíaca – discutimos as consequências dos grandes estudos epidemiológicos terem adoptado ao longo dos anos definições e critérios de diagnóstico muito variáveis,conduzindo a valores de prevalência e incidência da doença por vezes também muito diferentes. O problema agudiza-se quando se fala em insuficiência cardíaca com fracção de ejecção normal ou com disfunção diastólica, ou ainda em rastreio da disfunção cardíaca assintomática, situações para as quais tem sido extraordinariamente difícil consensualizar critérios de diagnóstico e estratégias. É notória a ausência de grandes estudos de terapêutica no contexto da insuficiência cardíaca com fracção de ejecção normal ou com disfunção diastólica que, à falta de Recomendações terapêuticas baseadas na evidência, continuamos a tratar de acordo com a fisiopatologia. Assim, discrepâncias provavelmente mais relacionadas com os critérios de diagnóstico utilizados do que com diferenças reais entre as populações, dificultam o nosso entendimento quanto ao real peso da insuficiência cardíaca e da disfunção ventricular assintomática. Também comprometerão certamente a correcta alocação de recursos para necessidades que, na realidade, conhecemos mal. O artigo 4 – Prévalence de l’ insuffisance cardiaque au Portugal – apresenta o desenho dos estudos EPICA e EPICA-RAM. O EPICA foi dos primeiros estudos a avaliar a prevalência da insuficiência cardíaca sintomática global, na comunidade, de acordo com os critérios da Sociedade Europeia de Cardiologia. Definimos critérios ecocardiográficos de disfunção cardíaca para todos os tipos de insuficiência cardíaca, nomeadamente para as situações com fracção de ejecção normal, numa época em que ainda não havia na literatura Recomendações consensuais. No artigo 5 – Prevalence of chronic heart failure in Southwestern Europe: the EPICA study - relatamos a prevalência da insuficiência cardíaca em Portugal con-supra-diagnosticada em 8,3%. A codificação hospitalar falhou uma percentagem significativa de doentes com insuficiência cardíaca, minimizando assim o peso da síndrome, com eventual repercussão na alocação dos recursos necessários ao seu manejo no hospital e para a indispensável interface com os Cuidados Primários de Saúde. No artigo 8 – Tratamento da insuficiência cardíaca em hospitais portugueses: resultados de um inquérito – todos os inquiridos relataram dificuldades no diagnóstico atempado da insuficiência cardíaca. Os Directores dos Serviços de Cardiologia reclamam mais recursos humanos vocacionados e estruturas hospitalares especializadas no diagnóstico e tratamento da síndrome, enquanto que os Directores dos Serviços de Medicina necessitam de facilidades de acesso aos métodos complementares de diagnóstico como a ecocardiografia e de maior apoio do Cardiologista. As dificuldades no diagnóstico da insuficiência cardíaca,a todos os níveis de cuidados, acarretam assim consequências epidemiológicas, sócio-económicas e financeiras nefastas para o doente individual, a planificação do Sistema Nacional de Saúde e para a Saúde Pública No capítulo III relembramos a importância do diagnóstico completo da insuficiência cardíaca que, para além do diagnóstico sindromático e anatomo-funcional, deverá incluir o diagnóstico etiológico, e das comorbilidades. Muitos destes aspectos podem comprometer a interpretação dos exames complementares de diagnóstico e, não raramente, as indicações dos fármacos que influenciam a sobrevida dos doentes, a estratégia terapêutica e o prognóstico da síndrome Conscientes das dificuldades no diagnóstico da insuficiência cardíaca nos Cuidados Primários de Saúde e do papel preponderante dos especialistas em Medicina Familiar na contenção da epidemia, propusemo-nos, como objectivos secundários do estudo EPICA (artigo 5), investigar a acuidade diagnóstica dos instrumentos à disposição daqueles colegas, na prática clínica diária: a clínica e os exames complementares de diagnóstico de primeira linha. O artigo 10 – The diagnosis of heart failure in primary care: value of symptoms and signs - documenta o valor limitado dos sinais, sintomas e dados da história pregressa, quando usados isoladamente, no diagnóstico da síndrome. Todos têm baixa sensibilidade para o diagnóstico. Têm maior valor preditor os associados às situações congestivas, mais graves: a dispneia paroxística nocturna (LR 35,5), a ortopneia (LR 39,1), a dificuldade respiratória para a marcha em plano horizontal (LR 25,8), o ingurgitamento jugular > 6 cm com hepatomegalia e edema dos membros inferiores (LR 130,3), que estão raramente presentes na população de insuficientes cardíacos do ambulatório (sensibilidade <10%). O galope ventricular (LR 30,0), a taquicardia >110ppm (LR 26,7) e os fervores crepitantes (LR 23,3) também estão associados ao diagnóstico, mas são também pouco frequentes na população estudada (sensibilidade < 36%). São ainda preditores do diagnóstico o tratamento prévio com digitálico (LR 24,9) e/ou com diurético (LR 10,6), uma história prévia de edema pulmonar agudo (LR 54,2) ou de doença das artérias coronárias (LR 7,1). No artigo 11- Aetiology, comorbidity and drug therapy of chronic heart failure in the real world: the EPICA substudy - confirmámos que a hipertensão arterial é, de entre os factores de risco e/ou etiológicos, a causa mais frequente de insuficiência cardíaca no ambulatório, em Portugal (80%). Trinta e nove por cento dos doentes do estudo EPICA têm história de doença coronária e 15% de fibrilhação auricular. Quantificámos a comorbilidade e analisámos a sua potencial influência no facto da prescrição terapêutica estar aquém das Recomendações internacionais em Portugal, como aliás em toda a Europa. No artigo 12 - The value of electrocardiogram and X-ray for confirming or refuting a suspected diagnosis of heart failure in the community – demonstrámos que os dados do ECG e do RX do tórax não permitem predizer o diagnóstico de insuficiência cardíaca na comunidade; 25% dos doentes com insuficiência cardíaca objectiva tinham ECG ou RX do tórax normais. No artigo 13 - Evaluation of the performance and concordance of clinical questionnaires for heart failure in primary care - comparámos sete questionários e sistemas de pontuação habitualmente utilizados nos grandes estudos, para o diagnóstico da insuficiência cardíaca. Mostraram ter, na sua maioria, uma concordância razoável ou boa entre si. Foram muito específicos (>90%) mas pouco sensíveis. Aumentaram a probabilidade do diagnóstico de 4,3% pré-teste para 25 a 30% pós-teste. Revelaram-se um melhor instrumento para a exclusão da causa cardíaca dos sintomas do que para o diagnóstico da síndrome O artigo 14 - Epidemiologia da insuficiência cardíaca em Portugal continental: novos dados do estudo EPICA – compara as características dos doentes com suspeita clínica, não comprovada, de insuficiência cardíaca (falsos positivos), com os casos de insuficiência cardíaca. Os primeiros são mais idosos, mais mulheres, com mais excesso de peso, menos história de doença das artérias coronárias. Confirma ainda que a clínica, o ECG e o Rx tórax não permitem diferenciar os doentes com insuficiência cardíaca por disfunção sistólica ventricular daqueles que têm fracção de ejecção normal. Perante o desafio do diagnóstico da insuficiência cardíaca com fracção de ejecção normal, as dificuldades de acesso à ecocardiografia na comunidade e os custos acrescidos do exame, pretendemos averiguar no artigo 15 - The diagnostic challenge of heart failure with preserved systolic function in primary care setting: an EPICA-RAM sub-study - o desempenho do BNP no rastreio dos doentes com a suspeita clínica do diagnóstico, a enviar para ecocardiografia. Testámos o desempenho do teste como preditor do diagnóstico clínico da insuficiência cardíaca com função sistólica preservada, bem como dos indicadores ecocardiográficos de disfunção diastólica utilizados no estudo: dilatação da aurícula esquerda e hipertrofia ventricular esquerda. O teste apenas foi bom preditor da dilatação da aurícula esquerda, mas não do diagnóstico clínico deste tipo de insuficiência cardíaca, nem da presença de hipertrofia ventricular esquerda diagnosticada por ecocardiografia (área abaixo da curva ROC: 0,89, 0,56 e 0,54 respectivamente). Concluímos que, isoladamente, não será um bom método de rastreio da doença na comunidade, nem poderá substituir o ecocardiograma no doente com a suspeita clínica do diagnóstico, pelo menos nas fases precoces, pouco sintomáticas da doença. Estudámos e comparámos o desempenho dos peptídeos natriuréticos do tipo B - BNP e NT-proBNP - no diagnóstico da insuficiência cardíaca sintomática, por disfunção sistólica e com fracção de ejecção preservada, no internamento hospitalar. Avaliámos doentes e voluntários normais, de forma a estabelecermos os cut-off do nosso laboratório. Relatámos os resultados deste trabalho no artigo 16 – Valor comparativo do BNP e do NT-proBNP no diagnóstico da insuficiência cardía-ca. Ambos os testes tiveram um excelente desempenho no diagnóstico da insuficiência cardíaca sintomática, em meio hospitalar, mas nenhum foi capaz de diferenciar a insuficiência cardíaca com disfunção sistólica ventricular da que tem fracção de ejecção normal Revimos, à luz do conhecimento actual, o desempenho dos diferentes exames complementares, nomeadamente dos peptídeos natriuréticos e da ecocardiografia, no diagnóstico da insuficiência cardíaca sintomática global, por disfunção sistólica ventricular e com fracção de ejecção normal e discutimos os critérios mais recentemente propostos e as últimas Recomendações internacionais Discutimos as estratégias propostas para o rastreio da disfunção ventricular assintomática que é, na comunidade, pelo menos tão frequente quanto a sintomática. Existe evidência de que tratar precocemente a disfunção ventricular sistólica assintomática se traduz em benefícios reais no prognóstico e, tal como no caso da disfunção sistólica sintomática, é custo-eficiente. Autilização do método padrão para o rastreio da disfunção cardíaca na população obrigaria à realização de ecocardiograma a todos os indivíduos, o que é técnica e economicamente incomportável. Vários estudos têm vindo a testar diversas estratégias alternativas, na procura de uma metodologia que seja, também ela, custo-eficiente. Os autores são unânimes no aspecto em que nenhum exame, quando avaliado isoladamente, foi útil para o rastreio da disfunção cardíaca. Contudo apontam para o ECG e/ou os peptídeos natriuréticos, integrados ou não em esquemas de pontuação clínica, como testes úteis para o pré-rastreio para ecocardiografia. Permitem diminuir os pedidos de ecocardiograma e os custos do rastreio, que se torna tão custo-efectivo quanto o do cancro da mama ou do colo do útero. Alguns autores preconizam ainda a avaliação qualitativa da disfunção cardíaca por ecocardiograma portátil, no contexto de ECG anómalo ou de peptídeo natriurético elevado, antes da referenciação para o ecocardiograma completo. Apontam esta estratégia como sendo a mais custo-eficiente para o rastreio da disfunção cardíaca. Finalmente, tecemos alguns comentários finais quanto a perspectivas de futuro para o manejo da insuficiência cardíaca. É premente estabelecer uma definição precisa e universal da síndrome e critérios de diagnóstico consensuais, claros, objectivos, simples e reprodutíveis para todo o espectro da insuficiência cardíaca, para que possamos num futuro próximo avaliar de forma correcta a extensão do problema, organizar cuidados médicos eficientes e acessíveis a todos e melhorar o prognóstico dos doentes, numa política imprescindível e inevitável de contenção dos custos. Perante os problemas de diagnóstico da síndrome no ambulatório, consideramos ser necessário implementar programas de formação continuada e facilitar o diálogo e a colaboração entre Cuidados Primários de Saúde e Unidades especializadas no manejo da doença, à imagem do que fizemos pontualmente aquando do programa EPICA e do que está a ser desenvolvido em vários países europeus e nos Estados Unidos da América, sob a forma de redes alargada de prestação de cuidados, para a insuficiência cardíaca. As clínicas de insuficiência cardíaca, a laborar sobretudo em meio hospitalar, já deram provas quanto à maior conformidade do diagnóstico (e tratamento) de acordo com as Recomendações, assim como na melhoria da qualidade de vida e sobrevida dos doentes. No artigo 17 - Implementar as Recomendações na prática clínica: benefícios de uma Unidade de Insuficiência Cardíaca Aguda - relatamos a nossa experiência quanto à melhoria da qualidade dos cuidados prestados, nas áreas do diagnóstico e tratamento, numa unidade funcional dedicada ao internamento dos doentes com insuficiência cardíaca aguda. Defendemos que estas áreas específicas de internamento se devem articular com outras,nomeadamente hospitais de dia de insuficiência cardíaca, podendo ou devendo até ser diferentes na sua estrutura e recursos, de acordo com as necessidades das populações no seio das quais são implementadas. Cabe-lhes um papel determinante na interacção com os Cuidados Primários de Saúde, na formação médica continuada e de outros profissionais de saúde e na recepção e orientação dos doentes referenciados para a especialidade.São ainda necessários esforços redobrados para a identificação e controlo dos factores de risco e para o estabelecimento de estratégias de rastreio da disfunção ventricular na comunidade. Tal é passível de ser feito e é custo-eficiente, mas exige a colaboração de técnicos de saúde, investigadores e poder político para avaliar das necessidades reais, implementar e controlar a qualidade destas estratégias, sem as quais não conseguiremos conter a epidemia. SUMMARY: Despite there has been substantial progress in the treatment of heart failure over the last several decades, it is the only cardiovascular disorder that continues to increase in both prevalence and incidence. Characterised by very poor survival and quality of life heart failure is responsible for among the highest healthcare costs for single conditions in developed countries. Heart failure is therefore becoming an increasing concern to healthcare worldwide and must be a priority to National Health Services. It is already called the epidemic of the 21 st century. A correct diagnosis is the cornerstone leading to effective management of the syndrome. An early, accurate and complete diagnosis has become crucial with the identification of therapies that can delay or reverse disease progression and improve both morbidity and mortality. Diagnostic methods may need to encompass screening strategies, as well as symptomatic case identification. Until now, investigation has been over focused on pharmacological treatment; relatively little work has been done on assessing diagnostic tools. This is actually a difficult condition to diagnose at all levels of care, and misdiagnosis must be the first barrier to the control of the epidemic. AIMS Considering current and up-dated knowledge and ourown experience we analyse the problems in diagnosing heart failure and cardiac dysfunction and how they affect patient’s clinical outcome and public health care. It was our aim to analyse how increasing knowledge about cardiac dysfunction influenced the concept of heart failure, its definition and diagnostic criteria; the problems resulting from the use of non consensual definitions and diagnostic criteria; the role of clinical data and diagnostic tests on the diagnosis of the syndrome and on the screening for cardiac dysfunction in the community; to discuss best strategies to enhance diagnostic management of heart failure in all its spectrum, in order to halt the epidemic in the near future. METHODS: The investigation on which the present dissertation is based was developed progressively, along the years, during our every-day clinical practice. Various original clinical investigations and review papers, related to challenges in heart failure management and especially to diagnosis, were presented in scientific meetings and/or published gradually as partial results were obtained. The EPICA Programme (epidemiology of heart failure and awareness), a large-scale epidemiological study on heart failure in Portugal, addressed as secondary endpoints, problems of heart failure misdiagnosis in primary care and the value of clinics and different diagnostic tests to confirme or refute the diagnosis of the syndrome suspected on clinical grounds. But problems on the diagnosis of heart failure are not confined to primary care. Therefore, under the auspices of the Working Group of Heart Failure of the Portuguese Society of Cardiology, a survey on the management of heart failure at hospital was addressed to the heads of Portuguese Cardiology and Internal Medicine Wards. Compliance with Guidelines on diagnosis and treatment of heart failure, perceived difficulties and requests to a better management of the syndrome were ascertained. We have then explored the validity of a coded diagnosis of heart failure at death/discharge from the Department of Medicine of S. Francisco Xavier Hospital, and the rate of misdiagnosis. Gains on compliance with Guidelines on the diagnosis and treatment of heart failure, before and after the implementation of an acute heart failure unit in this Department were assessed. We also compared the performance of type-B natriuretic peptides – BNP and NT-proBNP – on systolic and diastolic heart failure diagnosis, in order to implement the more adequate test. In this thesis we discuss our published papers against the state of the art on heart failure diagnosis, and actual consequences of misdiagnosing. We revisit the accuracy of the different diagnostic testes to a definite diagnosis of the disease. Finally we analyse the different ways of screening for cardiac TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 309 310 Summary dysfunction and the more cost-efficient strategies to enhance heart failure diagnosis and management. RESULTS Since 1982, at the very beginning of our clinical activity, already aware of the complexity of the management of heart failure, we were involved in the development of an original pathophysiological heart failure classification, theme of Professor Fátima Ceia Doctoral Thesis discussed in 1989. Paper 1 - Heart Failure. New pathophysiological approach to therapy – published in 1984, described heart failure as a systemic disease resulting from the interaction of the different compensatory mechanisms. We proposed a new dynamic, pathophysiological and aetiological approach to the diagnosis of heart failure syndromes, based on clinics and conventional non-invasive assessment with drug management implications. In 1994, in paper 2 – Heart failure and the physician - towards the XXI century – we discussed the way how the compensatory mechanisms interact, produce the different heart failure syndromes and affect the evolution of the disease. Changing definitions according to the knowledge of the pathophysiology of heart failure at that time were revisited. The need for a universally accepted definition leading to early and accurate diagnosis and treatment of the syndrome was pointed-out. We called for strategies to prevent heart failure. In an up-dated review titled: Heart failure: from pathophysiology to clinics – a model in constant evolution – we revisit the changing pathophysiological models of heart failure – cardio-renal, haemodynamic, neuro-hormonal and imuno-inflamatory models - and their influence on the definition of the syndrome. Traditional dicotomization of heart failure in systolic and diastolic dysfunction is discussed. Rather than being considered as separate diseases with a distinct pathophysiology, systolic and diastolic heart failure may be merely different clinical presentations within a phenotypic spectrum of one and the same disease. Implications for the definition and diagnosis of heart failure are self evident. In chapter II – The diagnosis of heart failure: problems and foreseeable consequences - we analyse epidemiological, clinical and financial consequences of non consensual definition and diagnostic criteria of heart failure for individual patients, Healthcare Systems and Public Health. Problems resulting from the absence of a universally accepted definition of heart failure are clearly illustrated by current epidemiological data and were revisited in paper 3 – Epidemiology of heart failure. In various epidemiological studies measured prevalence and incidence of the syndrome diverge significantly. This worrying variation is certainly more due to different definitions and used diagnostic criteria than true differences between populations. We faced these difficulties when we had to design the EPICA programme, a large population-based study where we had to define simple, effective and easy to obtain diagnostic criteria of heart failure, for the whole spectrum of the disease, in primary care setting. The problem grew when we focused on heart failure with normal ejection function where diagnostic criteria were far from consensual. Therefore large trials on heart failure with normal ejection fraction and consensual evidence-based Guidelines on diagnosis and treatment of diastolic heart failure are still missing. Paper 4 – Prevalence of heart failure in Portugal - presents the design of the EPICA Programme. The EPICA study was one of the first large epidemiological studies addressing the prevalence of global heart failure, in the community, according to the European Guidelines for the diagnosis of the syndrome. We had to define simple, precise echocardiographic criteria to confirm a suspected diagnosis of heart failure on clinical grounds, in all its spectrum. At that time, Guidelines for heart failure with normal ejection fraction where far from consensual and non applicable to the ambulatory. In paper 5 - Prevalence of heart failure in Southwestern Europe: the EPICA study - we reported the prevalence of heart failure in mainland Portugal. From 5434 attendants of primary care centres, representative of the Portuguese population above 25 years, 551 had heart failure, leading to a prevalence of global heart failure of 4.35%, increasing sharply with age in both genders; 1.36% had systolic dysfunction and 1.7% normal ejection fraction. TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 310 Summary 311 In paper 6 – Epidemiology of heart failure in primary care in Madeira: the EPICA-RAM study - we report an overall prevalence of heart failure of 4.69%, with systolic dysfunction in 0.76% and with a normal ejection fraction in 2.74% of the cases. Discrepancies in the prevalence of the different types of heart failure between mainland and Madeira are probably related to different Public Health Care organization. Both studies showed that only half of the patients with a suspected diagnosis of heart failure on clinical grounds had the diagnosis confirmed by objective evidence of cardiac dysfunction. It’s therefore probable that unnecessary drugs were prescribed to patients who didn’t need them while others, who would benefit, were not correctly treated for heart failure. Paper 7 – Diagnosis of heart failure in primary care – is a review of the state of the art of the diagnosis of heart failure in primary care setting. It focused on main challenges faced by primary care physicians, namely difficulties on the access to imaging and strategies to screen for cardiac dysfunction. General practitioners awareness and training on the diagnosis and treatment of the syndrome are crucial to halt the epidemic. But problems on the diagnosis of heart failure are not exclusive of primary care. Heart failure is the first cause of hospitalization of patients above 65 years in medical wards, and accounts for more than 70% of the costs with the syndrome. In paper 9 – Validity of a diagnosis of heart failure: implications of misdiagnosing – we reported a prevalence of heart failure in patients hospitalized in our Medicine Department, during a six month period, of 17%. The diagnosis was actually sub-coded at death /discharge. The accuracy of the death / discharge coded diagnosis was 72.2%; the syndrome was under-diagnosed in 21.1% of the cases and over-diagnosed in 8.3%. The discharge codes failed a significant percentage of heart failure cases, biased the actual burden of the syndrome and compromise the allocation of resources to manage in-hospital heart failure and to develop specialised programmes of interaction with primary care. In paper 8 – Treatment of heart failure in Portuguese hospitals: results of a questionnaire – everybody reported difficulties in the management of heart failure. Heads of Cardiology Wards needed more specialised physicians and nurses as well as specific heart failure units for the management of the syndrome, and Heads of Internal Medicine Wards demand more facilities, easier access to echocardiography, and support from heart failure specialised cardiologists. Difficulties in the diagnosis of heart failure at all levels of care, have huge epidemiological, clinical and economic consequences for the individual patient, National Health Services and Public Health. In chapter III, we revisit the relevance of a complete diagnosis of heart failure. An appraisal based on symptoms alone is clearly an incomplete and inaccurate representation of the severity of cardiovascular disease. Determination of cardiac status requires evaluation of composite etiologic, anatomic, and physiologic diagnoses. Functional class and comorbidities must complement the diagnosis, leading to the more appropriate and individualized treatment. Aware of the uncertainty of the diagnosis of heart failure in primary care setting and of the role of General Practitioners in the management of the syndrome, we have evaluated in pre-specified substudies of the EPICA programme, the accuracy of clinics and tests available to the diagnosis of heart failure in the community. Paper 10 – The diagnosis of heart failure in primary care: value of symptoms and signs – confirmed that symptoms and signs and clinical history have limited value in diagnosing heart failure when used alone. The signs and symptoms that best predicted a diagnosis of heart failure were those associated with more severe disease. Among current symptoms, the history of paroxysmal nocturnal dyspnoea (LR 35.5), orthopnea (LR 39.1) and dyspnoea when walking on the flat (LR 25.8) were associated with a diagnosis of heart failure. However, these symptoms were not frequent within this population (sensitivity < 36%). Jugular pressure > 6 cm with hepatic enlargement, and oedema of the lower limbs (LR 130.3), a ventricular gallop (LR 30.0), a heart rate above 110 bpm (LR 26.7), and rales (LR 23.3), were all associated with a diagnosis of heart failure but TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 311 312 Summary were infrequent findings (sensitivity < 10%). Prior use of digoxin (LR 24.9) and/or diuretics (LR 10.6), an history of coronary artery disease (LR 7.1) or of pulmonary oedema (LR 54.2) were also associated with a greater likelihood of having heart failure. In paper 11 – Aetiology, comorbidity and drug therapy of chronic heart failure in the real world: the EPICA substudy – aetiological features and therapy relevant comorbidities were analysed. Hypertension was the more frequent risk factor/aetiology of heart failure in the community in Portugal (about 80%). Thirty nine percent had an history of coronary artery disease, and 15% had atrial fibrillation. In paper 12 – The value of electrocardiogram and X-ray for confirming or refuting a suspected diagnosis of heart failure in the community – we reported that ECG and X-ray features are not sufficient to allow heart failure to be reliably predicted in the community. Twenty five percent of patients with heart failure had a normal ECG or chest X-ray. In paper 13 – Evaluation of the performance and concordance of clinical questionnaires for heart failure in the primary care – we compared the accuracy of seven clinical questionnaires and scores for the diagnosis of heart failure in the community, and their concordance. Concordance was good between most of the questionnaires. Their low sensibility impairs their usefulness as diagnostic instruments, but their high specificity (>90%) makes them useful for the identification of patients with symptoms and signs from non-cardiac cause. In paper 14 – Epidemiology of heart failure in mainland Portugal: new data from the EPICA study -characteristics of patients with a definite diagnosis of heart failure and of those in whom the diagnosis of heart failure suspected on clinical grounds was excluded (false positive) were compared. The laters were older, more frequently women, had excessive weight, and a history of coronary artery disease was less frequent. Clinics, ECG and chest X-ray could not distinguish patients with heart failure due to systolic dysfunction from those with normal ejection fraction. Considering the limited and costly access to echocardiography in the community we address in paper 15 - the diagnostic challenge of heart failure with preserved systolic function in primary care: an EPICA-RAM substudy. The performance of BNP as a predictor of a diagnosis of heart failure with preserved systolic function according to ESC Guidelines, left ventricular hypertrophy and dilated left atria by echocardiography was tested. BNP was a good predictor of a dilated left atria, but not of the diagnosis of heart failure with preserved systolic function or of left ventricular hypertrophy (AUC: 0.89, 0.56, and 0.54 respectively). We conclude that BNP measurement alone was not a suitable screening test for heart failure with normal ejection fraction in the community, at least in patients with no or mild symptoms.In paper 16 – Comparative value of BNP and NTproBNP on the diagnosis of heart failure – we first established normal values and cut-offs for our laboratory.Then we assess the diagnostic accuracy of both peptides for the in-hospital diagnosis of heart failure due to systolic dysfunction and with normal ejection fraction. BNP and NT-proBNP had an excellent and similar accuracy to the diagnosis of both types of symptomatic heart failure, but none could distinguish patients with systolic heart failure from those with normal ejection fraction. We revisited the role of the various tests on the diagnosis of heart failure with systolic dysfunction, and with normal ejection fraction and discussed the more recent International Guidelines. There is a great piece of evidence that early treatment of asymptomatic left ventricular systolic dysfunction is cost-effective. Therefore, several screening strategies were investigated. ECG and type B natriuretic peptides measurements, alone or as part of clinical scores, allowed cost-effective community-based screening for left ventricular systolic dysfunction, especially in high-risk subjects. A programme including hand-held echocardiography, following NT-proBNP or ECG pre-screening prior to traditional echocardiogram was the most cost-effective.Screening strategies for left ventricular dysfunction proved no more costly than existing screening programmes such as those for cervical or breast cancer. Conversely, as far as we know, there is no proven strategy to efficiently screen for diastolic dysfunction in the community.Finally we discuss perspectives for heart failure TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 312 Summary 313 management in the near future. Simple, reliable and consensual diagnostic procedures are crucial to evaluate the actual burden of the disease, to comply with Guidelines and to reduce healthcare utilisation and costs. As the management of the syndrome in primary care has been hampered by perceived difficulties in diagnosis, improving diagnostic skills is essential and remains a continuous challenge for primary care clinicians. Moreover, patients may require more investigations and treatments that may not be available or very familiar to General Practitioners. Shared care is therefore necessary. Disease management programmes when available and accessible, are the preferred choice to address this issue. This multidisciplinary model of care delivered in specialized heart failure clinics, heart failure day hospitals and many other heart failure care stru-ctures, have shown success in improving quality of life, and reducing morbi-mortality and costs. In paper 17 - Translating Guidelines into clinical practice: benefits of an acute heart failure unit - we report a better compliance with Guidelines on diagnosis and treatment of heart failure after the implementation of a specialized heart failure unit in our Internal Medicine Department. We defend the implementation of heart failure programme management networks to provide optimal care for both patients and health care providers. They may consist of different structures to better address the needs of the referred patient, the referral physician and the regional health care system, and should have a crucial role in transition between primary and secondary care. Managing heart failure requires resources across the entire spectrum of care. Strategies to prevent heart failure include both primary and secondary prevention, and should encompass risk factors control and screening strategies for cardiac dysfunction in the community. Screening for high risk patients and, at least, for patients with asymptomatic systolic dysfunction is cost effective. Therefore, to improve heart failure outcomes and halt the epidemic, this will require shared efforts from investigators, clinicians and politicians. Health care strategy with adequate funding are imperative for successfull heart failure management. RÉSUMÉ: L’insuffisance cardiaque, déjà appelée d’épidémie du XXIeme siècle, est un problème de Santé Publique partout en Europe. Malgré les immenses progrès faits dans le domaine du traitement, dans les deux dernières décennies, l’insuffisance cardiaque est parmi les maladies cardiovasculaires la seule dont l’incidence et prévalence ne cessent d’augmenter. Ses principales caractéristiques sont une mortalité très élevée -supérieure à celle de l’ensemble des cancers - et un impact économique considérable sur les Systèmes de Santé. La prise en charge des insuffisants cardiaques doit ainsi être envisagée comme une priorité absolue. Toutefois, et bien que la sévérité de la situation soit universellement reconnue, Gouvernements et Systèmes de Santé n’ont pris que très peu de mesures concrètes, visant à freiner l’épidémie qui ne cesse de croître. Nous pouvons aujourd’hui prévenir et, sinon guérir l’insuffisance cardiaque, du moins la traiter de façon à freiner la progression de la maladie, ainsi nous soyons capables de faire le diagnostique à temps. Toute attitude térapêutique présume un diagnostique précoce et complet de la situation, sans lequel nulle attitude correcte ne pourra être prise. OBJECTIFS: Nous nous proposons analyser les problèmes du diagnostique de l’insuffisance cardiaque, à la lumière des connaissances actuelles et de notre propre expérience. Parmi les objectifs de ce travail, nous avons évalué la façon d’ont l’évolution des concepts d’insuffisance et de dysfonction cardiaque a influencé la définition et les critères de diagnostique, au cours des temps, et les conséquences du manque de consensus quant à la définition et aux critères de diagnostique pour les différentes phases d’évolution de la maladie. Nous avons discuté le rôle des symptômes, signaux et examens complémentaires dans le diagnostique de l'insuffisance cardiaque et dans les stratégies de screening de la dysfonction cardíaque. Finalement nous avons discuté quelques chemins et possibles stratégies à envisager pour la prise en charge de ces malades pour que, dans un future proche, nous soyons capables de mieux les traiter, mais aussi de mieux prévenir la maladie de façon à freiner l’épidémie. MÉTHODOLOGIE: La méthodologie utilisée pour ce travail dérive directement de l’expérience acquise dans la prise en charge des malades, et de l’investigation gérée par les difficultés perçues quant au diagnostique de l’insuffisance cardiaque, au long des années. Quand de l’élaboration de l’étude EPICA née de la nécessité d’obtenir des données épidémiologiques nationales en ce qui concerne l’insuffisance cardiaque au Portugal, nous avons conçu, selon un dessin original, un protocole d’investigation qui nous a permis d’évaluer la qualité du diagnostique de l’insuffisance cardiaque réalisé par les médecins de famille ainsi que le rôle des symptômes, des signaux, des données de l´histoire clinique, de l’électrocardiogramme e de la radiographie du thorax, dans le diagnostique de l’ insuffisance dans l’ambulatoire. Nous avons aussi investigué la qualité du diagnostique établi pendant l’hospitalisation. Nous avons déterminé la réelle prévalence de l’insuffisance cardíaque hospitalisée dans notre service au long de six mois et celle qui a été codifiée au moment de la sortie de l´hôpital. Nous avons encore comparé la qualité do diagnostique avant et après l’ouverture d’une unité d’insuffisance cardiaque et la performance des différents peptides natriurétiques dans le diagnostique du syndrome. Sous la forme de réponse à un questionnaire, qui leur a été adressé par le Groupe de Travail d’insuffisance cardiaque de la Société Portugaise de Cardiologie, sur la prise en charge de l’insuffisance cardiaque, les Directeurs des Services de Cardiologie et Médicine Interne de tout le Pays se sont prononcés sur à leurs difficultés, en ce qui concerne le diagnostique et le traitement de l’insuffisance cardiaque. Les résultats des investigations partielles ont été communiqués à la communauté scientifique et publiés dans les journaux de la spécialité, au long de ces dernières années. Cette dissertation est constituée par les papiers publiés et en publication auxquels nous avons additionné une révision de l’état actuel de l’art du diagnostique de l’insuffisance cardiaque, ainsi q’une réflexion sur les 317 TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 317 318 Résumé conséquences des difficultés éprouvées au diagnostique de la maladie et sur la manière d’améliorer la prise en charge de l’insuffisance cardiaque.RÉSULTATS: En 1982, l’hors de notre début d’activité, nous avons eu très tôt la perception de la complexité de l’insuffisance cardiaque et du défi que constituait, pour les cliniciens, la prise en charge de ces malades. Nous avons participé au développement d’une classification physiopathologique originale qui a servi de base pour le doctorat de la Professeur Fátima Ceia en 1989. L’article 1 – Insuffisance cardiaque : nouveaux concepts physiopathologiques et leurs applications thérapeutiques – publié en 1984, nous décrivons déjà l’insuffisance cardiaque comme une maladie systémique, résultat de l’interaction des différents mécanismes de compensation de la dysfonction cardiaque. Nous proposons « une classification physiopathologique avec application thérapeutique » originale, où nous définissons les différents types d’insuffisance cardiaque et leurs caractéristiques cliniques, hémodynamiques, fonctionnelles et anatomiques et proposons un traitement individualisé d’accord avec la définition et le diagnostique de chacun de ces différents types d’insuffisance cardiaque. En 1994, l’article 2 – L’insuffisance cardiaque et le clinicien à la fin du XXème siècle – fait une description détaillée de comment les différents mécanismes de compensation interagissent, influencent l’évolution de la maladie, produisent les différents syndromes et justifient le choix du type de traitement. Nous discutons l’évolution de la définition de la maladie d’accord avec l’évolution de l’investigation et une meilleure connaissance de la physiopathologie de la dysfonction cardiaque. Nous soulignons la nécessité du diagnostique et du traitement précoces et quant urgent il est de développer des stratégies capables de prévenir la maladie. Les investigateurs défendent aussi l’existence d’un continu entre l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection normale e celle qui s’accompagne de dysfonction systolique ventriculaire. Ce concept défend l’existence de plusieurs syndromes d’insuffisance cardiaque qui ne représenteront que des phénotypes différents d’une même maladie. Des nouvelles Recommandations pour le diagnostique et exclusion de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection normale / dysfonction diastolique surgissent. Nous revisitons ces nouveaux concepts dans le chapitre: L’insuffisance cardiaque: de la physiopathologie à la clinique - un modèle en constante évolution. Au chapitre II – Le diagnostique de l’insuffisance cardiaque: problèmes et conséquences prévisibles - nous analysons les conséquences du manque de critères de diagnostique consensuels pour l’insuffisance cardiaque au long de tout son spectre. Les difficultés avec le diagnostique se répercutent sur les résultats des grandes études épidémiologiques. Nous avons senti cette difficulté quand, lors de l’élaboration du programme EPICA – ÉPidémiologie de l’Insuffisance Cardiaque et Apprentissage - nous avons voulu définir les critères pour le diagnostique de l’insuffisance cardiaque de tous les types, applicables à l’ambulatoire et d’accord avec les Recommandations Internationales. L’article 3 - Épidémiologie de l’insuffisance cardiaque – analyse les conséquences des différentes définitions et critères de diagnostique utilisés dans les grandes études épidémiologiques qui, au long des années, ont publié des prévalences et incidences très variables de l’insuffisance cardiaque. Ce problème s’aggrave encore quand il s’agit de l’épidémiologie de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection normale ou dysfonction diastolique, ou des stratégies pour le screening de la dysfonction cardiaque asymptomatique, situations à définitions et critères encore moins consensuels. L’inexistence de Recommandations appuyées sur l’évidence, pour le traitement de l’insufisance cardiaque à fraction d’éjection normale ou à dysfonction diastolique, est une autre des conséquences de ces difficultés. C’est ainsi que des différences de méthodologie, de définitions et de critères de diagnostique, plutôt que des différences réelles entre les populations, difficultent notre connaissance quant à la réelle surcharge que l’insuffisance cardiaque et la dysfonction cardiaque imposent au Système National de Santé. Il est ainsi difficile de prévoir les recours nécessaires, à attribuer à une situation qui est mal connue. L’ article 4 – Prévalence de l’insuffisance cardiaque au Portugal – présente le dessin des études EPICA et EPICA-RAM. EPICA a été l’une des premières études TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 318 Résumé 319 à évaluer la prévalence de l’insuffisance cardiaque symptomatique globale, de l’ambulatoire, suivant les Recommandations de la Société Européenne de Cardiologie pour le diagnostique de l’insuffisance cardiaque. Nous y définissons des critères echocardiographiques précis pour tous les types d’insuffisance cardiaque, notamment celle à fraction d’éjection normale, alors qu’à l’époque il n’y avait pas encore de Recommandations consensuelles pour le diagnostic de cette situation. L’article 5 – Prevalence of chronic heart failure in Southwestern Europe : the EPICA study - relate la prévalence de l’insuffisance cardiaque au Portugal continental en 1998. Dans une population de 5434 individus âgés de plus 25 ans, représentative de la population portugaise nous avons identifié 551 cas d’insuffisance cardiaque, correspondant à une prévalence de 4,3%, qui augmente avec l´âge, chez les deux genres ; chez 1,3% la dysfonction ventriculaire est systolique, alors que 1,75% ont une fraction d’éjection normale. L’article 6 – Epidemiology of chronic heart failure in Primary Care in the Autonomic Region of Madeira: the EPICA-RAM study – a suivi le même protocole d’investigation et relate une prévalence de l’insuffisance cardiaque globale de 4,69%, 0,76 % à dysfonction ventriculaire systolique et 2,74% à fraction d’éjection normale. Ces deux études confirment que quand le diagnostique est suspecté par la clinique il ne se confirme objectivement qu’en la moitié des cas, ce qui fait supposer que beaucoup de malades seront sous médication inappropriée pour l’insuffisance cardiaque alors que d’autres, qui auraient tout intérêt à la faire, en seront probablement privés. L’article 7 – Diagnosis of chronic heart failure in Primary Care - revoit l’état de l’art quant au diagnostique de l’insuffisance cardiaque dans la communauté et discute les principaux défis auxquels les médecins de famille sont soumis, notamment les difficultés d’accès aux examens complémentaires de diagnostique et le screening de la dysfonction cardiaque asymptomatique dans la population en général. Mais les problèmes de diagnostique de l’insuffisance cardiaque, se posent transversalement à tous les niveaux, à l’hôpital comme chez le médecin de famille. Bien que l’insuffisance cardiaque soit la première cause d’hospitalisation après les 65 ans, responsable pour la plupart des coûts consommés par le syndrome, le diagnostique y est sous-estimé. L’article 9 – Validity of a diagnosis of heart failure : implications of misdiagnosing – démontre que l’insuffisance cardiaque a été la première cause d’hospitalisation dans notre service, pendant une période de six mois, ayant une prévalence de 17% et a été largement sous codifiée. La sous codification du diagnostique ne fait que diminuer le vrai poids du syndrome, menant à l’allocation incorrecte de recours pour la prise en charge de l’insuffisance cardiaque à l´hôpital et pour l’établissement de programmes capables de faire l’indispensable interface avec l’ambulatoire. En réponse au questionnaire sur la prise en charge de l’insuffisance cardiaque, que nous résumons dans l’article 8 – Traitement de l’insuffisance cardiaque dans les hôpitaux portugais : résultats d’un questionnaire - les Directeurs des Services de Médicine Interne ont relaté leurs difficultés d’accès à l’échocardiographie en temps utile et réclamé plus de collaboration du cardiologue; les Directeurs des Services de Cardiologie demandent plus de spécialistes et de structures vocationnées pour le diagnostique et traitement de l’insuffisance cardiaque. Les difficultés posées par le diagnostique de l’insuffisance cardiaque à tous les niveaux de soins, entraînent des conséquences épidémiologiques, socioéconomiques et financières néfastes pour le patient, la planification du Système National de Santé et la Santé Publique. Au chapitre III nous rappelons l’importance du diagnostique complet de l’insuffisance cardiaque. Au diagnostique anatomique, fonctionnel et du syndrome, il faut absolument joindre l’étiologie, la classe fonctionnelle e les comorbidités qui conditionnent souvent l’interprétation des testes de diagnostique, le traitement et le pronostique. Conscients des difficultés éprouvées para les médecins de famille, pour diagnostiquer correctement et en temps utile l’insuffisance cardiaque dans l’ambulatoire, et du rôle de ces Spécialistes en ce qui concerne la contention de l’épidémie, nous nous sommes proposés, comme objectifs secondaires de l’étude EPICA,d’investiguer la performance des instruments de diagnostique disponibles et à portée de ces cliniciens. L’article 10 – The diagnosis of heart failure in primary TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 319 320 Résumé care: value of symptoms and signs – documente les limitations des symptômes, signaux et des données cliniques, quand utilisés de forme isolée, pour le diagnostique de l’insuffisance cardiaque. Ils sont tous peu sensibles et ceux qui ont la plus grande valeur prédictive sont ceux qui s’associent aux formes congestives, plus graves, de la maladie: la dyspnée paroxysmale nocturne (LR 35,5), l’orthopnée (LR 39,1), la difficulté respiratoire pendant la marche en plan horizontal (LR 25,8), l’ ingurgitation jugulaire > 6 cm accompagnée d’ hépatomégalie e d’oedème des membres inférieurs (LR 130,3), le galop ventriculaire (LR 30,0), la tachycardie >110ppm (LR 26,7) et les crépitations pulmonaires (LR 23,3) sont ainsi associés au diagnostique, mais sont très peu fréquents chez les insuffisants cardiaques tout venant de l’ambulatoire. Un traitement antérieur avec du diurétique (LR 10,6) ou de la digoxine (LR 24,9), ou encore un épisode antérieur d’oédeme pulmonaire aigu (LR 54,2), sont d’autres prédicteurs du diagnostique. L’article 11 – Aetiology, comorbidity and drug therapy of chronic heart failure in the real world: the EPICA substudy – confirme que l´hypertension artérielle est, d’entre tous les facteurs de risque, la principale étiologie de l’insuffisance cardiaque dans l’ambulatoire au Portugal (80%). Trente neuf pourcent des malades inclus dans l’étude EPICA avaient une histoire de maladie coronarienne et 15% de fibrillation auriculaire. Nous avons encore analysé la comorbidité et son influence sur la prescription, en sachant que la prescription des médicaments recommandés pour l’insuffisance cardiaque est, au Portugal comme d’une forme générale en Europe, bien inférieur au désirable. L’article 12 - The value X- ray for confirming or refuting a suspected diagnosis of heart failure in the community – démontre que les données de l’électrocardiogramme e de la radiographie du thorax, par sois même, ne prédisent pas correctement le diagnostique de l’insuffisance cardiaque dans l’ambulatoire; 25% des insuffisants cardiaques inclus dans EPICA avaient un électrocardiogramme où une radiographie du thorax normal. Al’article 13 - Evaluation of the performance and concordance of clinical questionnaires for heart failure in primary care – nous avons comparé sept questionnaires ou scores cliniques habituellement utilisés pour le diagnostique de l’insuffisance cardiaque dans les grandes études épidémiologiques et de médicaments. Ils ont démontré avoir une concordance à peine raisonnable à bonne entre eux, et être très spécifiques (>90%) pour le diagnostique mais peu sensibles. Ils augmentent la probabilité du diagnostique de 4,3% prétest vers 25 à 30% post-test et se révèlent ainsi des instruments plus utiles dans l’exclusion d’une cause cardiaque pour les symptômes que pour le diagnostique de l’insuffisance cardiaque. L’article 14 – Épidémiologie de l’insuffisance cardiaque au Portugal continental : nouvelles données de l’étude EPICA – compare les caractéristiques des malades qui, ayant une clinique compatible avec le syndrome, ont été inclus dans EPICA mais n’avaient pas de dysfonction cardiaque objective (faux positifs), avec ceux qui ont eu leur diagnostique objectivement confirmé. Les premiers étaient plus âgés, il y avait plus de femmes, plus de poids excessif, moins de maladie coronarienne. L’investigation confirme encore que les données de l’électrocardiogramme e de la radiographie du torax ne distinguent pas les insuffisants cardiaques qui ont une dysfonction systolique ventriculaire de ceux qui ont une fraction d’éjection normale. Face au défi du diagnostique de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection normale, aux difficultés d’accès à l’échocardiographie dans l’ambulatoire, au prix de l’examen et aux critères encore peu consensuels pour le diagnostique de cette situation, nous avons analysé et publié à l’article 15 – The diagnostic challenge of heart failure with preserved systolic function in primary care setting: an EPICA-RAM substudy - la valeur des peptides natriurétiques du type B, NTproBNP, comme test de triage des malades qui, parmi ceux qui présentent une clinique compatible avec le syndrome, devront confirmer objectivement le diagnostique par échocardiographie. Ainsi, nous avons évalué la performance du test comme prédicteur : du diagnostique d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection normale, selon les Recommandations internationales, d’hypertrophie ventriculaire gauche et de dilatation de l’auricule gauche. Le NT-proBNP n’à été bon prédicteur que de ce dernier paramètre, ce qui nous fait conclure que le test ne permet pas de trier les malades de façon à diminuer les nécessités d’échocardiographie face à une hypothèse clinique d’insuffisance cardiaque, du moins en ce qui concerne les cas peu évolués, fréquemment asymptomatiques, de TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 320 Résumé 321 l’ambulatoire. Nous avons aussi comparé la performance des peptides natriurétiques du type B - BNP et NT-proBNP – quant au diagnostique de l’insuffisance cardiaque symptomatique à dysfonction ventriculaire systolique et à fraction d’éjection normale, traitée à l’hôpital. Les résultats de cette investigation sont révélés dans l’article 16 – Comparative value of BNP and NT-proBNP for the diagnosis of heart failure. Les deux tests ont démontré une performance excelente et comparable dans le diagnostique du syndrome, mais aucun n’a été capable de distinguer les deux types d’insuffisance cardiaque. Nous avons revu et discuté l’état de l’art quant au rôle des différents examens complémentaires, notamment des peptides natriurétiques et de l’échocardiographie, dans le diagnostique des différents types d’insuffisance et de dysfonction cardiaque, ainsi que les toutes dernières Recommandations internationales. Nous avons analysé les stratégies proposées pour le screening de la dysfonction ventriculaire asymptomatique, qui est au moins aussi fréquente dans l’ambulatoire que l’insuffisance cardiaque symptomatique. Par ailleurs, l’évidence montre que le traitement précoce de la dysfonction ventriculaire asymptomatique, est efficace et diminue les coûts. Le gold standard pour le screening de la dysfonction ventriculaire imposerait la réalisation d’un échocardiogramme à toute la population, ce qui est incomportable. Plusieurs stratégies ont été investiguées, ces dernières années, à la recherche de celle qui sera la plus efficace tout en épargnant le plus possible. Tous affirment que aucun examen isolé ne pourra être suffisant pour ce screening. Par contre, l’électrocardiogramme et/ou les peptides natriurétiques, incorporés ou non en scores cliniques, sont souvent évoqués comme testes efficaces pour le pré-screening des patients à envoyer à l’échocardiographie. Son utilisation diminue le nombre ’échocardiogrammes nécessaires et la dépense, tout en étant au moins aussi efficace que le screening du cancer du sein ou du colle de l’utérus, exige un investissement qui n’est en rien supérieur. Quelques auteurs ont démontré que l'exécution d’un échocardiogramme qualitatif, fait avec un échocardiographe portable, après l’ECG ou la détermination du BNP/ NT-proBNP et avant l’échocardiogramme complet, améliore encore la stratégie pour le screening de la dysfonction cardiaque. Finalement nous terminons avec quelques commentaires concernant les perspectives futures pour la prise en charge de l’insuffisanc e cardiaque. Il est absolument urgent et primordial d’établir d’une définition précise et universelle, ainsi que de critères de diagnostique objectifs, simples et reproductibles, applicables à tout le spectre de l’insuffisance cardiaque, de façon à ce que, dans un futur proche, nous soyons capables de connaître le véritable poids de l’insuffisance cardiaque, d’organiser une prise en charge le plus efficace possible tout en respectant l’inévitable contention des dépenses publiques. Les problèmes de diagnostique de l’ambulatoire exigent que les médecins de famille disposent de programmes de formation continus et que le dialogue avec l’hôpital et les spécialistes soit facilité, tel que nous l’avons fait, de forme programmée, systématiquement,pendant le programme EPICA. Les cliniques d’insuffisance cardiaque et les programmes structurés de prise en charge de l’insuffisance cardiaque ont démontré leur efficacité. Ils permettent une meilleure implémentation des Recommandations de diagnóstique et traitement, améliorent la qualité de vie et la survie des insuffisants cardiaques qui y sont suivis. Dans l’article 17 - Translating Guidelines into clinical practice : benefits of an acute heart failure unit - nous rendons compte de notre expérience en ce qui concerne les gains obtenus quant au diagnostic et traitement des insuffisants cardiaques hospitalisés dans notre service avant et après l’ouverture d’une unité d’insuffisance cardiaque et qui nous a permi d’amelliorer la qualité des soins prêtés à ces malades. Nous défendons que ces unités spécialement vocationnées pour la prise en charge de l’insuffisance cardiaque doivent se multiplier, s’intégrer en programmes plus vastes d’organisation de soins à prêter aux insuffisants cardiaques, qui incluent notamment l´hôpital de jour et adopter des structures variables d’accord avec les nécessités des populations qu’elles servent. Ces programmes de prise en charge de l’insuffisance cardiaque pourront assumer un rôle déterminant dans la formation scientifique des médecins, spécialement des médecins de famille, dans l’interface entre les soins primaires et l’hôpital et dans la référentiation des insuffisants cardiaques. Tous les efforts pour identifier et corriger précocement les facteurs de risque cardiovasculaire et développer TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 321 Résumé des stratégies pour le screening de la dysfonction cardiaque doivent être multipliés comme stratégies de prévention. Tout cela est possible, efficace à un pris semblable à celui d’autres programmes déjà en cours, mais exige la collaboration de tous, population, professionnels de santé, investigateurs et pouvoir politique qui viabilise l’évaluation des nécessités, le montage de ces programmes multidisciplinaires, et en contrôle la qualité, de façon à ce que très vite nous puissions contrôler cette épidémie.

Estrogen receptor dependent genetic and epigenetic factors of tamoxifen resistance

Resumo: A decisão da terapêutica hormonal no tratamento do cancro da mama baseiase na determinação do receptor de estrogénio alfa por imunohistoquímica (IHC). Contudo, a presença deste receptor não prediz a resposta em todas as situações, em parte devido a limitações do método IHC. Investigámos se a expressão dos genes ESR1 e ESR2, bem como a metilação dos respectivos promotores, pode estar relacionada com a evolução desfavorável de uma proporção de doentes tratados com tamoxifeno assim como com a perda dos receptores de estrogénio alfa (ERα) e beta (ERß). Amostras de 211 doentes com cancro da mama diagnosticado entre 1988 e 2004, fixadas em formalina e preservadas em parafina, foram utilizadas para a determinação por IHC da presença dos receptores ERα e ERß. O mRNA total do gene ESR1 e os níveis específicos do transcrito derivado do promotor C (ESR1_C), bem como dos transcritos ESR2_ß1, ESR2_ß2/cx, and ESR2_ß5 foram avaliados por Real-time PCR. Os promotores A e C do gene ESR1 e os promotores 0K e 0N do gene ESR2 foram investigados por análise de metilação dos dinucleotidos CpG usando bisulfite-PCR para análise com enzimas de restrição, ou para methylation specific PCR. Atendendo aos resultados promissores relacionados com a metilação do promotor do gene ESR1, complementamos o estudo com um método quantitativo por matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry (MALDI-TOF MS) suportado pelo software Epityper para a medição da metilação nos promotores A e C. Fez-se a avaliação da estabilidade do mRNA nas linhas celulares de cancro da mama MCF-7 e MDA-MB-231 tratadas com actinomicina D. Baixos níveis do transcrito ESR1_C associaram-se a uma melhor sobrevivência global (p = 0.017). Níveis elevados do transcrito ESR1_C associaram-se a uma resposta inferior ao tamoxifeno (HR = 2.48; CI 95% 1.24-4.99), um efeito mais pronunciado em doentes com tumores de fenótipo ERα/PgR duplamente positivo (HR = 3.41; CI 95% 1.45-8.04). A isoforma ESR1_C mostrou ter uma semi-vida prolongada, bem como uma estrutura secundária da região 5’UTR muito mais relaxada em comparação com a isoforma ESR1_A. A análise por Western-blot mostrou que ao nível da 21 proteína, a selectividade de promotores é indistinguivel. Não se detectou qualquer correlação entre os níveis das isoformas do gene ESR2 ou entre a metilação dos promotores do gene ESR2, e a detecção da proteína ERß. A metilação do promotor C do gene ESR1, e não do promotor A, foi responsável pela perda do receptor ERα. Estes resultados sugerem que os níveis do transcrito ESR1_C sejam usados como um novo potencial marcador para o prognóstico e predição de resposta ao tratamento com tamoxifeno em doentes com cancro da mama. Abstract: The decision of endocrine breast cancer treatment relies on ERα IHC-based assessment. However, ER positivity does not predict response in all cases in part due to IHC methodological limitations. We investigated whether ESR1 and ESR2 gene expression and respective promoter methylation may be related to non-favorable outcome of a proportion of tamoxifen treated patients as well as to ERα and ERß loss. Formalin-fixed paraffin-embedded breast cancer samples from 211 patients diagnosed between 1988 and 2004 were submitted to IHC-based ERα and ERß protein determination. ESR1 whole mRNA and promoter C specific transcript levels, as well as ESR2_ß1, ESR2_ß2/cx, and ESR2_ß5 transcripts were assessed by real-time PCR. ESR1 promoters A and C, and ESR2 promoters 0N and 0K were investigated by CpG methylation analysis using bisulfite-PCR for restriction analysis, or methylation specific PCR. Due to the promising results related to ESR1 promoter methylation, we have used a quantification method by matrixassisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry (MALDITOF MS) together with Epityper software to measure methylation at promoters A and C. mRNA stability was assessed in actinomycin D treated MCF-7 and MDA-MB-231 cells. ERα protein was quantified using transiently transfected breast cancer cells. Low ESR1_C transcript levels were associated with better overall survival (p = 0.017). High levels of ESR1_C transcript were associated with non-favorable response in tamoxifen treated patients (HR = 2.48; CI 95% 1.24-4.99), an effect that was more pronounced in patients with ERα/PgR double-positive tumors (HR = 3.41; CI 95% 1.45-8.04). The ESR1_C isoform had a prolonged mRNA half-life and a more relaxed 5’UTR structure compared to ESR1_A isoform. Western-blot analysis showed that at protein level, the promoter selectivity is undistinguishable. There was no correlation between levels of ESR2 isoforms or ESR2 promoter methylation and ERß protein staining. ESR1 promoter C CpG methylation and not promoter A was responsible for ERα loss. We propose ESR1_C levels as a putative novel marker for breast cancer prognosis and prediction of tamoxifen response.

Sistema online de apoio à decisão para médicos oncologistas

Dissertação apresentada na Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa para a obtenção do grau de Mestre em Engenharia Electrotécnica e de Computadores

Caracterização das qualidades de radiação de uma ampola de raios X com ânodo de tungsténio no âmbito da mamografia

Dissertação apresentada na Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa para obtenção do grau de Mestre em Engenharia Biomédica

Biological activity of well defined hydantoin derivatives on efflux pump systems of bacteria and cancer cells

A multi-resistência a antibióticos e medicamentos usados em quimioterapia é um dos grandes problemas com os quais as instituições de saúde se debatem hoje em dia. A acção provocada por bombas de efluxo é uma das suas causas. Estas bombas têm uma importância fundamental, uma vez que, ao expelirem todo o tipo de tóxicos para o exterior das células, também expelem medicamentos, fazendo com que estes não tenham o efeito desejado dentro delas. As bombas de efluxo são transportadores que se encontram nas membranas de todo o tipo de células. Existem dois grandes tipos de bombas de efluxo: as primárias e as secundárias. As primeiras conferem multi-resistência principalmente em células eucariotas, como as células do cancro em humanos, tendo como função a mediação da repulsa de substâncias tóxicas por intermédio da hidrólise de ATP. A primeira a ser descoberta e mais estudada destas bombas foi a ABCB1 que é o gene que codifica a glicoproteína-P (P de permeabilidade). Enquanto as secundárias, que são a maior fonte de multi-resistência em bactérias, promovem a extrusão de substâncias tóxicas através da força motriz de protões. Neste tipo de bombas são conhecidas quatro famílias principais, das quais uma das mais importantes é a superfamília RND, uma vez que inclui a bomba AcrAB-TolC, que é muito importante no metabolismo xenobiótico de bactérias Gramnegativas, nomeadamente a E.coli. Com o objectivo de reverter a multi-resistência, tanto em células eucariotas como procariotas, têm-se desenvolvido estratégias de combate que envolvem a descoberta de substâncias que inibam as bombas de efluxo. Assim sendo, ao longo dos tempos têm sido descobertas variadas substâncias que cumprem este objectivo. É o caso, por exemplo, dos derivados de fluoroquinolonas usados como inibidores de bombas de efluxo em bactérias ou do Tamoxifen, utilizado na terapia de pacientes com cancro da mama. Um dos grupos de substâncias estudados para o desenvolvimento de possíveis compostos que actuem como reversores de multi-resistência são os compostos derivados de hidantoínas. Estes, são conhecidos por possuírem uma grande variedade de propriedades bioquímicas e farmacológicas, sendo portanto usados para tratarem algumas doenças em humanos, como a epilepsia. Nestes, estão englobados compostos com actividade anti-convulsão que constitui a sua grande mais-valia e, dependente da substituição no anel que os constitui, uma grande variedade de outras propriedades farmacológicas como a anti-fungica, a anti-arritmica, a anti-viral, a anti-diabética ou por exemplo a antagonização de determinados receptores, como os da serotonina. Apesar de pouco usados em estudos experimentais para desenvolver substâncias anti-carcinogénicas, existem alguns estudos com este efeito. Objectivos: O presente projecto envolve o estudo de bombas de efluxo primárias e secundárias, em células eucariotas e procariotas, respectivamente. Em bactérias, foram usados quatro modelos experimentais: Staphylococcus aureus ATCC 25923, Enterococcus faecalis ATCC 29212, E. coli AG 100 e Salmonella Enteritidis NCTC 13349. Em células de cancro foram usadas, células T de linfoma de rato parentais e células T de linfoma de rato transfectadas com o gene humano MDR-1. O principal objectivo deste estudo foi a pesquisa de novos moduladores de bombas de efluxo presentes em bactérias e células do cancro, tentando assim contribuir para o desenvolvimento de novos agentes farmacológicos que consigam reverter a multi-resistência a medicamentos. Assim sendo foram testados trinta compostos derivados de hidantoínas: SZ-2, SZ-7, LL-9, BS-1, JH-63, MN-3, TD-7k, GG-5k, P3, P7, P10, P11, RW-15b, AD-26, RW-13, AD-29, KF-2, PDPH-3, Mor-1, KK-XV, Thioam-1, JHF-1, JHC-2, JHP-1, Fur-2, GL-1, GL-7, GL-14, GL-16, GL-18. Como forma de atingir estes objectivos, a actividade biológica dos trinta compostos derivados de hidantoínas foi avaliada nas quatro estirpes de bactérias da seguinte forma: foram determinadas as concentrações mínimas inibitórias dos trinta compostos como forma de definir as concentrações em que os compostos seriam utilizados. Os compostos foram posteriormente testadas com um método fluorométrico de acumulação de brometo de etídeo, que é um substrato comum em bombas de efluxo bacterianas, desenvolvido por Viveiros et al. A actividade biológica dos compostos derivados de hidantoínas nas células de cancro foi demonstrada por diferentes métodos. O efeito anti-proliferativo e citotóxico dos trinta compostos foi avaliado nas células T de linfoma de rato transfectadas com o gene humano MDR-1 pelo método de thiazolyl de tetrazólio (MTT). Como o brometo de etídeo também é expelido pelos transportadores ABC, estes compostos foram posteriormente testados com um método fluorométrico de acumulação de brometo de etídeo desenvolvido por Spengler et al nos dois diferentes tipos de células eucariotas. Resultados: A maioria dos compostos derivados de hidantoínas foi eficaz na modulação de bombas de efluxo, nas duas estirpes de bactérias Gram-negativas e nos dois diferentes tipos de células T de linfoma. Em contraste com estes resultados, nas duas estirpes de células Gram-positivas, a maioria dos compostos tiveram pouco efeito na inibição de bombas de efluxo ou até nenhum, em muitos dos casos. De uma maneira geral os melhores compostos nas diferentes estirpes de bactérias foram: Thioam-1, SZ-2, P3, Rw-15b, AD-26, AD-29, GL-18, GL-7, KF-2, SZ-7, MN-3, GL-16 e GL- 14. Foram portanto estes os compostos que provocaram maior acumulação de brometo de etídeo, inibindo assim com maior eficácia as bombas de efluxo. No presente estudo, a maioria dos compostos conseguiu inibir a resistência provocada pela bomba de efluxo ABCB1, tanto nas células parentais bem como nas células que sobre-expressam esta bomba, causando a acumulação de brometo de etídeo dentro das células. As células que sobreexpressam a bomba ABCB1 foram posteriormente testadas com citometria de fluxo que é a técnica padrão para pesquisa de inibidores de bombas de efluxo. Os compostos que foram mais efectivos na inibição da bomba ABCB1, causando assim maior acumulação de brometo de etídeo nas células que sobre-expressam esta bomba foram: PDPH-3, GL-7, KK-XV, AD-29, Thioam-1, SZ-7, KF-2, MN-3, RW-13, LL-9, P3, AD-26, JH-63 e RW- 15b. Este facto não corroborou totalmente os resultados da citometria de fluxo uma vez que os moduladores que provocaram maior inibição da bomba ABCB1 foram o MN-3, JH-63 e o BS-1, sendo que o último não foi seleccionado como um bom composto usando o método fluorométrico de acumulação de brometo de etídeo. Conclusão: Os compostos derivados de hidantoínas testados tiveram maior efeito nas estirpes de bactérias Gram-negativas do que nas Gram-positivas. Relativamente às células eucariotas, as estruturas mais activas apresentam substituintes aromáticos bem como alguns fragmentos aminicos terciários.