A type system for access control in an object-oriented language

Trabalho apresentado no âmbito do Mestrado em Engenharia Informática, como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Engenharia Informática

Fisioterapia : influência na qualidade de vida da mulher com cancro da mama : contributo para a qualidade do serviço em oncologia

RESUMO - O cancro da mama é uma preocupação da saúde pública a nível mundial, pela sua incidência, mortalidade e custos económicos associados. As terapias utilizadas no seu tratamento, embora eficazes, conduzem a alterações de todas as dimensões da Qualidade de Vida (QdV) da mulher com cancro da mama. A garantia de uma qualidade de serviço prestado deve ser uma prioridade das organizações de saúde, sendo a QdV uma medida de resultado. Partindo do pressuposto que em Portugal existe uma diferença potencial na forma como as mulheres com cancro da mama recebem o apoio por parte da fisioterapia, importa saber se a fisioterapia tem ou não influência na QdV da mulher com cancro da mama, o que, no caso de ser afirmativo, poderá constituir uma mais-valia para a qualidade do serviço prestado em oncologia. O Objectivo deste trabalho é construir um modelo de análise no sentido de responder à questão inicial de investigação: “Será que a fisioterapia contribui para a melhoria da Qualidade de Vida das mulheres com cancro da mama submetidas a cirurgia e outras terapias oncológicas?”. Neste sentido o trabalho de projecto dividiu-se por etapas. Inicialmente foi realizado um enquadramento teórico, através de uma revisão de literatura e da realização de entrevistas exploratórias, permitindo desta forma ter um conhecimento actual das temáticas que definem as variáveis e o objecto de estudo. Na etapa seguinte, foi feita uma análise crítica sobre o conhecimento actual do tema em estudo, que permitiu definir as variáveis a estudar, escolher o instrumento de medida a utilizar, ter conhecimento dos procedimentos a seguir. Após a definição do objectivo geral (avaliar se a fisioterapia tem influência na QdV das mulheres submetidas a cirurgia e outras terapias oncológicas) e dos objectivos específicos, iniciou-se o delineamento da metodologia tida como adequada para responder às questões de investigação levantadas (tipo de estudo, as variáveis, a unidade de análise, os métodos e técnicas de recolha de dados, os procedimentos e a metodologia de tratamento de dados). No âmbito do trabalho de projecto está definida a colocação em campo de um caso de estudo efectivo que permita dar um contributo real no delineamento da metodologia. Neste trabalho optou-se pela realização de um estudo piloto, que se enquadra nos procedimentos da metodologia e que teve por objectivo retirar algumas conclusões sobre: a aplicabilidade do instrumento de medida; os tempos definidos para a recolha de dados; as características sociodemográficas e clínicas da amostra; as questões de investigação levantadas. O estudo piloto consistiu num estudo pré-experimental, com uma amostra de 35 indivíduos, submetidos a cirurgia a cancro da mama e a outras terapias oncológicas. Foram avaliadas as dimensões do bem-estar físico e actividades quotidianas, bem-estar psicológico, relações sociais, sintomas e características sociodemográficas/clínicas, no início do tratamento individual de fisioterapia e no momento de alta. Utilizou-se como instrumento de medida o questionário EORTC QLQ–30 e o seu questionário complementar EORTC QLQ–23. Tendo sido construída uma ficha para recolha de dados sociodemográficos e clínicos. A significância estatística foi aceite para valores de p<0,05. Para comparação entre grupos e evolução dentro de cada grupo aplicou-se o teste t-student e o teste de Mann-Whitney. A análise dos resultados do estudo piloto permitiu verificar que: - O instrumento de medida proposto (questionário EORTC QLQ30 e BR23) mostrou ser de fácil aplicação, não tendo existido dificuldade por parte das doentes no seu preenchimento. Não houve problemas no cálculo dos scores e na sua interpretação; - Parte considerável das mulheres com cancro da mama será submetida a protocolos que se poderão prolongar por vários meses após a cirurgia (ex: QT+RT+HT). Esta realidade leva-nos a propor que sejam realizados vários momentos de avaliação, para que possam ser avaliadas as dimensões da QdV ao longo dos diferentes protocolos de tratamentos. Pensamos que o ideal seria a realização de 4 momentos de avaliação (3 a 4 semanas após a cirurgia, 3 meses, 6 meses e 9 meses após cirurgia). Sugerimos também que o estudo proposto seja realizado com uma amostra de maior dimensão; - O estudo piloto como recorreu a uma metodologia pré-experimental (ausência de grupo de controlo e apenas dois momentos de avaliação), não permite a consistência dos resultados; no entanto os resultados obtidos podem constituir um indicador de que a fisioterapia tem influência nas diferentes dimensões da QdV da mulher com cancro da mama submetida a cirurgia e a outras terapias oncológicas, podendo constituir uma mais-valia para a qualidade do serviço prestado em oncologia. Os resultados do estudo piloto permitiram redefinir a metodologia tida como adequada para responder à questão de investigação inicial. Apresentamos de seguida a mesma: Estudo quase-experimental, sendo a amostra constituída por dois grupos de 60 mulheres cada, submetidas a cirurgia a cancro da mama e a outras terapias oncológicas. O grupo experimental será submetido a tratamentos individuais de fisioterapia. Serão avaliadas as dimensões do bem-estar físico e actividades quotidianas, bem-estar psicológico, relações sociais e sintomas. A recolha de dados será realizada 3 semanas, 3 meses, 6 meses e 9 meses após a cirurgia. Como instrumento de medida será utilizado o questionário EORTC QLQ–30 e o seu questionário complementar EORTC QLQ–23, serão também recolhidos dados sociodemográficos e clínicos. A significância estatística será aceite para valores de p<0,05. Para comparação entre grupos e evolução dentro de cada grupo serão utilizados testes paramétricos e não paramétricos. A realização de um estudo que seguisse a metodologia acima referida permitiria uma maior consistência dos resultados, podendo eventualmente existir a confirmação de que a fisioterapia pode ter influência na QdV da mulher submetida a cirurgia a cancro da mama e a outras terapias oncológicas. A evidência de que a fisioterapia tem influência na QdV da mulher com cancro da mama, e o facto de a QdV ser um indicador da qualidade do serviço prestado em oncologia, poderão constituir um agente facilitador para a mudança na gestão de recursos humanos em organizações de saúde com a valência de oncologia, levando a uma alteração dos padrões de prática na área da fisioterapia em oncologia em Portugal, que poderá conduzir a uma melhor qualidade de serviço prestado ao doente oncológico. ----- ABSTRACT - Breast Cancer is a worldwide public health concern due to the incidence, mortality and economic costs associated. Although effective, therapies used in its treatment lead to changes in all Quality of Life (QoL) dimensions of a woman suffering from Breast Cancer. QoL is an outcome measure, and the insurance of quality of care provided should be a priority to health organizations. Taking into consideration that in Portugal there is a potential difference in the way women with Breast Cancer are provided with physical therapy, it is important to know whether physical therapy does or does not influence the QoL of women with breast cancer. If it does, it will lead to a health care quality improvement to cancer patients. The goal of the following study is to build an analysis model in order to answer the initial investigation question: “Does Physical Therapy contribute to enhance the Quality of Life of women with breast cancer who underwent surgery and other oncology treatments?” The project was divided in different stages. Initially, a literature revision was elaborated and exploratory interviews were held, which allowed an actual knowledge of the themes that define the variables and the object of study. The next stage included a critical analysis of the theme, which allowed the definition of variables of study, the choice of instrument of measure and the acquisition of some knowledge on how to proceed. After the definition of the general goal (to evaluate the influence of physical therapy on the QoL of women with breast cancer who underwent surgery and other oncology treatments) and specific goals, the choice of a right methodology took place, in order to answer the investigation questions (type of study, variables, unit analysis, methods and techniques on data collection, procedures and data treatment). In the scope of the project, it is decided to put out on the field an effective case-study which assures a real contribution on the choice of te methodology. In this particular work, there was a pilot study, included in the methodology procedures, with the goal of obtaining conclusions on the applicability of the instrument of measure; the length of time to collect data, the socio-demographic and clinical characteristics of the sample; the investigation questions. The pilot study consisted on a one group pretest-postest design, with a sample of 35 individuals who underwent surgery and other oncology treatments. Dimensions such as physical well-being and everyday life activities, psychological well-being, social relationships, symptoms and socio-demographical/clinical characteristics were assessed at the beginning of physical therapy individual treatment and at the moment of release. The instrument of measure used was the EORTC QLQ–30 questionnaire and its complementary questionnaire EORTC QLQ–23. A chart was made in order to collect socio-demographic and clinical data. Statistic significance was accepted for values of p<0,05. To compare between groups and to detect the evolution within each group, the t-student test and the Mann-Whitney test were applied. The outcome analysis of the pilot study allowed to verify that: - The instrument of measure proposed (EORTC QLQ30 and BR23) was easy to apply, and the subjects did not show any difficulty in filling it up. There was also no problem on calculating the scores or interpreting them; - A considerable part of the women with breast cancer will be submitted to protocols that may occur throughout several months after surgery (e.g., QT+RT+HT). This reality leads us to suggest several moments of assessment of the QoL dimensions in various moments of the different protocol treatments. We consider that the ideal number of evaluations would be 4 (3/4 weeks, 3 months, 6 months and 9 months after surgery). We also suggest the use of a larger sample; - Since the pilot study resorted to a one group pretest-postest design (there is an absence of control group and only two moments of assessment), there is no consistency of outcome. However, the results obtained indicate that physical therapy influences the dimensions of QoL on women with breast cancer who underwent surgery and other oncology treatments, which may be an asset to the quality of care provided to cancer patients. The outcome of the pilot study allowed to redefine the methodology given as adequate to answer the initial investigation question. Our suggestion is as follows: quasi-experimental design, with a sample of 120 subjects (2 groups of 60 women) with breast cancer who underwent surgery and other oncology treatments. The experimental group will be submitted to individual treatments of physical therapy. Dimensions such as physical well-being and everyday life activities, psychological well-being, social relationships and symptoms will be assessed. The collection of data will occur at 3 weeks, 3 months, 6 months and 9 months after surgery. The instrument of measure is the EORTC QLQ–30 questionnaire and its complementary questionnaire EORTC QLQ–23, and social-demographic and clinical information will also be collected. The statistic significance will be accepted for values of p<0,05. Parametric and non-parametric tests will be used to compare between groups and to detect the evolution within each group. Carrying out a study that followed the methodology discussed above would allow a better consistency of results, possibly enabling the confirmation that physical therapy influences the QoL of women with breast cancer who underwent surgery and other oncology treatments. The evidence that physical therapy influences the QoL of women with breast cancer, and the fact that QoL is an indicator of quality of care provided to cancer patients, may work as a facilitating agent in the change of human resources management in health organizations associated to oncology, which will lead to a change in oncology physical therapy practice patterns in Portugal, guiding to a health care quality improvement to cancer patients.

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Dissertação apresentada na Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia Electrotécnica e de Computadores

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Dissertação apresentada na Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa para obtenção do grau de Mestre em Engenharia Informática

Alterações da substância branca cerebral relacionadas com o envelhecimento

INTRODUÇÃO: Estudos prévios, com técnicas de imagem, documentam de forma consistente a existência de alterações da substância branca cerebral relacionadas com o envelhecimento (ASBRE). Tais alterações poderão ter um papel importante no declínio funcional do idoso, reflectindo‐se sobretudo no desempenho motor e cognitivo, com repercussão evidente na prática clínica. Apesar disso, a caracterização em definitivo dos fenótipos clínicos e da evolução das ASBRE continua por esclarecer, possivelmente pelas dificuldades metodológicas de que se reveste o seu estudo, incluindo: a adequação das baterias neuropsicológicas, a utilização de amostras de doentes com diferentes graus de severidade e de envolvimento regional, as limitações das diferentes escalas e a sensibilidade dos diferentes métodos de imagem. A Ressonância Magnética (RM) de difusão tem revelado grande sensibilidade para as alterações isquémicas, admitindo‐se que poderá permitir uma melhor caracterização das ASBRE e deste modo possibilitar uma correlação mais precisa com as variáveis cognitivas e motoras, permitindo avaliar ainda a substância branca aparentemente normal (SBAN). OBJECTIVOS: Descrever a evolução imagiológica das ASBRE no intervalo de um ano e analisar a sua expressão clínica e impacto funcional; identificar factores preditivos de progressão das ASBRE e de declínio funcional associado. Descrever a expressão clínica e perfil evolutivo dos doentes com ASBRE com envolvimento preferencial da região parieto‐occipital; comparar este grupo de doentes com os doentes com ASBRE, sem envolvimento preferencial desta região. Medir os coeficientes de difusão aparente (CDA), utilizando regiões de interesse (RDI), em diferentes localizações da substância branca, incluindo substância branca lesada e SBAN, descrever sua evolução temporal no intervalo de um ano e determinar suas correlações clínicas e imagiológicas. MÉTODOS: Utilizando uma amostra de conveniência, foram estudados 30 doentes, com mais de 65 anos, sem incapacidade funcional ou com incapacidade mínima, avaliada pela escala de actividades instrumentais da vida diária (IADL), apresentando ASBRE em TC. Foi utilizado um protocolo exaustivo de avaliação clínica (com particular destaque para as funções motoras e cognitivas) e imagiológica, em dois momentos de avaliação separados por um ano de intervalo (t0 e t1). As ASBRE foram avaliadas com escalas visuais, escala ARWMC e escala de Fazekas, e os doentes foram estudados em função do grau de severidade (ligeiro versus moderado a grave na escala de Fazekas) e de um envolvimento preferencial posterior (definido como 2 ou mais pontos na escala ARWMC na região parieto‐occipital por comparação com a região frontal). Os CDA foram avaliados mediante estudo de RDI, na substância branca frontal lesada (SBFL) e SBAN frontal, parieto‐occipital e dos pedúnculos cerebelosos. Para verificar diferenças na ordem de distribuição das variáveis foi usado o teste de Mann‐Whitney e para comparação de proporções, o teste exacto de Fisher. Na comparação entre a avaliação em t0 e t1 foi usado o teste Wilcoxon Signed Ranks na comparação da distribuição da ordem das variáveis e o teste McNemar na análise de frequências. Na análise correlacional foram utilizados os testes de T para variáveis emparelhadas e as correlações entre estas foram efectuadas com o coeficiente de correlação de Spearman ou de Pearson. O trabalho foi aprovado pela Comissão de Ética do hospital onde foi realizado e todos os doentes incluídos assinaram um consentimento informado. RESULTADOS: A idade média da população estudada foi 72,5 anos (17 doentes eram do sexo masculino). No final de um ano, 1 doente tinha falecido e 3 doentes não completaram a avaliação imagiológica. Registou‐se uma progressão significativa das ASBRE segundo a escala ARWMC (t0: 8,37 / t1: 9,65 ; p<0,001). Na análise funcional, motora e cognitiva, não houve um agravamento significativo. Avaliando os doentes em t0 e t1 segundo o grau de severidade das ASBRE, o grupo com atingimento moderado a grave (ASBRE2) comparado com o grupo com atingimento ligeiro (ASBRE1) apresentava: maior extensão de lesão da substância branca (ARWMC t0: 11,9 / 4,8 ; p<0.001 ; t1: 14,0 / 5,9 ; p<0,001); tendência a pior desempenho funcional (IADL t0: 90,7 / 99,2 ; p=0,023; t1: 86,4 / 96,7 ; p=n.s.) e motor (SPPB t0: 9,8 / 10,3 ; p=n.s. ; t1: 9,5 / 10,5 ; p=0,058); tendência a maior compromisso do humor (Escala Cornell t0: 6,7 / 3,5 ; p=0,037; t1: 6,2 / 4,5 ; p=n.s.). Analisando a evolução, de t0 para t1, de cada um dos grupos (ASBRE2 e ASBRE1) registou‐se: aumento da extensão da lesão da substância branca em ambos (ASBRE2: 12,0 / 14,0;z=‐2,687 ; p=0,007; ASBR1: 4,8 / 5,9 ; z=‐2,724 ; p=0,006); variação não significativa funcional e motora; tendência ao agravamento em ambos na prova de Cancelamento de dígitos (ASBRE2: 17,5 / 17,4 ; p=n.s. ; ASBRE1: 19,9 / 16,9 ; z=‐2,096 ; p=0,036);tendência à melhoria em ambos no MMS (ASBRE2: 25,7 / 27,5 ; z=‐2,155 ; p=0,031; ASBRE1: 27,5 / 28,2 ; p=n.s). Avaliando os doentes em t0 e t1 em função do padrão de distribuição das ASBRE, os doentes com um envolvimento preferencial posterior (ASBREP) comparados com os restantes (ASBREnP), apresentavam: maior extensão da lesão (ARWMC t0: 10,8 / 6,9 ; p=0,025; t1: 12,9 / 7,6 ; p=0,011); diferenças não significativas no desempenho motor; tendência a melhor desempenho na prova dos Labirintos (t0: 8,1 / 11,8 ; p=0,06; t1: 8,7 / 9,5 ; p=n.s.) e Cancelamento de dígitos (t0: 20,9 / 17,4 ; p=0,045; t1: 18,5 / 16,3 ; p=n.s.); tendência a maior compromisso depressivo na GDS (t0: 5,0 / 3,68 ; p=n.s. ; t1: 5,7 / 3,3 p=0,033). Analisando o perfil evolutivo de t0 para t1, registou‐se: aumento da extensão da lesão nos dois grupos (ASBREP: 10,8 / 12,9 ; z=‐2,555 ; P=0,011; ASBREnP: 6,4 / 7,6 ; z=‐2,877 ; p=0,04); variação em sentidos diferentes com melhoria funcional no grupo ASBREP (91,0 / 95,5 ; z=‐0,926 ; p=0,036) e agravamento no grupo ASBREnP (96,7 / 89,8 ; z=‐2,032 ; p=0,042); variação sem sentidos diferentes, com agravamento significativo no grupo ASBREnP no item estação de pé do SPPB (ASBREP 3,8/3,9 p=n.s.; ASBREnP 3,9/3,6; z=‐2,236 ; p=0,025); tendência à melhoria nos dois grupos no MMS (ASBREP: 27,2 / 28,2 ; p=n.s.; ASBREnP: 26,3 / 27,7 ; z=‐2,413 ; p=0,016) e tendência em sentidos diferentes no Trail Making, com eventual melhoria no grupo ASBREP (113,9 / 91,6 ; p=n.s.) e agravamento no grupo ASBREnP (113,7 / 152,0 ; z=‐2,155 ; p=0,031). Na análise da imagem, utilizando a escala ARWMC e o estudo dos CDA, na avaliação transversal na inclusão, a comparação entre as pontuações médias da escala ARWML nas diferentes regiões mostrava diferenças significativas (F=39,54 , p<0,0001). A análise comparativa post‐hoc de Bonferroni mostrou valores significativamente mais altos para as regiões frontais e parieto‐occipitais (p<0,0001). Os valores médios dos CDA eram significativamente diferentes entre regiões (F=44,56; p<0,0001), sendo mais altos na SBFL (p<0,0001). Não existia diferença significativa entre os valores registados na SBAN nas regiões frontais e parieto‐occipitais. As pontuações regionais da escala ARWMC e os valores médios dos CDA correlacionavam‐se todos de forma positiva. A pontuação da escala ARWMC na região frontal correlacionava‐se significativamente com os valores do CDA da SBFL (r=0,467 ; p=0,012). Existia tendência para uma correlação positiva entre as pontuações da escala ARWMC na região frontal e os valores médios dos CDA na SBAN frontal (r=0,276 ; p=0,155). As pontuações da escala ARWMC e os CDA correlacionavam‐se de forma positiva com a idade e com a tensão arterial (TA). Foram encontradas correlações significativas entre: idade e SBAN frontal (r=0,440 ; p=0,019); TA diastólica e SBFL (r=0,386 ; p=0,034); TA sistólica e SBAN Parieto‐occipital (r=0,407 ; P=0,032). Na avaliação motora e cognitiva, dado elevado número de variáveis, foi efectuada uma análise de factor principal. Registou‐se uma tendência global negativa na correlação entre as pontuações da escala visual na região frontal, os valores dos CDA, e o desempenho motor e cognitivo. Na análise evolutiva, (n=19), registou‐se variação significativa dos CDA, com aumento na SBFL (Direita: z=‐2,875 ; p=0,004 ; Esquerda: z=‐2,113 ; p=0,035) e diminuição na SBAN dos pedúnculos cerebelosos (Direita: z=‐2,094 ; p=0,036 ; Esquerda: z=‐1,989 ; p=0,047). Foi observada uma correlação negativa entre a variação do CDA na SBAN dos pedúnculos cerebelosos e na SBFL contralateral (SBAN pedúnculo cerebeloso Esquerdo / SBFL Direita: r=‐0,133 ; p=n.s.; SBAN pedúnculo cerebeloso Direito / SBFL Esquerda: r=‐0,561 ; p=0,012). Os valores dos CDA à direita correlacionavam‐se de forma positiva com a velocidade da marcha (r=0,562 ; p=0,012). CONCLUSÕES: A progressão das ASBRE pode ser observada com uma escala visual detalhada no intervalo de um ano. Contudo, o eventual agravamento da incapacidade funcional, motora e cognitiva, não parece ser apreciável em igual intervalo de tempo. A maior severidade das ASBRE associa‐se a uma tendência para um maior compromisso funcional, motor e possivelmente do humor. A questão da progressão em escalas simplificadas, de um estádio ligeiro para um estádio moderado a grave, não é elucidada pelos resultados do presente trabalho. Os doentes com um envolvimento preferencial da região parieto‐occipital poderão constituir um subgrupo distinto que, apesar de ter maior extensão de lesão, parece ter um melhor desempenho motor e cognitivo. O perfil evolutivo destes doentes parece igualmente ser distinto, não se observando a tendência ao agravamento funcional, motor e cognitivo (sobretudo em provas de função executiva) que se encontra nos restantes doentes. A análise transversal na inclusão, utilizando uma escala visual e o estudo dos CDA, sugere que a severidade das ASBRE se correlaciona com o compromisso motor e cognitivo, bem como com a idade e com a TA. Uma maior vulnerabilidade da substância branca frontal à lesão vascular parece ter um papel importante no compromisso motor e na disfunção executiva, (essencialmente à custa do compromisso da atenção), possivelmente associada à desconexão dos circuitos fronto‐subcorticais. A análise dos CDA sugere que isso é válido igualmente para a SBAN e sublinha que, as imagens de RM convencional poderão não traduzir a verdadeira extensão da lesão e consequentemente do compromisso motor e cognitivo. A relação entre a progressão da doença vascular em lesões frontais constituídas e a redução do CDA no pedúnculo cerebeloso contralateral poderá estar associada a um pior desempenho motor. A disrupção dos circuitos fronto‐cerebelosos, determinando hipometabolismo e diminuição da perfusão no cerebelo, poderá ser responsável pela diminuição do CDA no cerebelo. ABSTRACT INTRODUCTION: Previous studies, with new imaging techniques, have consistently documented the presence of age‐related white matter lesions (ARWML), emphasizing their role in agerelated functional decline, mainly related to motor and cognitive impairment, and inherent consequences in clinical practice. However clinical significance of ARWML remains to be elucidated, probably on account of methodological difficulties such as: specific neuropsychological batteries, utilization of samples with different degrees of severity and regional involvement, utilization of different imaging scales and different sensitivity of imaging techniques. Recently, Diffusion Weighted Magnetic Ressonance imaging (DWI) has shown a higher sensitivity to ischemic lesions, suggesting it might be superior for characterization of ARWML, allowing more precise correlation with motor and cognitive variables, and evaluating also normal appearing white matter (NAWM). OBJECTIVES: To describe imagiologic evolution of ARWML within one year interval and to analyse its clinical and functional significance. To identify predictors of ARWML progression and associated functional impairment. To describe clinical characteristics and evolution profile of patients with predominantly posterior lesions; to compare this group of patients with patients without predominantly posterior lesions. To study average Apparent Diffusion Coeficcients (ADC) in different white matter regions using regions of interest (ROI); to analyse their evolution profile and to determine their clinical and imagiologic correlations. METHODS: A sample of 30 patients older than 65 years, without functional impairment or with minimal impairment, according to the Instrumental Activities of Daily Lliving scale, with ARWML on CT scan, were studied in a cross‐sectional design. An extensive clinical(with detailed motor and cognitive evaluation) and imagiologic protocol was applied in two one‐year interval separate moments (t0 and t1). ARWML were studied using visual scales, ARWMC and Fazekas’s scale, and patients were studied according to degree of severity (Fazekas scale mild versus moderate / severe) and preferential involvement of the posterior region (defined as 2 or more points in the ARWMC scale in the parietooccipital region compared with frontal region). Evaluation of ADC was performed using ROI in frontal lesioned white matter (FLWM) and NAWM (frontal, parieto‐occipital and cerebellar regions). To study differences in the distribution of variables the Mann‐Whitney test was used and to compare proportions the exact Fisher Test was used. To compare temporal evolution profile between t0 and t1, the Wilcoxon Signed ranks Test was used to analyse the distribution of variables and the Mc Nemar Test to analyse frequencies. Correlation analysis was performed using Spearman or Pearson tests. The study was approved by the local Ethics Committee and all patients signed an informed consent. RESULTS: Mean age was 72.5 years (17 patients were male). By the end of the study, one patient was dead and 3 patients did not undergo brain imaging. There was a higher extent of ARWML evaluated with the ARWMC scale (t0: 8.37 / t1: 9.65 ; p<0.001). Functional, motor and cognitive performance did not progress significantly. Evaluating patients in t0 and t1 according to the degree of severity (Fazekas scale), the moderate / severe group of patients (WML2), compared with the mild group (WML1), showed: higher extent of lesion (ARWMC scale t0: 11.9 / 4.8 ; p<0.001 ; t1: 14.0 / 5.9 ; p<0.001); tendency to worse functional (IADL t0: 90.7 / 99.2 ; p=0.023; t1: 86.4 / 96.7 ; p=n.s.) and motor (SPPB t0: 9.8 / 10.3 ; p=n.s. ; t1: 9.5 / 10.5 ; p=0.058) performance; tendency to higher depressive scores (Cornell Scale t0: 6.7 / 3.5 ; p=0.037; t1: 6.2 / 4.5; p=n.s.). Analysing the evolution profile from t0 to t1 of each group (WML2 and WML1), there was a higher extent of lesion (ARWMC scale) in both (WML2: 12.0 / 14.0; z=‐2.687 ; p=0.007; WML1: 4.8 / 5.9 ; z=‐2.724 ; p=0.006); non‐significant variation in functional and motor performances; tendency to worse performance on the Digit Cancelling (WML2: 17.5 / 17.4 ; p=n.s. ; WML1: 19.9 / 16.9 ; z=‐2.096 ; p=0,036) and to better performance on the MMS (WML2: 25.7 / 27.5 ; z=‐2.155 ; p=0.031; WML1: 27.5/ 28.2 ; p=n.s). Evaluating patients in t0 and t1 according to the regional distribution of ARWML, patients with predominantly posterior lesions (WMLP) compared with the rest of the group (WMLnP), showed: higher extent of lesion (ARWMC scale t0: 10.8 / 6.9 ; p=0.025; t1:12.9 / 7.6 ; p=0.011); non significant differences on motor evaluation; tendency to a better performance on Maze (t0: 8.1 / 11.8 ; p=0.06; t1: 8.7 / 9.5 ; p=n.s.) and Digit cancelling (t0: 20.9 / 17.4 ; p=0.045; t1: 18.5 / 16.3 ; p=n.s.) tests;tendency to higher scores on GDS (t0: 5.0 / 3.68 ; p=n.s. ; t1: 5.7 / 3.3 p=0.033). Analysing the evolution profile from t0 to t1 of each group (WMLP and WMLnP), there was: higher extent of lesion (ARWMC scale) in both groups (WMLP: 10.8 / 12.9 ;z=‐2,555 ; P=0,011; WMLnP: 6.4 / 7.6 ; z=‐2.877; p=0.04); variation in different directions with better functional performance in the group WMLP (91.0 / 95.5 ;z=‐0.926 ; p=0.036) and worse in WMLnP (96.7 / 89.8 ; z=‐2.032 ; p=0.042); variation in different directions with worse motor performance in one SPPB item (total stands) in the group WMLnP (WMLP 3.8/3.9 p=n.s.; ASBREnP 3.9/3.6; z=‐2.236 ; p=0.025);tendency to improvement in both groups in MMS (WMLP: 27.2 / 28.2 ; p=n.s.; WMLnP:26.3 / 27.7 ; z=‐2.413 ; p=0.016); tendency to a variation in different directions in the Trail Making Test, with possible improvement in the group WMLP (113.9 / 91.6 ;p=n.s.) and worsening in the group WMLnP (113.7 / 152.0 ; z=‐2.155 ; p=0.031). Imaging analysis in the inclusion, using the ARWMC scale and ADC evaluation, showed significant differences in different regions (F=39.54, p<0.0001). Comparative post‐hoc Bonferroni analysis showed significantly higher scores in the frontal and parieto‐occipital regions (p<0.0001. ADC values were significantly different between regions (F=44.56; p<0.0001), being higher in FLWM (p<0‐0001). There was no significant difference between ADC in NAWM in frontal and parieto‐occipital regions. ARWMC scores and ADC values correlated positively. Significant correlations were found between frontal ARWMC score and FLWM ADC values (r=0.467 ; p=0.012). ARWMC scores and ADC values correlated positively with age and blood pressure. Significant correlations were: age and frontal NAWM (r=0.440 ; p=0.019); Diastolic blood pressure and FLWM (r=0.386 ; p=0.034); sistolic blood pressure and parietooccipital NAWM (r=0.407 ; P=0.032). Due to the higher number of motor and cognitive variables a preliminary study was done, using principal component analysis. A global tendency to a negative correlation was found between ARWMC scores, ADC values and motor and cognitive performances. Evolutive analysis of ADC (n=19), showed a significant variation, with higher values in t1 in FLWM (Right: z=‐2.875 ; p=0.004 ; Left: z=‐2.113 ; p=0.035) and lower values in t1 in cerebellar NAWM (Right: z=‐2.094 ; p=0.036 ; Left: z=‐1.989 ; p=0.047). A negative correlation was found between ADC variation in cerebellar NAWM and contralateral FLWM (Left cerebellar NAWM / Right FLWM: r=‐0.133 ; p=n.s.; Right cerebellar NAWM/ Left FLWM: r=‐0.561 ; p=0.012). ADC values on the right correlated positively with walking speed (r=0,562 ; p=0,012). CONCLUSIONS: Progression of ARWML can be documented with a detailed visual scale in a one year interval. However, functional, motor and cognitive impairment, do not seem to progress significantly within the same period. A higher severity of ARWML is associated with a tendency to a worse functional and motor performance (and possibly to higher scores in depression scales). The issue of progression in a simplified visual scale from a mild to a moderate / severe degree of ARWML is not further elucidated. Patients with predominantly posterior lesions may be a subset of ARWML patients, with a different profile, that despite higher extent of lesion, seem to fair better than the rest of the group, namely with better performance on motor and cognitive tests. Evolution profile of this subset of patients also seems to be different, without a clearcut tendency to worsening functional, motor and cognitive (particularly for executive function tests) performance that is observed in the rest of the group. Imaging analysis, with a visual scale and ADC evaluation, suggests that severity of ARWML correlates negatively with cognitive and motor performance and positively with age and blood pressure. A higher vulnerability of frontal white matter to vascular disease seems to play an important role in motor and cognitive dysfunction, mainly determined by impairment of attention skills associated with frontal‐subcortical disconnection. DWI results, suggest that this may also be true for NAWM, underlining that conventional MR images may not represent the true extent of cognitive decline. The relation between vascular disease progression inside frontal lesions and ADC reduction in contralateral cerebellar peduncles, may be associated with a worse motor performance. Disruption of fronto‐cerebellar cicuits, with associated regional hypometabolism, may be responsible for the reduction of cerebellar ADC.

Terapêuticas antigénio-especificas no tratamento das doenças desmielinizantes: estudos sobre a vacinação com ADN e a descoberta de um novo alvo antigénico

RESUMO A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença desmielinizante crónica do Sistema Nervoso Central (SNC), provocada, em grande parte, por um ataque imuno-mediado contra diversos elementos da bainha de mielina. Dentro dos alvos antigénicos desta resposta autoimune, vários componentes proteicos e lipídicos da mielina têm vindo a ser identificados ao longo dos anos, entre os quais se destacam a proteína básica de mielina(MBP), glicoproteína ligodendrocitária da mielina (MOG), proteína proteolipídica (PLP) e glicoproteína associada à mielina (MAG). Com o desenvolvimento do modelo animal de Encefalomielite Autoimune Experimental (EAE), diversas terapias antigénio-específicas foram desenhadas, baseadas na modificação benéfica da resposta autoimune contra a mielina, tais como a administração de mielina ou seus componentes, os copolímeros terapêuticos, os ligandos peptídeos alterados e, recentemente, a vacinação com ácido desoxirribonucleico (ADN) codificador de proteínas de mielina, integrado em plasmídeos e purificado para administração parentérica. Neste trabalho, apresentamos os resultados de um extenso conjunto de experiências, subordinadas a dois temas fundamentais: 1) avaliação do potencial terapêutico, e dos mecanismos de acção, da vacinação tolerizadora com ADN codificador de proteínas de mielina (MBP, MOG, PLP, MAG) na EAE, e da associação desta vacinação com a administração de ADN de citocinas Th2, ou de oligonucleótidos imunomoduladores; 2) identificação e caracterização da resposta imune contra um novo componente da mielina com potencial antigénico, a proteína inibidora do recrescimento axonal, Nogo-A. No que respeita à vacinação com ADN, os nossos resultados comprovam a eficácia desta terapêutica antigénio-específica na prevenção e tratamento da EAE. Os seus mecanismos de acção incluem, entre outros, a supressão anérgica da proliferação antigénioespecífica dos linfócitos T anti-mielina (no modo de prevenção da doença), o enviesamento Th2 da resposta imune (quando co-administrada com a vacina de ADN codificadora da citocina IL-4, funcionando como terapia génica local), e a redução da diversificação de epítopos da resposta humoral anti-mielina, avaliada através de myelin spotted arrays. A associação das vacinas de ADN com oligonucleótidos imunomoduladores GpG, desenvolvidos para contrariar as sequências CpG imunoestimuladoras presentes no vector de vacinação, levou à melhoria da sua eficácia terapêutica, devida, provavelmente, ao efeito estimulador preferencial dos oligonucleótidos GpG sobre linfócitos Th2 e sobre células reguladoras NK-T. Com base nestes resultados a vacinação com ADN foi desenvolvida para o tratamento da EM em humanos, com ensaios clínicos a decorrerem neste momento. Em relação à proteína Nogo-A, estudos de estrutura primária e de previsão de antigenicidade identificaram a região Nogo-66 como alvo antigénico potencial para a EAE. Nas estirpes de ratinho SJL/J e C57BL/6, fomos capazes de induzir sinais clínicos e histológicos de EAE após imunização com os epítopos encefalitogénicos Nogo1-22, Nogo23- 44 e Nogo45-66, utilizando protocolos de quebra de tolerância imune. Ao mesmo tempo, identificámos e caracterizámos uma resposta linfocitária T específica contra os antigénios contidos na região Nogo-66, e uma resposta linfocitária B com diversificação intra e intermolecular a vários determinantes presentes noutras proteínas da mielina. A transferência adoptiva de linhas celulares Th2 anti-Nogo45-66, levou à melhoria clínica e histológica da EAE em animais recipientes induzidos com outros antigénios de mielina, após migração destas células para o SNC. Estes dados comprovam a importância da Nogo-66 como antigénio na EAE, e a eficácia de terapias antigénio-específicas nela baseadas. No seu conjunto, os nossos resultados confirmam o potencial terapêutico das vacinas de ADN codificadoras de proteínas de mielina, bem como a importância dos encefalitogénios contidos na proteína Nogo-A para a fisiopatologia da EAE e da EM, com eventual relevância para o desenvolvimento de novas terapias antigénio-específicas. O aperfeiçoamento futuro destas terapias poderá levar, eventualmente, a uma capacidade de manipulação da resposta imune que permita o tratamento eficaz das doenças inflamatórias desmielinizantes, como a Esclerose Múltipla. ABSTRACT Multiple Sclerosis (MS) is a chronic demyelinating disease of the Central Nervous System (CNS), caused, mainly, by an immune-mediated attack against several elements of the myelin sheath. Among the antigenic targets for this autoimmune response, several proteic and lipidic myelin components have been identified throughout the years, of which myelin basic protein (MBP), myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG), proteolipidic protein (PLP), and myelin associated glycoprotein (MAG) are the best characterized. With the development of the animal model for MS, Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE), several antigen-specific therapies have been designed, based on beneficial modifications of the autoimmune response against myelin. These have included myelin and myelin component administration, therapeutic copolymers, altered peptide ligands and, more recently, vaccination with myelin-protein encoding deoxyribonucleic acid (DNA), integrated into plasmids and purified for parenteral administration. In this work we present the results of an extensive series of experiments, subordinate to two fundamental areas: 1) evaluating the therapeutic potential, and mechanisms of action, of tolerizing myelin protein (MBP, MOG, PLP, MAG) DNA vaccination in EAE, alone and in association with Th2 cytokine DNA administration, or immunomodulatory oligonucleotides; 2) identifying and characterizing the immuneresponse against a new myelin component with antigenic potential, the axonal regrowth inhibitor Nogo-A. Regarding DNA vaccination, our results prove the efficacy of this antigen-specific therapy for the prevention and treatment of EAE. Its mechanisms of action include, among others, anergic suppression of antigen-specific T-cell proliferation against myelin (in prevention mode), Th2 biasing of the immune response (when co-administered with the IL- 4 codifying DNA vaccine, acting as local gene therapy), and reduction of epitope spreading of the anti-myelin antibody response, assessed by myelin spotted arrays. The combination of myelin DNA vaccination with the administration of GpG immunomodulatory oligonucleotides, designed to counteract immunostimulatory CpG motifs present in the vaccination vector, led to an improvement in therapeutic efficacy, probably due to the preferential stimulatory effect of GpG oligonucleotides on Th2 lymphocytes and on regulatory NK-T cells. Based on these results, tolerizing DNA vaccination is being developed for human use, with ongoing clinical trials. As concerns the Nogo-A protein, based on studies of primary structure and prediction of antigenicity, we identified the Nogo-66 region (responsible for the most of the inhibitory capacity of this protein) as a potential antigenic target for EAE. In the SJL/Jand C57BL/6 mouse strains, we were able to induce clinical and histological signs of EAE,after immunization with the encefalitogenic epitopes Nogo1-22, Nogo23-44 and Nogo45-66,using a tolerance breakdown protocol. Concomitantly, we identified and characterized a specific T cell response against these antigens, together with a B cell response which showed extensive intra and intermolecular epitope spread to several determinants present in other myelin proteins. Adoptive transfer of nti-Nogo45-66 Th2 cell lines resulted in clinical and histological improvement of EAE in recipient animals induced with other myelin antigens, after intraparenchymal CNS migration of anti-Nogo cells. These data confirm the relevance of Nogo-66 as an antigen in EAE, as well as the efficacy of antigenspecific therapies based on the response against this protein.In conclusion, our results substantiate the therapeutic potential of myelin-encoding DNA vaccination, as well as the importance of encefalitogenic epitopes present in the Nogo-A protein for the pathophysiology of EAE and MS, with potential relevance for the creation of new antigen specific-therapies. The future development of these therapies may eventually lead to a degree of manipulation of the immune response that allows the effective treatment of autoimmune, inflammatory, demyelinating diseases, such as Multiple Sclerosis.

Os reais hospitais militares em Portugal administrados e fundados pelos Irmãos Hospitaleiros de S. João de Deus 1640-1834

RESUMO: Desde 1640 até data extrema de 1834, os Irmãos Hospitaleiros de S. João de Deus foram os responsáveis, directa e indirectamente, pela administração e corpo de enfermagem dos Reais Hospitais Militares em Portugal, actividades que analisamos ao longo dos séculos, desenvolvendo pressupostos temáticos relativamente a sua actuação no tempo e no espaço. É durante o séc. XVII até ao séc. XIX, que vemos os cuidados da corte para com a assistência aos soldados enfermos e doentes, ao publicar inúmera legislação relativamente à complexidade assistencial na área militar, a qual foi por nós compilada para melhor contextualização da importância dos Hospitais Militares em Portugal. Os Regimentos, os Alvarás, os Regulamentos e as Ordens do Dia, constituem um objecto fundamental de pesquisa e análise para caracterizar o quotidiano nesses mesmos locais. Os Hospitais Militares desde a sua fundação, dos primórdios das Guerras da Aclamação em 1640, até ao advento do liberalismo em 1834, eram centros de conhecimento técnico e científico com um corpo assistencial especializado, onde um conjunto pluridisciplinar de profissionais zelava qualitativamente pelos assistidos, e onde os Irmãos Hospitaleiros de S. João de Deus desempenhavam funções de administradores, enfermeiros e capelães. Nesse sentido elaboramos uma listagem cronológica para inter relacionar os Irmãos Hospitaleiros e os Hospitais Militares, pois é impossível separar a Ordem de S. João de Deus da componente assistencial aos enfermos e doentes militares em Portugal. A importância urbana e arquitectónica, que os Reais Hospitais Militares tiveram no contexto orgânico e defensivo nas Praças de Guerra, é realçado pela forma como estes se encontravam implantados e construídos, demarcando-se esteticamente da globalidade edificada, pois constituíam parte integrante dos equipamentos militares, como era teorizado pelos técnicos militares. Assim analisamos a localização dos imóveis, para além do próprio edifício hospitalar, com o meio, ou seja com a urbanidade das Praças de guerra. A sobriedade arquitectónica dos Hospitais Militares, integrada nos grandes ciclos das correntes culturais europeia e nacional, associada à riqueza decorativa e iconoclasta desenvolvida nesses locais, dá-nos uma dimensão da importância científica que esses núcleos assistenciais tiveram, contribuindo para a difusão do culto e circulação da imaginária de S. João de Deus em Portugal e dos Santos venerados nos Hospitais Militares. Desta forma compreendemos o alicerçar devocional que o reino tinha por este Santo, como o fundador do conceito assistencial do hospital moderno. Estando intrinsecamente ligado a este facto vemos o proliferar do culto e da imaginária de S. João de Deus em Portugal, centrando-se a iconografia artística do Santo em torno das localidades onde se enraizaram os Hospitais Militares. Hoje, nos imóveis hospitalares, não é difícil analisar uma lenta evolução da funcionalidade dos seus espaços, gravitando o desenvolvimento estrutural assistencial em torno das enfermarias e salas de cirurgia, mantendo-se perene este arquétipo arquitectónico desde o séc. XVII até meados do séc. XIX, as quais foram levantadas, comparadas e analisadas. Foi com a exclaustração das Ordens Religiosas, pelo Decreto de 29 de Maio de 1834, que acabou a extraordinária e valorosa acção administrativa, tutelar e corpo de enfermagem dos Irmãos Hospitaleiros de S. João de Deus, na área específica da assistência militar em Portugal, extinguindo-se, nalguns casos, os Hospitais Militares, pois o reino não estava preparado para substituir esses profissionais de saúde. O nosso estudo desenvolve-se por cerca de 295 anos, espaço temporal em que os Hospitais Militares foram administrados e fundados pelos Irmãos de S. João de Deus em Portugal.---------ABSTRACT: Since 1640 until 1834 the Hospitaller Brothers of S. John of God were the responsibles, direct and indirectly, for the administration and nursing body of the Royal Military Hospitals in Portugal, activities that we analyse throughout the centuries, developing thematic presuppositions regarding its performance in time and in space. It is during the 17th century until the 19th century, that we see the court’s care with the assistance of the wounded and sick by the publishing of much legislation regarding the assistance complexity in the military area, which was compiled by us in order to achieve a better comprehension of the importance of the Military Hospitals in Portugal. The Regiments, Charters, Regulations and Orders of Day constitute a fundamental object of research and analysis to characterise the quotidian of these locations. The Military Hospitals, since its foundation, in the beginning of the Wars of Acclamation in 1640, until the advent of liberalism in 1834, were centres of technical and scientific knowledge with a specialized assistance body, were a multidisciplinary set of professionals took qualitatively care of the attended, and where the Hospitaller Brothers of S. John of God performed the tasks of administrators, nurses and chaplains. In this perspective, we created a chronological listing in order to relate the Hospitaller Brothers with the Military Hospitals, since it is impossible to separate the Hospitaller Order of S. John of God from the component of assistance to the military sick and wounded in Portugal. The urban and architectural importance that the Royal Military Hospitals had in the organic and defensive context of the War Fortifications is emphasized by the way these were implanted and built and by its architectural demarcation of the edified whole, since they constituted an integrant part of the military equipments, as it was theorized for the military architecture. Therefore we analyse the location of the real estate, analysing not only the hospital building itself, but also its relation with the environment, i. e. with the urbanism of the war fortifications. The architectural sobriety of Military Hospitals, integrated in the big cycles of cultural streams in Europe and Portugal, associated to the decorative and iconoclastic wealth developed in these locations, give us a dimension of the scientific importance that these hospitals had, contributing to the diffusion of the cult and circulation of sculptures and paintings of S. John of God in Portugal and of the Saints revered in the Hospitals. In this way, we understand the consolidation of the devotion that the kingdom had for this Saint, the founder of the assistance concept of the modern hospital. The proliferation of the cult and iconography of S. John of God is intrinsically connected to this fact, the artistic iconography concentrating itself around the localities were the Military Hospitals were built. Today, in the assistance buildings, it is not difficult to analyse a slow evolution of the functionality of its spaces, gravitating the structural assistance development around the infirmaries and surgery rooms, this architectural archetype being perennial from the 17th century until the middle of the 19th century. These infirmaries were pointed out, compared and analysed. It was the expulsion of the Religious Orders, by the Decree of May 29th 1834, that ended with the extraordinary and valorous administrative and tutelary action and nursing body of the Hospitaller Brothers of S. John of God, in the specific area of military assistance in Portugal, extinguishing, in some cases, the Military Hospitals, since the kingdom wasn’t prepared to substitute these health professionals. Our study is developed in a timeframe of 295 years, period in which the Military Hospitals were administrated and founded by the Brothers of S. John of God in Portugal.

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Dissertation presented at the Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa to obtain the Master degree in Electrical and Computer Engineering.

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Functional and molecular characterization of SR45, a plant-specific factor involved in sugar and stress signaling in Arabidopsis thaliana

Dissertation presented to obtain the Ph.D degree in Molecular Biology

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Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia Electrotécnica e de Computadores Mestrado Integrado em Engenharia Electrotécnica e de Computadores