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Resumo:
RESUMO: O maraviroc (MVC) o nico anti-retroviral antagonista do co-receptor CCR5 licenciado e interage com as ansas transmembranares de CCR5, induzindo uma alterao da sua conformao e impedindo a interaco com gp120. O MVC activo apenas contra estirpes R5 de HIV-1, sendo utilizado em terapia de recurso. Neste trabalho, foi estudada a diversidade gentica da regio C2V3C3 do gene env de estirpes de HIV-1 de oxicodependentes por via endovenosa da Grande Lisboa, pesquisando-se tambm a presena de polimorfismos genticos naturais. Foram utilizadas 52 amostras de plasma e para 35 destas foi amplificado por RT-nested PCR um produto de 565 pb. A anlise filogentica revelou a seguinte distribuio de gentipos: 23 B (incluindo, provavelmente, 2 CRF14_BG), 8 A, 3 G e 1 F1. Aps traduo, e por comparao com a sequncia consenso B, verificou-se uma elevada frequncia de polimorfismos genticos, sendo encontradas algumas assinaturas de aminocidos relativas aos subtipos no-B. Realizou-se ainda uma pesquisa de locais de N-glicosilao e a previso da utilizao de co-receptores (abordagem genotpica), com recurso s regras 11/25 e da carga lquida da ansa V3 e aos programas PSSM e geno2pheno[coreceptor]. Observou-se uma conservao genrica do nmero de locais de N-glicosilao e foram identificadas 5 sequncias com tropismo X4 ou duplo. Por fim, com base na literatura, realizou-se uma pesquisa de polimorfismos genticos associados a resistncia ao MVC presentes na ansa V3. Foi observado um nmero elevado destas mutaes. A presena dos padres 11S+26V e 20F+25D+26V, num total de 3 sequncias, relevante, visto estes estarem inequivocamente associados resistncia in vivo ao MVC. Apesar de no estar ainda definido um perfil de resistncia para o MVC, a presena das mutaes encontradas, em indivduos sem contacto prvio com o frmaco, trar implicaes relevantes na sua gesto clnica, considerando a introduo do MVC na terapia de recurso.---------- ABSTRACT: Maraviroc (MVC) is the only CCR5 inhibitor licensed today. This drug interacts with the transmembrane helices of CCR5 co-receptor, inducing a conformation change of its extracellular loops and preventing the interaction with gp120. MVC is only active against R5 strains of HIV-1 and is currently used in salvage therapy. The genetic diversity of the env C2V3C3 region of HIV-1 strains from injecting drug users in the Greater Lisbon was studied, along with the presence of natural genetic polymorphisms. 52 plasma samples were used and the amplification by RT-nested PCR of a 565 bp-product was possible in 35 of them. The phylogenetic analysis revealed 23 sequences classified as subtype B (probably including 2 CRF14_BG), 8 A, 3 G and 1 F1. After translation, the presence of natural genetic polymorphisms was studied by comparison to a subtype B consensus. A high frequency of genetic polymorphisms was observed and significant amino acid signatures were found in association with non-B subtypes. A full characterization of the N-glycosylation sites was also performed and a coreceptor prediction (genotypic approach) was accomplished using the 11/25 and the V3 net charge rules and the programs PSSM and geno2pheno[coreceptor]. The number of N-glycosylation sites was generically preserved. Five sequences were defined as X4 or dual-tropic. Based on published data, a search for genetic polymorphisms, present in V3loop, associated to MVC resistance was finally undertaken. Several of such mutations were observed, being particularly interesting the presence of the patterns 11S+26V and 20F+25D+26V, in a total of 3 sequences, since these patterns have unequivocally been associated with MVC resistance in vivo. Although a resistance profile for MVC is not yet defined, the presence of these mutations in MVC-nave populations may have significant impact in their clinical management in the future, especially considering the introduction of this drug in salvage therapy.
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RESUMO: Com o presente estudo pretendemos identificar a sobrecarga resultante do envolvimento familiar com os doentes portadores de VIH/SIDA. Numa breve introduo terica, procedemos reviso dos conceitos sobrecarga familiar e dos sentimentos/emoes vivenciados pelos prestadores de cuidados. Metodologia: Estudo do tipo descritivo e exploratrio, com uma amostra de 51 indivduos, cuja finalidade consiste na caracterizao dos prestadores de cuidados familiares a doentes com VIH/SIDA. Objectivos: Identificar quem o doente com VIH/SIDA, considera ser a pessoa significativa nos cuidados informais. Caracterizar, do ponto de vista scio-demogrfico, os doentes e os prestadores de cuidados familiares. Identificar sentimentos e emoes de vivncias, que justifiquem o sofrimento emocional e as repercusses na sobrecarga familiar nos prestadores de cuidados informais. Instrumentos: Na avaliao da sobrecarga familiar, utilizmos o Questionrio de Problemas Familiares- FPQ (Family Problemas Questionnaire). Para identificao dos Acontecimentos de Vida, adoptmos a escala de Holmes e Rahe (Life Events); Para identificao do estrato social escolhemos escala de Graffar. Finalmente, para a caracterizao scio-demografica concebemos dois questionrios: um dirigido aos doentes e o outro aos prestadores de cuidados informais. Concluses: A sobrecarga da doena VIH/SIDA, nos prestadores de cuidados familiares, no uniforme nas diferentes dimenses. A dimenso sobrecarga subjectiva superior objectiva. O suporte social revela-se fraco, relacionado com as perdas familiares, devidas a morte, pelas relaes familiares disfuncionais, entre os membros da famlia, pela falta de apoio e informao dos tcnicos de sade. O sexo feminino predominante nos cuidadores. As mes e esposas so o grau de parentesco dominante. Os solteiros so o grupo mais afectado pelo VIH/SIDA. Os cuidadores apresentam idade superior dos doentes. O estrato social preponderante o mdio baixo e o baixo. Os familiares, apesar da atitude negativa dos doentes perante os cuidadores, mantm-se envolvidos. Segundo a avaliao multiaxial proposta pelo DM-IV, constatmos, ao nvel do eixo I, sintomatologia clnica do tipo das perturbaes depressivas e perturbaes da ansiedade. No eixo IV, os cuidadores evidenciam problemas psicossociais e ambientais, nomeadamente nas categorias problemas com o grupo de apoio primrio, problemas relacionados como grupo social, problemas educacionais, problemas de alojamento, problemas econmicos. Os problemas relacionados com o grupo de apoio primrio, so os que mais parecem contribuir para os problemas psicossociais e ambientais.---------------------------------------ABSTRACT: This study wants to describe several problems as a result of the familys relationship with HIV/AIDS patients, like overload. In a brief theoric introduction, we made a small revision about the concepts of familys overload, and feelings or emotions that have been lived by the people who provide cares to the patients with this chronic disease. Methodology: This is a describing and exploratory study, with a sample with 51 individuals, with the aim to characterize the people inside the family who give care HIV/AIDS patients. Aim: To identify who are the most important people in informal cares from the patient perspective. To characterize, in a social-demographic point of view, patients and the people who take care of them. To identify feelings and emotions that could explain an emotional suffer, and some causes in the family burden. Means: to evaluate the familys overload we used the Family Problems Questionnaire (FPQ). To identify life events we adopted the Holmes and Rahe scale. To identify the social stratum we used the Graffer scale. Finally to do a socio-economic characterization we did two kinds of questionnaire, the first one was directed for the patients, and the second one was chosen for the people who give care. Conclusions: The HIV/AIDS disease burden on the people who takes familiar cares isnt uniform on several areas that we studied. The subjective overload it is superior to the objective. The social support is weak and poor, and related with family losses by dead, dysfunctional family relationships, and the lack of support and information by the medical staff. Mothers and wives are the dominant relative degree. And the singles are the major group with HIV/AIDS disease. The people who take care are usually older than the sick. The major social status is low or medium-low. The relatives keep evolved though the negative attitude of the sick. According with the evaluation multiaxial proposed by the DM-IV, in axle 1 we note clinic sintomatologic belonging to the type depressive perturbations and perturbations of the anxiety. Regarding with axle IV the caretakers show up psycho-social and environmental problems, namely on the categories: problems with the primary support group and problems related as social group, educational problems, accommodation problems and.
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Resumo O objectivo geral deste trabalho foi contribuir para optimizar a teraputica anti-retroviral e o seu impacto na qualidade de vida do indivduo infectado pelo vrus da imunodeficincia humana. Pretendia-se definir se o anlogo no-nuclesido inibidor da transcriptase reversa do vrus da imunodeficincia humana, efavirenz, cumpria os requisitos para ser monitorizado na prtica clnica, estabelecer as condies para a sua eventual monitorizao e, simultaneamente, investigar outras aces farmacodinmicas do efavirenz em teraputicas prolongadas. Os critrios que fundamentam a indicao da monitorizao das concentraes plasmticas de frmacos, em geral, incluem: correlao entre a concentrao do frmaco e a eficcia/toxicidade; variabilidade inter-individual elevada; variabilidade intra-individual e janela teraputica reduzidas e ainda a elevada probabilidade de interaces medicamentosas. A correlao entre concentrao plasmtica de efavirenz e eficcia/toxicidade era conhecida e o facto de o efavirenz ser substrato, indutor e inibidor do sistema enzimtico citocromo P450 e ser utilizado em teraputicas crnicas e nunca em monoterapia, constituam fortes argumentos para a aplicao da monitorizao teraputica ao efavirenz. O presente trabalho contribuiu para o conhecimento de outros critrios, nomeadamente, a variabilidade nas concentraes plasmticas deste frmaco, entre indivduos e no mesmo indivduo, e permitiu definir diferentes aspectos para a prtica da monitorizao teraputica deste frmaco, entre eles, o volume de plasma necessrio, o parmetro farmacocintico a avaliar e a periodicidade das quantificaes. Para se atingirem os objectivos definidos foi necessrio, em primeiro lugar, proceder instalao e validao de um mtodo de quantificao de concentraes de efavirenz, em plasma de indivduos infectados pelo vrus da imunodeficincia humana: ficou disponvel no Laboratrio de Farmacologia da Faculdade de Cincias Mdicas, um mtodo que permite a monitorizao das concentraes plasmticas de nove frmacos anti-retrovirais (nevirapina, indinavir, amprenavir, atazanavir, ritonavir, efavirenz, lopinavir, saquinavir e nelfinavir). O mtodo desenvolvido est presentemente a ser utilizado na monitorizao teraputica destes frmacos e em estudos Farmacolgicos. Esta quantificao realizada numa nica corrida analtica de cromatografia lquida de elevada eficincia, a partir de 0,4 mL de plasma de cada indivduo e a sua qualidade avaliada, bianualmente, por uma entidade externa. Posteriormente, com o objectivo de as comparar, procurou-se conhecer a variabilidade entre indivduos e intra-individual das concentraes lasmticas do frmaco e concluiu-se que a variabilidade entre indivduos superior intra-individual, o que suporta a monitorizao das suas concentraes. Uma vez encontrada uma variabilidade inter-individual elevada, surgiu um outro objectivo especfico, que consistiu na identificao de possveis factores a justificassem. Na presente dissertao foi mostrado que o sexo, idade, peso e etnia no justificam por si s esta variao, no sendo possvel o ajuste de dose com base nestas variveis. Esta concluso constitui um factor adicional que refora que a toma da dose recomendada de efavirenz poder no ser apropriada para todos os indivduos. A co-infeco pelos vrus da hepatite B e/ou C comum nesta populao e poderia ser um dos factores implicados nesta variabilidade farmacocintica. A realizao do presente trabalho permitiu sugerir que a presena desta co-infeco per se no contribui para o aumento das concentraes plasmticas do frmaco; que, em indivduos co-infectados com funo heptica normal, no h um risco acrescido de toxicidade dependente da concentrao e que as indicaes para a monitorizao teraputica de efavirenz em indivduos co-infectados, com funo heptica normal, so semelhantes aquelas descritas para indivduos mono-infectados pelo vrus da imunodeficincia humana. Um outro objectivo especfico deste trabalho surgiu quando foi descrito que os efeitos dos anlogos no-nuclesidos inibidores da transcriptase reversa no perfil de lpidos e lipoprotenas dos indivduos pareciam diferir dos efeitos descritos para os inibidores de protease, que eram frequentemente associados a deslipidmia. Os anlogos no-nuclesidos inibidores da transcriptase reversa tinham sido associados a aumentos nos nveis de colesterol associado s lipoprotenas de elevada densidade. Esta observao, alm de no ser consensual, podia ser imputada ao decrscimo na carga viral dos indivduos em teraputica e correspondia a estudos observacionais de curta-durao. Estes factos estimularam a realizao de uma anlise prospectiva dos valores da concentrao de lpidos e lipoprotenas em doentes medicados com efavirenz e avaliao da sua eventual relao com a concentrao deste nti-retroviral, a curto e a longo-termo. Pela primeira vez, foi demonstrado que o efeito do efavirenz no colesterol associado s lipoprotenas de elevada densidade permaneceu durante 36 meses, que o aumento dependente do valor basal destas lipoprotenas e da concentrao plasmtica do frmaco. Mostrou-se tambm que, em associao a este aumento quantitativo, o efavirenz estava associado a um aumento qualitativo, com uma melhoria da funo antioxidante destas lipoprotenas, avaliada pela actividade do enzima paraoxonase-1. Em resumo, os diferentes estudos includos na presente dissertao tm como concluso geral que possvel optimizar a resposta teraputica com efavirenz atravs da monitorizao das suas concentraes plasmticas. A realizao deste trabalho contribuiu para o conhecimento cientfico atravs: 1. Da instalao e validao de um mtodo de quantificao de concentraes de anlogos no-nuclesidos inibidores da transcriptase reversa e inibidores da protease em plasma de indivduos infectados pelo vrus da imunodeficincia humana. 2. Do estudo da variabilidade inter e intra-individual nas concentraes plasmticas de efavirenz. A superioridade da variabilidade inter-individual relativamente associada ao mesmo indivduo comprova a importncia de monitorizar as concentraes plasmticas deste frmaco. 3. Da definio de procedimentos operativos para a monitorizao teraputica do efavirenz em geral e numa populao particular: os indivduos co-infectados pelos vrus da hepatite B e/ou C com funo heptica normal. 4. Da descoberta de aces farmacodinmicas do efavirenz, a longo prazo, nomeadamente o efeito benfico (quantitativo e qualitativo) no colesterol associado s lipoprotenas de elevada densidade. Este efeito mantido durante trs anos e dependente da concentrao plasmtica do frmaco, o que salienta a importncia de monitorizar as suas concentraes.
