Dispositivos moleculares fluorescentes contendo receptores poliamínicos

O objectivo desta tese é a caracterização global de algumas famílias de compostos poliamínicos com grupos aromáticos fluorescentes. Estes têm potencial deaplicação como dispositivos moleculares, incluindo quimiossensores, interruptores moleculares,máquinas moleculares ou sistemas de processamento de informação moleculares. Estes compostos possuem poliaminas que podem actuar como unidades receptoras de várias espécies químicas, como protões, iões metálicos ou aniões, e os tornam solúveis em água. Contêm também grupos aromáticos fluorescentes (naftaleno, antraceno, pireno), que actuam como unidades sinalizadoras do estado do receptor. No Capítulo 1 são apresentados métodos de síntese e purificação de compostos poliamínicos, juntamente com descrições pormenorizadas das sínteses. Nos Capítulos 2 a 8 são caracterizados diversos compostos, quando livres em solução aquosa, e na presença de iões de metais de transição e de ATP. São usadas técnicas de espectrofotometria no UV-visível, espectrofluorimetria no estado estacionário e de contagem de fotão único correlacionada no tempo, complementadas com dados potenciométricos e de RMN fornecidos pelo grupo do Prof. Enrique García-España da Universidade de Valência, Espanha. No Capítulo 2 estudam-se compostos com grupos antraceno. Verifica-se supressão de emissão a pH básico, comum a todos os compostos poliamínicos, e caracterizam-se factores que influenciam nesse fenómeno. No Capítulo 3 analisam-se compostos de naftaleno. Verificam-se excímeros intramoleculares em compostos com dois grupos naftaleno. Para os formar ocorre um movimento fotoinduzido de flexão, pelo que esses compostos podem ser considerados máquinas moleculares. No Capítulo 4 estudam-se compostos com grupos pireno. Observam-se excímeros intramoleculares nos compostos com dois fluoróforos. No Capítulo 5 caracterizam-se compostos com dois grupos aromáticos diferentes(vários compostos com naftaleno e antraceno, um com pireno e antraceno e um com pireno e naftaleno). Verifica-se transferência de energia do grupo naftaleno para o antraceno (que parece evoluir de acordo com a teoria de Förster), de pireno para antraceno e de naftaleno para pireno. No Capítulo 6 examinam-se dois compostos de antraceno na presença de iões metálicos. Verifica-se aumento de emissão presença de Zn(II) e Cd(II), e supressão de emissão na presença de Cu(II) e Ni(II). Caracteriza-se o comportamento de um deles do ponto de vista de operações lógicas ao nível molecular. No Capítulo 7 caracteriza-se um composto de naftaleno na presença de vários iões metálicos. Verifica-se supressão de emissão com iões de metais de transição do 3ºperíodo com níveis na presença de Zn(II), Cd(II) e Al(III). Não se verifica efeito na presença de iões alcalinos, alcalino-terrosos, lantanídeos, Sn(II) e Pb(II). No Capítulo 8 estuda-se a interacção de compostos poliamínicos com ATP. Verifica-se em qualquer pH a ocorrência de empilhamento aromáticos do ATP e composto poliamínico, e ancoragem do grupo polifosfato do ATP com a poliamina. Verifica-se supressão de emissão do composto poliamínico a pH ácido, principalmente por transferência electrónica fotoinduzida do seu grupo aromático para o grupo adenina protonado do ATP. Num composto com antraceno e naftaleno, continua-se a verificar transferência de energia d incompletamente preenchidos, e com Hg(II), e aumento de emissãoπ-π entre os grupos

Produção de biohidrogénio por bactérias a partir de resíduos fermentescíveis

Dissertação apresentada na Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa para obtenção do grau de Mestre em Engenharia Química e Bioquímica

Estudo de novos centros contendo ferro: isolamento e caracterização de proteínas de desulfovibrio desulfuricans ATCC 27774

Dissertação apresentada para obtenção do Grau de Doutor em Bioquímica, pela Universidade Nova de Lisboa, Faculdade de Ciências e Tecnologia

Schistosomose urinária e helmintoses intestinais: contribuição para o estudo clínico-epidemiológico e da resposta imune humoral na comunidade angolana Província do Bengo (Ibéndua, Sungue e Úlua)

Ciências biomédicas

(8) ANAIS - Educação e Desenvolvimento

Este oitavo volume dos Anais contem as principais publicações dos diversos programas e linhas de investigação da Unidade de Investigação de Educação e Desenvolvimento (UIED) referentes ao ano de 2007. Inicia-se com um conjunto de textos resultantes da mesa-redonda de homenagem à Prof. Doutora Teresa Arnbrósio, fundadora do nosso Centro de Investigação. Esta sessão em Lisboa encerrou o 2I..rvIColóquio da AFIRSE em 17 de Fevereiro de 2007 e foi coordenada pela Prof. Doutora Idália Sá-Chaves. Interligando sisternicamente a vida e a ciência - parafraseando a feliz expressão do Prof. Doutor Hermínio Duarte-Ramos -, os textos escritos por colegas e estudantes que com ela conviveram de perto testemunham a sua profunda influência nas formas de entender a Educação e nos respectivos percursos de vida. A publicação, espelha-se o trabalho das três linhas de investigação da Unidade de Investigação centradas não só na área da Educação e Sociedade, problematizando o conceito de desenvolvimento no mundo actual -com as suas vertentes no âmbito das politicas educativas, da formação ao longo da vida, da relação entre a educação e o desenvolvimento pessoal - mas também na educação em ciência, e na relação da educação e as novas tecnologias. Uma informação complementar actualizada sobre a organização da UIED, bem como dos trabalhos de Teses de Doutoramento e de Mestrado realizados no Departamento de Ciências SociaisAplicadas da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa com o apoio de projectos de investigação desenvolvidos na Unidade, é inserida neste volume, tal como ocorreu em volumes anteriores.

Dispositivos moleculares com base em sistemas fotocrómicos

Dissertação apresentada para obtenção do Grau de Doutor em Química,especialidade de Química-Física, pela Universidade Nova de Lisboa, Faculdade de Ciências e Tecnologia

Fundição centrífuga de compósitos alumínio/sic com gradiente funcional de propriedades: processamento e caracterização

Dissertação apresentada para a obtenção do Grau de Doutor em Ciência dos Materiais Especialidade de Materiais Compósitos pela Universidade Nova de Lisboa, Faculdade de Ciências e Tecnologia

Catarata: expectativas refractivas e visuais

Este estudo têm como objectivo saber quais as expectativas visuais e refractivas no pré operatório dos indivíduos com catarata. Analisámos a concordância entre estas e o resultado final, seis meses após a cirurgia. Foi realizado de forma prospectiva através de um questionário estruturado, e decorreu no Serviço de Oftalmologia do Hospital Garcia de Orta E.P.E. Com uma amostra de 200 doentes (68,5% do sexo feminino; 31,5% do sexo masculino, de idades entre os 31 e 89 anos, com uma mediana de 72 anos). A maioria dos indivíduos apresentava um nível escolaridade primário. Não exerciam actividade laboral, 91,5%. Na fase pré-operatória 84,5% dos doentes apresentavam correcção óptica para ver ao longe e 88,0% para ver ao perto. 80,0% dos doentes já conheciam alguém que tinha sido operado a catarata e destes 63,8% estavam satisfeitos com o resultado final. Quando questionados sobre a expectativa de a visão voltar ao normal no pós-operatório, a maioria respondeu com uma expectativa de muito provável (99,5% para respostas iguais ou superiores a 5 na escala de 10 pontos de Likert). 44% dos doentes esperava vir a usar óculos para longe e 46,5% para perto. Na importância de ficar a ver bem sem óculos depois da cirurgia,a maioria respondeu que seria muito importante tanto para ver ao perto (72,5%), como para longe (73,5%), (p=000). 120 pessoas (60%) responderam que “não” à pergunta “Depois da cirurgia à catarata, pensa que vai ficar a ver bem ao perto e ao longe sem precisar de usar óculos”. O género associava-se com esta resposta (p=0,015). De facto, apenas 34% dos indivíduos do sexo feminino é da opinião de que não vai precisar de óculos para a ver bem ao perto e ao longe depois da cirurgia (versus 52,4% para os indivíduos do sexo masculino). No que diz respeito à escolaridade também encontrámos uma associação com significado estatístico (p=0,023). De facto,dos doentes que esperavam não vir a necessitar de usar óculos (para ver ao longe e ao perto), 36,3% nunca estudaram, 40% estudaram até ao ensino primário e 23,8% detinham um nível de escolaridade superior ao ensino primário. A análise e estudo das frequências absolutas sobre a existência de óculos ou compensação refractiva para longe e para perto seis meses após a cirurgia revelou que dos 176 indivíduos (88% da amostra inicial), aproximadamente 89% ficou com óculos para ver ao longe e 92% ficou com óculos para ver ao perto. Da análise exploratória, verificámos que a visão de longe com a melhor correcção óptica, para os casos operados apresenta uma mediana de 8/10 (max.=10/10 e mín.=0,05). A visão de perto com a melhor correcção óptica, para os casos operados apresenta uma mediana de 10/10 (max.=10/10 e mín.=0,05). Verificou-se que a mediana para a acuidade visual de perto é de 5/10 nos casos em que não houve prescrição de óculos e de 10/10 nos casos em que se verificou prescrição (mín.=0,05 e max.=10/10). Na acuidade visual para longe, verificámos 19 doentes sem correcção óptica (10,8% do valor total da amostra), no entanto destes, só sete (4%) atingiram os 10/10 de acuidade visual. A grande maioria dos doentes (89,2%), ficou com correcção óptica e destes 74 conseguiram uma acuidade visual de 10/10. Na acuidade visual para perto, verificámos que só 14 doentes ficaram sem correcção óptica (8% do valor total da amostra) e destes só dois, o correspondente a 1,1% do valor total da amostra conseguiram uma acuidade visual de 10/10. A grande maioria da amostra, 162 dos casos (89,2%), ficou com correcção óptica e atingiram os 10/10 de acuidade visual 94 destes casos, o correspondente a 53,4% do valor total da amostra. Verificámos que a expectativa de ficar com óculos para ver ao longe era muito elevada, tanto para os indivíduos que ficaram sem óculos como para os que ficaram com óculos (mediana =10 e 9 respectivamente). A expectativa de ficar com óculos para ver ao perto era muito elevada, tanto para os indivíduos que ficaram sem óculos como para os que ficaram com óculos a mediana é igual a 9. De referir, foram poucos os casos em que não foi feita prescrição de óculos, 8% da amostra para n=176, e destes só 21,4% com acuidade visual igual ou superior a 8/10.

Adesão ao regime terapêutico na pessoa com enfarte agudo do miócardio: contributo dos enfermeiros no internamento hospita

RESUMO: O Enfarte Agudo do Miocárdio (EAM) representa um dos principais problemas de saúde pública em Portugal. A rápida intervenção nos factores de risco determinantes da saúde cardíaca pode ter um impacto positivo em vários indicadores de saúde. O objectivo final dessa intervenção passa por capacitar a pessoa, para que, autonomamente, adopte um conjunto de comportamentos de saúde, baseados em estilos de vida protectores da saúde cardíaca, que favorecem positivamente o processo de reabilitação. Esta procura e aquisição do comportamento de saúde, adesão ao regime terapêutico, deve ser desenvolvido em parceria com os profissionais de saúde. O hospital representa a porta de entrada da pessoa com EAM no sistema de saúde. É neste contacto que se inicia uma intervenção de sensibilização e promoção da adesão ao regime terapêutico. Sendo os enfermeiros um grupo profissional que estabelece uma relação continua com a pessoa, importa conhecer um conjunto de dimensões do desempenho dos enfermeiros na promoção da adesão ao regime terapêutico. Breve referência ao desenho de estudo. Foram incluídas no estudo 143 enfermeiros de 9 serviços hospitalares da Região de Saúde de Lisboa e Vale do Tejo. Os dados foram obtidos através de um questionário auto-preenchido. Os dados mostraram que a população de enfermeiros é jovem (M= 30,5: dp= 8,0), 49% têm uma idade £ 26 anos e apresenta pouca experiência profissional (M=7,7; dp= 7,6), 48,2% exerce a profissão há menos de 3 anos. A antiguidade no serviço actual é reduzida (M= 4,7; dp= 4,6), 48,9% estão no serviço há menos de 2 anos. Os enfermeiros acreditam que deviam intervir com mais frequência nos factores de risco fisiológicos e comportamentais que nos factores psicossociais e ambientais; a confiança que têm nas capacidades para intervir nos factores de risco fisiológicos e comportamentais é maior que nos factores psicossociais e ambientais e no último ano, intervieram mais frequentemente nos factores de risco fisiológicos e comportamentais que nos psicossociais e ambientais. O “ensaio” da validação da escala de Will scale de Anderson et al (2004), sobre a capacidade de intervenção na saúde cardíaca, mostrou que o teste de Esfericidade de Bartlett e Medida de adequação da amostragem de Kaiser-Meyer- Olkin (KMO) permitiram a realização da análise factorial em componentes principais (AFCP). Da AFCP emergiram 16 factores, os mesmos que no estudo original de Anderson et al (2004), que revelaram boa consistência interna, com valores de alpha de Cronbach que variaram entre 0,71 a 0,98. Os resultados revelam a necessidade de sensibilizar os enfermeiros para valorizar a intervenção no âmbito dos factores de risco psicossociais e ambientais para promover a adesão ao regime terapêutico. Sugerem ainda que a intervenção baseada na evidência pode ser potenciada de forma a melhorar as práticas de cuidados dos enfermeiros. ABSTRACT: Myocardial infarction (MI) is one of the most important problems in public health in Portugal. A prompt intervention in cardiac health determinants means a positive impact in health outcomes, individually and collectively. The main purpose of this intervention lays on patient’s empowerment so he or she becomes able to choose healthy behaviours, based on heart health protective life styles, and therefore to manage his/hers therapeutic regime. This search and acquisition of health behaviours leading to therapeutic regime adherence may positively have an influence on the whole rehabilitation process and it must be developed in partnership with health workers. MI patients’ first contact with the Health System usually happens at the Hospital. Here the first steps are taken to start an intervention in order to promote therapeutic regime adherence. Nurses are a group of health workers who establish a unique and continuous relation with patients, so it matters to have knowledge of their performance skills that can actually promote a healthy behaviours and increase therapeutic regime adherence. Short Study design The study sample includes 143 nurses working on 9 different hospital wards, belonging to the Lisboa and Tejo’s Valley Health Region, in the district of Lisbon. Data were collected trough a self-administered questionnaire. It revealed that the nurses sample is a young population (M=30,5; dp=8,0), 49% of whom are aged less than 26 years old and has little professional experience (M=7,7; dp= 7,6); 48,2% work has nurses for less than 3 years. There’s a low percentage of seniority (M=4,7; dp=4,6), 48,9% of nurses work in these wards for less than 2 years. Nurses believe they should have intervene more frequently in physiological and behaviour risk factors than in psychological, social and environmental factors; they have greater confidence in their ability to intervene in physiological and behaviour risk factors than to intervene in psychological, social and environmental factors. In last year they took interventions more frequently in physiological and behaviour risk factors than in the other health determinants. The Scale Validation “essay” on Will Scale (Anderson et al, 2004), about heart health intervention capacity, revealed that the Bartlett’s test sphericity and the Kaiser-Meyer- Olkin’s (KMO) appropriate sample measure allowed the factorial analysis on main components (FAMC). From FAMC emerged 16 factors, the same number found on Anderson’s et al (2004) study, revealing good internal consistence, with Cronbach’s alpha values that varied between 0,71 and 0,98. The results point a need for nurses to attribute bigger value to other health determinants intervention - such as psychological, social and environmental determinants - so they’ll take part in promoting therapeutic regime adherence. The results also suggest t

A questão visual na oftalmologia pediátrica da região de Lisboa

RESUMO: Na parte inicial incluem-se algumas notas sucintas com base no panorama científico,histórico e cultural da visão considerada segundo três abordagens - o olho (o olho humano na especificidade da sua posição filogenética, elemento anátomo-funcional básico do sistema visual ao qual o cérebro pertence), os olhos (unidades gémeas essenciais do rosto na sua actividade consensual e conjugada da binocularidade), o olhar (carregado de expressão psicológica e o seu efeito sobre o observador, sinal para o comportamento e criador de sentimentos, sedimentado em obras de arte e em formas de superstição dos povos). Segue-se a apresentação de um estudo descritivo transversal, como contribuição para o conhecimento do estado de saúde visual da população infantil da região de Lisboa e determinar factores que o influenciam. Entre Outubro de 2005 e Agosto de 2006 examinaram-se 649 crianças com idade inferior a 10 anos da Consulta de Oftalmologia Pediátrica dos Serviços de Assistência Médico-Social do Sindicato dos Bancários do Sul e Ilhas (SAMS). Colheram-se dados respeitantes a mais de 250 variáveis primárias que cobriram a maior parte dos itens do exame oftalmológico habitual. Na análise dos dados teve-se especialmente em conta a idade, com um papel decisivo nas principais fases de desenvolvimento do sistema visual. No caso das crianças de 6 a 7 anos de idade põem-se lado a lado resultados dos SAMS e das Escolas. A profusão de dados numéricos ditou a necessidade da determinação frequente da significância estatística dos resultados de subgrupos. Alguns resultados do estudo, na sua maioria do grupo SAMS: Crianças de 6-7 anos, 71,1% (SAMS) e 91,5% (Escolas) não tinham sido examinadas com menos de 4 anos. Frequência global de alterações miópicas 9,4%, de alterações hipermetrópicas 25,3%, umas e outras com variações acentuadas com a idade. Estrabismo convergente 3,9%. Ambliopia 2,6% (13/491 crianças >=4 anos de idade), mais frequente no sexo feminino, naquelas que tiveram a sua 1ª observação depois dos 4 anos e em que os pais não aderiam à terapêutica prescrita. Objectivos específicos ocuparam-se da acuidade visual e da refracção ocular. O estudo comparativo da refractometria automática sem e com cicloplegia permitiu evidenciar que o teste da acuidade visual é insuficiente, por si só, para fazer o diagnóstico correcto. A análise dos antecedentes familiares oftalmológicos demonstrou a importância do seu conhecimento e pôs em evidência, entre outras, as seguintes relações: 10 pag1.qxp 27-11-2001 18:28 Page 10 Índice Geral 11 Crianças com antecedentes de alterações miópicas têm maior frequência de diagnóstico de alterações miópicas e de refracção negativa, uma taxa mais elevada de correspondência quantitativa diagnóstico/refracção nas alterações miópicas. Estas crianças também têm, em geral, características inversas no que diz respeito a alterações hipermetrópicas. Crianças com antecedentes de alterações hipermetrópicas têm maior frequência de diagnóstico de alterações hipermetrópicas. Crianças com antecedentes de estrabismo têm maior frequência de diagnóstico de estrabismo convergente manifesto e de esodesvios no seu todo. Crianças com antecedentes familiares de astigmatismo têm maior frequência de diagnóstico de astigmatismo. Traçam-se alguns perfis oftalmológicos infantis que permitem apreciar de forma sinóptica um conjunto de parâmetros da saúde da visão. Os dados colhidos sobre a aderência dos pais à terapêutica prescrita e sobre a atitude em relação ao uso de óculos assim como os dados sobre o comportamento da criança na sala de aula e dificuldades de aprendizagem foram em geral escassos para permitirem tirar conclusões, embora mostrem indícios a investigar futuramente. Paralelamente ortoptistas e enfermeiras efectuaram um rastreio escolar da acuidade visual <0,8 e de alterações da motilidade ocular extrínseca que abrangeu 520 alunos do 1º ano do 1º ciclo do ensino básico (2005/2006) das escolas públicas da cidade de Lisboa. 101 destas crianças foram observadas no consultório da autora, umas referidas a partir do rastreio, outras como controlo deste. Quanto à acuidade visual o valor preditivo do teste negativo foi de 91% mas o do teste positivo de apenas 67% (33% de falsos positivos, consequentemente uma alta taxa de sobrerreferenciação). A qualidade do rastreio efectuado por ortoptistas foi inferior à do efectuado por enfermeiras. O rastreio não teve qualidade aceitável. Foi feito um inquérito a médicos e enfermeiros de centros de saúde sobre conhecimentos, atitudes e práticas em relação com os cuidados de oftalmologia pediátrica. Discutem-se os resultados, tiram-se conclusões e fazem-se recomendações susceptíveis de contribuir para uma melhor saúde visual das crianças. ABSTRACT: Firstly some brief remarks are made based on the scientific, historical and cultural panorama of the human vision with regard to three approaches: the eye (the human eye in its specific filogenetic place, fundamental anatomofunctional element of the visual system in interaction with the brain), the eyes (essential twin units of the face with their consensual and conjugated binocular activity), the gaze (psychologicaly overloaded, a means to express oneself and to influence the observer, a guide to other persons' behaviour, consolidated in works of art and in people's traditional superstitious believes and ways of thinking). A report is made on a cross-sectional descriptive study whose goal is to contribute to the knowledge of the level of visual health of children in the Lisbon Region and to identify factors which determine it. Between October 2005 and August 2006 649 children under 10 years were observed at the pediatric ophthalmologic consultation in the SAMS (Serviços de Assistência Médico-Social do Sindicato dos Bancários do Sul e Ilhas). Data were collected concerning more than 250 primary variables covering most itens of the usual ophthalmological examination. Special attention was paid to children's age since it plays a crucial role in main stages of visual system development. In the case of children age 6 to 7 SAMS and school results are often put side by side. On account of the great number of numerical data it was often necessary to look at the degree of statistical significancy of differencies between subgroups. Some of the study's results (mostly SAMS): Children age 6 to 7 - 71,1% (SAMS) and 91,5% (Schools) had not an ophthalmologic examination before 4 years old. Total frequency of myopic disorders 9,4%, of hypermetropic disorders 25,3%, both showing great differences between age groups; convergent strabismus 3,9%; amblyopia 2,6% (13/491 children over 3 years old), more frequent among little girls, in those with 1st examination after 4 years old and in those whose parents didn´t complied to the therapy ordered for the child. Specific objectives dealt with visual acuity and ocular refraction. The comparison of automatic refractometry without and with cycloplegy showed that visual acuity testing is often not enough for a correct diagnosis. Eye disorders in the family history proved to be a very important information. Analysis of corresponding data disclosed a lot of relationships among others: 12 pag1.qxp 27-11-2001 18:28 Page 12 Índice Geral 13 Children with a family history of myopic disorders have more frequently a diagnosis of myopic disorders and a negative refraction, a higher rate of quantitative diagnosis/refraction matching concerning myopic disorders. Those children have in general inverse characteristics regarding hypermetropic disorders. Children with a family history of hypermetropic disorders have more frequently a diagnosis of hypermetropic disorders. Children with a family history of strabismus have more frequently a diagnosis of manifest convergent strabismus and all forms of esodeviations. Children with a family history of astigmatism have more frequently a diagnosis of astigmatism. Ophthalmologic profiles are drawn allowing to take into account in a synoptic way a set of visual health parameters. Data on parents' compliance with therapy ordered for the child, and attitudes regarding child's glass wearing, as well as data on child's behaviour in the classroom and learning difficulties were as a rule too few to allow conclusions but still need more studies in the future. Orthoptists and nurses performed in the same study period a screening of visual acuity <0,8 and of ocular motility disorders addressed to children of 1srt degree of public schools (term 2005/2006) in the town of Lisbon. 520 of such children were screened. 101 of them were examined by the author in her medical office; some were refered, the others taken as a control. Regarding visual acuity the predictive value of a negative test was 91% but the predictive value of a positive test was only 67% (33% of false positive results, consequently a too high rate of overreferal). Performed by orthoptists screening quality was inferior in comparison with screening done by nurses. On the whole this screening had not the required quality. A survey on physicians' and nurses' knowledge, attitudes and practices related to pediatric ophthalmologic care was carried out in health centers. Results are discussed, conclusions drawn. Some suggestions are made aiming at a better children's visual health.

Insuficiência cardíaca. Uma epidemia do século XXI. O desafio do diagnóstico

Resumo: A insuficiência cardíaca, já denominada de epidemia do século XXI é, de entre as doenças cardiovasculares, a única cuja incidência e prevalência continuam a crescer, apesar dos imensos progressos feitos na área da terapêutica nas últimas duas décadas. Caracteriza-se por elevada mortalidade – superior à do conjunto das neoplasias malignas -, grande morbilidade, consumo de recursos e custos exuberantes. É um dos problemas mais graves de Saúde Pública dos Países industrializados, cujo manejo deverá constituir uma prioridade para os Serviços Nacionais de Saúde. Todavia, o reconhecimento universal da gravidade desta situação tem originado poucas soluções concretas para conter a epidemia, cujo protagonismo não cessa de aumentar. É possível hoje prevenir, tratar de forma a retardar a evolução da doença ou até revertê-la, desde que diagnosticada atempadamente. Qualquer atitude nestas áreas pressupõe um diagnóstico correcto, precoce e completo da situação, sem o qual não haverá um tratamento adequado. O diagnóstico tem preocupado bem menos os investigadores e os clínicos que a terapêutica. É, contudo, comprovadamente difícil a todos os níveis dos Cuidados de Saúde e constitui certamente a primeira barreira ao controlo da situação. OBJECTIVOS: À luz do conhecimento actual e da nossa própria experiência, propusemo-nos analisar os problemas do diagnóstico da insuficiência cardíaca e a forma como eles se repercutem no manejo da doença e na saúde das populações. Foram objectivos desta dissertação avaliar como a evolução dos modelos de insuficiência cardíaca e de disfunção ventricular influenciaram a definição e os critérios de diagnóstico da doença ao longo do tempo; as consequências geradas pela falta de consenso quanto à definição e aos critérios de diagnóstico nas diferentes fases de evolução desta entidade; discutir o papel da clínica e dos exames complementares no diagnóstico da síndrome e nas estratégias de rastreio da disfunção cardíaca; apontar alguns caminhos e possíveis metodologias para o manejo da doença de forma a que possamos, no futuro, diagnosticar melhor para melhor prevenir, tratar e conter a epidemia. METODOLOGIA: A metodologia utilizada neste trabalho decorre directamente da actividade assistencial diária e da investigação clínica gerada no interesse pelos problemas com que nos deparámos, ao longo dos anos, na área da insuficiência cardíaca. A par com o estudo epidemiológico da insuficiência cardíaca em Portugal, desenvolvemos um protocolo original para a avaliação da qualidade do diagnóstico no ambulatório e do papel da clínica e dos diferentes exames complementares no diagnóstico da síndrome. Avaliámos os problemas do diagnóstico da insuficiência cardíaca em meio hospitalar através de um inquérito endereçado aos Directores de Serviço, pelo Grupo de Estudo de Insuficiência Cardíaca da Sociedade Portuguesa de Cardiologia. Analisámos a qualidade do diagnóstico da insuficiência cardíaca codificado à data da alta hospitalar. Após a criação de uma área específica, vocacionada para o internamento de doentes com insuficiência cardíaca, avaliámos o seu impacto no diagnóstico e tratamento da síndrome. Também testámos o desempenho dos peptídeos natriuréticos no diagnóstico dos diferentes tipos de insuficiência cardíaca sintomática, em meio hospitalar. Os resultados parciais da investigação clínica foram sendo comunicados à comunidade científica e publicados em revistas da especialidade. Discutimos, nesta dissertação, os artigos publicados e em publicação, à luz do estado actual da arte na área do diagnóstico. Reflectimos sobre as consequências das dificuldades no diagnóstico da insuficiência cardíaca e apontamos possíveis caminhos para implementar o rastreio. RESULTADOS: Em 1982, muito no início da nossa actividade clínica, cientes da complexidade da insuficiência cardíaca e do desafio que a sua abordagem constituía para os clínicos,empenhávamo-nos no desenvolvimento de uma classificação fisiopatológica original da insuficiência cardíaca, que foi tema para a Tese de Doutoramento da Professora Doutora Fátima Ceia em 1989. sistemático da doença, melhorar os cuidados prestados aos doentes e diminuir os custos envolvidos no manejo da síndrome. No artigo 1 – Insuficiência cardíaca: novos conceitos fisiopatológicos e implicações terapêuticas – publicado em 1984, descrevemos, à luz do conhecimento da época, a insuficiência cardíaca como uma doença sistémica, resultado da interacção entre os múltiplos mecanismos de compensação da disfunção cardíaca. Desenvolvemos “uma classificação fisiopatológica com implicações terapêuticas” original, onde delineámos os diferentes tipos de insuficiência cardíaca, as suas principais características clínicas, hemodinâmicas, funcionais e anatómicas e propuzemos terapêutica individualizada de acordo com a definição e o diagnóstico dos diferentes tipos de insuficiência cardíaca. Em 1994, no artigo 2 – A insuficiência cardíaca e o clínico no fim do século vinte – salientamos a forma como os diferentes mecanismos de compensação interagem, influenciam a evolução da doença no tempo, produzem síndromes diferentes e fundamentam a actuação terapêutica. Discutimos a evolução da definição da doença de acordo com o melhor conhecimento da sua fisiopatologia e etiopatogenia. Sublinhamos a necessidade de desenvolver estratégias para a prevenção da doença, o diagnóstico precoce e o tratamento atempado. Ainda no primeiro capítulo: Insuficiência cardíaca: da fisiopatologia à clínica – um modelo em constante evolução – revisitámos os sucessivos modelos fisiopatológicos da insuficiência cardíaca: cardio-renal, hemodinâmico, neuro-hormonal e imuno-inflamatório e a sua influência na definição da síndrome e nos critérios de diagnóstico. Analisámos a evolução do conceito de disfunção cardíaca que, à dicotomia da síndrome em insuficiência cardíaca por disfunção sistólica e com função sistólica normal, contrapõe a teoria do contínuo na evolução da doença. Esta última, mais recente, defende que estas duas formas de apresentação não são mais do que fenótipos diferentes, extremos, de uma mesma doença que origina vários cenários, desde a insuficiência cardíaca com fracção de ejecção normal à disfunção sistólica ventricular grave No capítulo II - O diagnóstico da insuficiência cardíaca: problemas e consequências previsíveis - analisamos as consequências da falta de critérios de diagnóstico consensuais para a insuficiência cardíaca em todo o seu espectro, ao longo do tempo. As dificuldades de diagnóstico reflectem-se nos resultados resultados dos estudos epidemiológicos. Vivemos essa dificuldade quando necessitámos de definir critérios de diagnóstico exequíveis no ambulatório, abrangendo todos os tipos de insuficiência cardíaca e de acordo com as Recomendações, para o programa EPICA –EPidemiologia da Insuficiência Cardíaca e Aprendizagem – desenhado para os Cuidados Primários de Saúde. No artigo 3 – Epidemiologia da insuficiência cardíaca e Aprendizagem – desenhado para os Cuidados Primários de Saúde. No artigo 3 – Epidemiologia da insuficiência cardíaca – discutimos as consequências dos grandes estudos epidemiológicos terem adoptado ao longo dos anos definições e critérios de diagnóstico muito variáveis,conduzindo a valores de prevalência e incidência da doença por vezes também muito diferentes. O problema agudiza-se quando se fala em insuficiência cardíaca com fracção de ejecção normal ou com disfunção diastólica, ou ainda em rastreio da disfunção cardíaca assintomática, situações para as quais tem sido extraordinariamente difícil consensualizar critérios de diagnóstico e estratégias. É notória a ausência de grandes estudos de terapêutica no contexto da insuficiência cardíaca com fracção de ejecção normal ou com disfunção diastólica que, à falta de Recomendações terapêuticas baseadas na evidência, continuamos a tratar de acordo com a fisiopatologia. Assim, discrepâncias provavelmente mais relacionadas com os critérios de diagnóstico utilizados do que com diferenças reais entre as populações, dificultam o nosso entendimento quanto ao real peso da insuficiência cardíaca e da disfunção ventricular assintomática. Também comprometerão certamente a correcta alocação de recursos para necessidades que, na realidade, conhecemos mal. O artigo 4 – Prévalence de l’ insuffisance cardiaque au Portugal – apresenta o desenho dos estudos EPICA e EPICA-RAM. O EPICA foi dos primeiros estudos a avaliar a prevalência da insuficiência cardíaca sintomática global, na comunidade, de acordo com os critérios da Sociedade Europeia de Cardiologia. Definimos critérios ecocardiográficos de disfunção cardíaca para todos os tipos de insuficiência cardíaca, nomeadamente para as situações com fracção de ejecção normal, numa época em que ainda não havia na literatura Recomendações consensuais. No artigo 5 – Prevalence of chronic heart failure in Southwestern Europe: the EPICA study - relatamos a prevalência da insuficiência cardíaca em Portugal con-supra-diagnosticada em 8,3%. A codificação hospitalar falhou uma percentagem significativa de doentes com insuficiência cardíaca, minimizando assim o peso da síndrome, com eventual repercussão na alocação dos recursos necessários ao seu manejo no hospital e para a indispensável interface com os Cuidados Primários de Saúde. No artigo 8 – Tratamento da insuficiência cardíaca em hospitais portugueses: resultados de um inquérito – todos os inquiridos relataram dificuldades no diagnóstico atempado da insuficiência cardíaca. Os Directores dos Serviços de Cardiologia reclamam mais recursos humanos vocacionados e estruturas hospitalares especializadas no diagnóstico e tratamento da síndrome, enquanto que os Directores dos Serviços de Medicina necessitam de facilidades de acesso aos métodos complementares de diagnóstico como a ecocardiografia e de maior apoio do Cardiologista. As dificuldades no diagnóstico da insuficiência cardíaca,a todos os níveis de cuidados, acarretam assim consequências epidemiológicas, sócio-económicas e financeiras nefastas para o doente individual, a planificação do Sistema Nacional de Saúde e para a Saúde Pública No capítulo III relembramos a importância do diagnóstico completo da insuficiência cardíaca que, para além do diagnóstico sindromático e anatomo-funcional, deverá incluir o diagnóstico etiológico, e das comorbilidades. Muitos destes aspectos podem comprometer a interpretação dos exames complementares de diagnóstico e, não raramente, as indicações dos fármacos que influenciam a sobrevida dos doentes, a estratégia terapêutica e o prognóstico da síndrome Conscientes das dificuldades no diagnóstico da insuficiência cardíaca nos Cuidados Primários de Saúde e do papel preponderante dos especialistas em Medicina Familiar na contenção da epidemia, propusemo-nos, como objectivos secundários do estudo EPICA (artigo 5), investigar a acuidade diagnóstica dos instrumentos à disposição daqueles colegas, na prática clínica diária: a clínica e os exames complementares de diagnóstico de primeira linha. O artigo 10 – The diagnosis of heart failure in primary care: value of symptoms and signs - documenta o valor limitado dos sinais, sintomas e dados da história pregressa, quando usados isoladamente, no diagnóstico da síndrome. Todos têm baixa sensibilidade para o diagnóstico. Têm maior valor preditor os associados às situações congestivas, mais graves: a dispneia paroxística nocturna (LR 35,5), a ortopneia (LR 39,1), a dificuldade respiratória para a marcha em plano horizontal (LR 25,8), o ingurgitamento jugular > 6 cm com hepatomegalia e edema dos membros inferiores (LR 130,3), que estão raramente presentes na população de insuficientes cardíacos do ambulatório (sensibilidade <10%). O galope ventricular (LR 30,0), a taquicardia >110ppm (LR 26,7) e os fervores crepitantes (LR 23,3) também estão associados ao diagnóstico, mas são também pouco frequentes na população estudada (sensibilidade < 36%). São ainda preditores do diagnóstico o tratamento prévio com digitálico (LR 24,9) e/ou com diurético (LR 10,6), uma história prévia de edema pulmonar agudo (LR 54,2) ou de doença das artérias coronárias (LR 7,1). No artigo 11- Aetiology, comorbidity and drug therapy of chronic heart failure in the real world: the EPICA substudy - confirmámos que a hipertensão arterial é, de entre os factores de risco e/ou etiológicos, a causa mais frequente de insuficiência cardíaca no ambulatório, em Portugal (80%). Trinta e nove por cento dos doentes do estudo EPICA têm história de doença coronária e 15% de fibrilhação auricular. Quantificámos a comorbilidade e analisámos a sua potencial influência no facto da prescrição terapêutica estar aquém das Recomendações internacionais em Portugal, como aliás em toda a Europa. No artigo 12 - The value of electrocardiogram and X-ray for confirming or refuting a suspected diagnosis of heart failure in the community – demonstrámos que os dados do ECG e do RX do tórax não permitem predizer o diagnóstico de insuficiência cardíaca na comunidade; 25% dos doentes com insuficiência cardíaca objectiva tinham ECG ou RX do tórax normais. No artigo 13 - Evaluation of the performance and concordance of clinical questionnaires for heart failure in primary care - comparámos sete questionários e sistemas de pontuação habitualmente utilizados nos grandes estudos, para o diagnóstico da insuficiência cardíaca. Mostraram ter, na sua maioria, uma concordância razoável ou boa entre si. Foram muito específicos (>90%) mas pouco sensíveis. Aumentaram a probabilidade do diagnóstico de 4,3% pré-teste para 25 a 30% pós-teste. Revelaram-se um melhor instrumento para a exclusão da causa cardíaca dos sintomas do que para o diagnóstico da síndrome O artigo 14 - Epidemiologia da insuficiência cardíaca em Portugal continental: novos dados do estudo EPICA – compara as características dos doentes com suspeita clínica, não comprovada, de insuficiência cardíaca (falsos positivos), com os casos de insuficiência cardíaca. Os primeiros são mais idosos, mais mulheres, com mais excesso de peso, menos história de doença das artérias coronárias. Confirma ainda que a clínica, o ECG e o Rx tórax não permitem diferenciar os doentes com insuficiência cardíaca por disfunção sistólica ventricular daqueles que têm fracção de ejecção normal. Perante o desafio do diagnóstico da insuficiência cardíaca com fracção de ejecção normal, as dificuldades de acesso à ecocardiografia na comunidade e os custos acrescidos do exame, pretendemos averiguar no artigo 15 - The diagnostic challenge of heart failure with preserved systolic function in primary care setting: an EPICA-RAM sub-study - o desempenho do BNP no rastreio dos doentes com a suspeita clínica do diagnóstico, a enviar para ecocardiografia. Testámos o desempenho do teste como preditor do diagnóstico clínico da insuficiência cardíaca com função sistólica preservada, bem como dos indicadores ecocardiográficos de disfunção diastólica utilizados no estudo: dilatação da aurícula esquerda e hipertrofia ventricular esquerda. O teste apenas foi bom preditor da dilatação da aurícula esquerda, mas não do diagnóstico clínico deste tipo de insuficiência cardíaca, nem da presença de hipertrofia ventricular esquerda diagnosticada por ecocardiografia (área abaixo da curva ROC: 0,89, 0,56 e 0,54 respectivamente). Concluímos que, isoladamente, não será um bom método de rastreio da doença na comunidade, nem poderá substituir o ecocardiograma no doente com a suspeita clínica do diagnóstico, pelo menos nas fases precoces, pouco sintomáticas da doença. Estudámos e comparámos o desempenho dos peptídeos natriuréticos do tipo B - BNP e NT-proBNP - no diagnóstico da insuficiência cardíaca sintomática, por disfunção sistólica e com fracção de ejecção preservada, no internamento hospitalar. Avaliámos doentes e voluntários normais, de forma a estabelecermos os cut-off do nosso laboratório. Relatámos os resultados deste trabalho no artigo 16 – Valor comparativo do BNP e do NT-proBNP no diagnóstico da insuficiência cardía-ca. Ambos os testes tiveram um excelente desempenho no diagnóstico da insuficiência cardíaca sintomática, em meio hospitalar, mas nenhum foi capaz de diferenciar a insuficiência cardíaca com disfunção sistólica ventricular da que tem fracção de ejecção normal Revimos, à luz do conhecimento actual, o desempenho dos diferentes exames complementares, nomeadamente dos peptídeos natriuréticos e da ecocardiografia, no diagnóstico da insuficiência cardíaca sintomática global, por disfunção sistólica ventricular e com fracção de ejecção normal e discutimos os critérios mais recentemente propostos e as últimas Recomendações internacionais Discutimos as estratégias propostas para o rastreio da disfunção ventricular assintomática que é, na comunidade, pelo menos tão frequente quanto a sintomática. Existe evidência de que tratar precocemente a disfunção ventricular sistólica assintomática se traduz em benefícios reais no prognóstico e, tal como no caso da disfunção sistólica sintomática, é custo-eficiente. Autilização do método padrão para o rastreio da disfunção cardíaca na população obrigaria à realização de ecocardiograma a todos os indivíduos, o que é técnica e economicamente incomportável. Vários estudos têm vindo a testar diversas estratégias alternativas, na procura de uma metodologia que seja, também ela, custo-eficiente. Os autores são unânimes no aspecto em que nenhum exame, quando avaliado isoladamente, foi útil para o rastreio da disfunção cardíaca. Contudo apontam para o ECG e/ou os peptídeos natriuréticos, integrados ou não em esquemas de pontuação clínica, como testes úteis para o pré-rastreio para ecocardiografia. Permitem diminuir os pedidos de ecocardiograma e os custos do rastreio, que se torna tão custo-efectivo quanto o do cancro da mama ou do colo do útero. Alguns autores preconizam ainda a avaliação qualitativa da disfunção cardíaca por ecocardiograma portátil, no contexto de ECG anómalo ou de peptídeo natriurético elevado, antes da referenciação para o ecocardiograma completo. Apontam esta estratégia como sendo a mais custo-eficiente para o rastreio da disfunção cardíaca. Finalmente, tecemos alguns comentários finais quanto a perspectivas de futuro para o manejo da insuficiência cardíaca. É premente estabelecer uma definição precisa e universal da síndrome e critérios de diagnóstico consensuais, claros, objectivos, simples e reprodutíveis para todo o espectro da insuficiência cardíaca, para que possamos num futuro próximo avaliar de forma correcta a extensão do problema, organizar cuidados médicos eficientes e acessíveis a todos e melhorar o prognóstico dos doentes, numa política imprescindível e inevitável de contenção dos custos. Perante os problemas de diagnóstico da síndrome no ambulatório, consideramos ser necessário implementar programas de formação continuada e facilitar o diálogo e a colaboração entre Cuidados Primários de Saúde e Unidades especializadas no manejo da doença, à imagem do que fizemos pontualmente aquando do programa EPICA e do que está a ser desenvolvido em vários países europeus e nos Estados Unidos da América, sob a forma de redes alargada de prestação de cuidados, para a insuficiência cardíaca. As clínicas de insuficiência cardíaca, a laborar sobretudo em meio hospitalar, já deram provas quanto à maior conformidade do diagnóstico (e tratamento) de acordo com as Recomendações, assim como na melhoria da qualidade de vida e sobrevida dos doentes. No artigo 17 - Implementar as Recomendações na prática clínica: benefícios de uma Unidade de Insuficiência Cardíaca Aguda - relatamos a nossa experiência quanto à melhoria da qualidade dos cuidados prestados, nas áreas do diagnóstico e tratamento, numa unidade funcional dedicada ao internamento dos doentes com insuficiência cardíaca aguda. Defendemos que estas áreas específicas de internamento se devem articular com outras,nomeadamente hospitais de dia de insuficiência cardíaca, podendo ou devendo até ser diferentes na sua estrutura e recursos, de acordo com as necessidades das populações no seio das quais são implementadas. Cabe-lhes um papel determinante na interacção com os Cuidados Primários de Saúde, na formação médica continuada e de outros profissionais de saúde e na recepção e orientação dos doentes referenciados para a especialidade.São ainda necessários esforços redobrados para a identificação e controlo dos factores de risco e para o estabelecimento de estratégias de rastreio da disfunção ventricular na comunidade. Tal é passível de ser feito e é custo-eficiente, mas exige a colaboração de técnicos de saúde, investigadores e poder político para avaliar das necessidades reais, implementar e controlar a qualidade destas estratégias, sem as quais não conseguiremos conter a epidemia. SUMMARY: Despite there has been substantial progress in the treatment of heart failure over the last several decades, it is the only cardiovascular disorder that continues to increase in both prevalence and incidence. Characterised by very poor survival and quality of life heart failure is responsible for among the highest healthcare costs for single conditions in developed countries. Heart failure is therefore becoming an increasing concern to healthcare worldwide and must be a priority to National Health Services. It is already called the epidemic of the 21 st century. A correct diagnosis is the cornerstone leading to effective management of the syndrome. An early, accurate and complete diagnosis has become crucial with the identification of therapies that can delay or reverse disease progression and improve both morbidity and mortality. Diagnostic methods may need to encompass screening strategies, as well as symptomatic case identification. Until now, investigation has been over focused on pharmacological treatment; relatively little work has been done on assessing diagnostic tools. This is actually a difficult condition to diagnose at all levels of care, and misdiagnosis must be the first barrier to the control of the epidemic. AIMS Considering current and up-dated knowledge and ourown experience we analyse the problems in diagnosing heart failure and cardiac dysfunction and how they affect patient’s clinical outcome and public health care. It was our aim to analyse how increasing knowledge about cardiac dysfunction influenced the concept of heart failure, its definition and diagnostic criteria; the problems resulting from the use of non consensual definitions and diagnostic criteria; the role of clinical data and diagnostic tests on the diagnosis of the syndrome and on the screening for cardiac dysfunction in the community; to discuss best strategies to enhance diagnostic management of heart failure in all its spectrum, in order to halt the epidemic in the near future. METHODS: The investigation on which the present dissertation is based was developed progressively, along the years, during our every-day clinical practice. Various original clinical investigations and review papers, related to challenges in heart failure management and especially to diagnosis, were presented in scientific meetings and/or published gradually as partial results were obtained. The EPICA Programme (epidemiology of heart failure and awareness), a large-scale epidemiological study on heart failure in Portugal, addressed as secondary endpoints, problems of heart failure misdiagnosis in primary care and the value of clinics and different diagnostic tests to confirme or refute the diagnosis of the syndrome suspected on clinical grounds. But problems on the diagnosis of heart failure are not confined to primary care. Therefore, under the auspices of the Working Group of Heart Failure of the Portuguese Society of Cardiology, a survey on the management of heart failure at hospital was addressed to the heads of Portuguese Cardiology and Internal Medicine Wards. Compliance with Guidelines on diagnosis and treatment of heart failure, perceived difficulties and requests to a better management of the syndrome were ascertained. We have then explored the validity of a coded diagnosis of heart failure at death/discharge from the Department of Medicine of S. Francisco Xavier Hospital, and the rate of misdiagnosis. Gains on compliance with Guidelines on the diagnosis and treatment of heart failure, before and after the implementation of an acute heart failure unit in this Department were assessed. We also compared the performance of type-B natriuretic peptides – BNP and NT-proBNP – on systolic and diastolic heart failure diagnosis, in order to implement the more adequate test. In this thesis we discuss our published papers against the state of the art on heart failure diagnosis, and actual consequences of misdiagnosing. We revisit the accuracy of the different diagnostic testes to a definite diagnosis of the disease. Finally we analyse the different ways of screening for cardiac TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 309 310 Summary dysfunction and the more cost-efficient strategies to enhance heart failure diagnosis and management. RESULTS Since 1982, at the very beginning of our clinical activity, already aware of the complexity of the management of heart failure, we were involved in the development of an original pathophysiological heart failure classification, theme of Professor Fátima Ceia Doctoral Thesis discussed in 1989. Paper 1 - Heart Failure. New pathophysiological approach to therapy – published in 1984, described heart failure as a systemic disease resulting from the interaction of the different compensatory mechanisms. We proposed a new dynamic, pathophysiological and aetiological approach to the diagnosis of heart failure syndromes, based on clinics and conventional non-invasive assessment with drug management implications. In 1994, in paper 2 – Heart failure and the physician - towards the XXI century – we discussed the way how the compensatory mechanisms interact, produce the different heart failure syndromes and affect the evolution of the disease. Changing definitions according to the knowledge of the pathophysiology of heart failure at that time were revisited. The need for a universally accepted definition leading to early and accurate diagnosis and treatment of the syndrome was pointed-out. We called for strategies to prevent heart failure. In an up-dated review titled: Heart failure: from pathophysiology to clinics – a model in constant evolution – we revisit the changing pathophysiological models of heart failure – cardio-renal, haemodynamic, neuro-hormonal and imuno-inflamatory models - and their influence on the definition of the syndrome. Traditional dicotomization of heart failure in systolic and diastolic dysfunction is discussed. Rather than being considered as separate diseases with a distinct pathophysiology, systolic and diastolic heart failure may be merely different clinical presentations within a phenotypic spectrum of one and the same disease. Implications for the definition and diagnosis of heart failure are self evident. In chapter II – The diagnosis of heart failure: problems and foreseeable consequences - we analyse epidemiological, clinical and financial consequences of non consensual definition and diagnostic criteria of heart failure for individual patients, Healthcare Systems and Public Health. Problems resulting from the absence of a universally accepted definition of heart failure are clearly illustrated by current epidemiological data and were revisited in paper 3 – Epidemiology of heart failure. In various epidemiological studies measured prevalence and incidence of the syndrome diverge significantly. This worrying variation is certainly more due to different definitions and used diagnostic criteria than true differences between populations. We faced these difficulties when we had to design the EPICA programme, a large population-based study where we had to define simple, effective and easy to obtain diagnostic criteria of heart failure, for the whole spectrum of the disease, in primary care setting. The problem grew when we focused on heart failure with normal ejection function where diagnostic criteria were far from consensual. Therefore large trials on heart failure with normal ejection fraction and consensual evidence-based Guidelines on diagnosis and treatment of diastolic heart failure are still missing. Paper 4 – Prevalence of heart failure in Portugal - presents the design of the EPICA Programme. The EPICA study was one of the first large epidemiological studies addressing the prevalence of global heart failure, in the community, according to the European Guidelines for the diagnosis of the syndrome. We had to define simple, precise echocardiographic criteria to confirm a suspected diagnosis of heart failure on clinical grounds, in all its spectrum. At that time, Guidelines for heart failure with normal ejection fraction where far from consensual and non applicable to the ambulatory. In paper 5 - Prevalence of heart failure in Southwestern Europe: the EPICA study - we reported the prevalence of heart failure in mainland Portugal. From 5434 attendants of primary care centres, representative of the Portuguese population above 25 years, 551 had heart failure, leading to a prevalence of global heart failure of 4.35%, increasing sharply with age in both genders; 1.36% had systolic dysfunction and 1.7% normal ejection fraction. TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 310 Summary 311 In paper 6 – Epidemiology of heart failure in primary care in Madeira: the EPICA-RAM study - we report an overall prevalence of heart failure of 4.69%, with systolic dysfunction in 0.76% and with a normal ejection fraction in 2.74% of the cases. Discrepancies in the prevalence of the different types of heart failure between mainland and Madeira are probably related to different Public Health Care organization. Both studies showed that only half of the patients with a suspected diagnosis of heart failure on clinical grounds had the diagnosis confirmed by objective evidence of cardiac dysfunction. It’s therefore probable that unnecessary drugs were prescribed to patients who didn’t need them while others, who would benefit, were not correctly treated for heart failure. Paper 7 – Diagnosis of heart failure in primary care – is a review of the state of the art of the diagnosis of heart failure in primary care setting. It focused on main challenges faced by primary care physicians, namely difficulties on the access to imaging and strategies to screen for cardiac dysfunction. General practitioners awareness and training on the diagnosis and treatment of the syndrome are crucial to halt the epidemic. But problems on the diagnosis of heart failure are not exclusive of primary care. Heart failure is the first cause of hospitalization of patients above 65 years in medical wards, and accounts for more than 70% of the costs with the syndrome. In paper 9 – Validity of a diagnosis of heart failure: implications of misdiagnosing – we reported a prevalence of heart failure in patients hospitalized in our Medicine Department, during a six month period, of 17%. The diagnosis was actually sub-coded at death /discharge. The accuracy of the death / discharge coded diagnosis was 72.2%; the syndrome was under-diagnosed in 21.1% of the cases and over-diagnosed in 8.3%. The discharge codes failed a significant percentage of heart failure cases, biased the actual burden of the syndrome and compromise the allocation of resources to manage in-hospital heart failure and to develop specialised programmes of interaction with primary care. In paper 8 – Treatment of heart failure in Portuguese hospitals: results of a questionnaire – everybody reported difficulties in the management of heart failure. Heads of Cardiology Wards needed more specialised physicians and nurses as well as specific heart failure units for the management of the syndrome, and Heads of Internal Medicine Wards demand more facilities, easier access to echocardiography, and support from heart failure specialised cardiologists. Difficulties in the diagnosis of heart failure at all levels of care, have huge epidemiological, clinical and economic consequences for the individual patient, National Health Services and Public Health. In chapter III, we revisit the relevance of a complete diagnosis of heart failure. An appraisal based on symptoms alone is clearly an incomplete and inaccurate representation of the severity of cardiovascular disease. Determination of cardiac status requires evaluation of composite etiologic, anatomic, and physiologic diagnoses. Functional class and comorbidities must complement the diagnosis, leading to the more appropriate and individualized treatment. Aware of the uncertainty of the diagnosis of heart failure in primary care setting and of the role of General Practitioners in the management of the syndrome, we have evaluated in pre-specified substudies of the EPICA programme, the accuracy of clinics and tests available to the diagnosis of heart failure in the community. Paper 10 – The diagnosis of heart failure in primary care: value of symptoms and signs – confirmed that symptoms and signs and clinical history have limited value in diagnosing heart failure when used alone. The signs and symptoms that best predicted a diagnosis of heart failure were those associated with more severe disease. Among current symptoms, the history of paroxysmal nocturnal dyspnoea (LR 35.5), orthopnea (LR 39.1) and dyspnoea when walking on the flat (LR 25.8) were associated with a diagnosis of heart failure. However, these symptoms were not frequent within this population (sensitivity < 36%). Jugular pressure > 6 cm with hepatic enlargement, and oedema of the lower limbs (LR 130.3), a ventricular gallop (LR 30.0), a heart rate above 110 bpm (LR 26.7), and rales (LR 23.3), were all associated with a diagnosis of heart failure but TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 311 312 Summary were infrequent findings (sensitivity < 10%). Prior use of digoxin (LR 24.9) and/or diuretics (LR 10.6), an history of coronary artery disease (LR 7.1) or of pulmonary oedema (LR 54.2) were also associated with a greater likelihood of having heart failure. In paper 11 – Aetiology, comorbidity and drug therapy of chronic heart failure in the real world: the EPICA substudy – aetiological features and therapy relevant comorbidities were analysed. Hypertension was the more frequent risk factor/aetiology of heart failure in the community in Portugal (about 80%). Thirty nine percent had an history of coronary artery disease, and 15% had atrial fibrillation. In paper 12 – The value of electrocardiogram and X-ray for confirming or refuting a suspected diagnosis of heart failure in the community – we reported that ECG and X-ray features are not sufficient to allow heart failure to be reliably predicted in the community. Twenty five percent of patients with heart failure had a normal ECG or chest X-ray. In paper 13 – Evaluation of the performance and concordance of clinical questionnaires for heart failure in the primary care – we compared the accuracy of seven clinical questionnaires and scores for the diagnosis of heart failure in the community, and their concordance. Concordance was good between most of the questionnaires. Their low sensibility impairs their usefulness as diagnostic instruments, but their high specificity (>90%) makes them useful for the identification of patients with symptoms and signs from non-cardiac cause. In paper 14 – Epidemiology of heart failure in mainland Portugal: new data from the EPICA study -characteristics of patients with a definite diagnosis of heart failure and of those in whom the diagnosis of heart failure suspected on clinical grounds was excluded (false positive) were compared. The laters were older, more frequently women, had excessive weight, and a history of coronary artery disease was less frequent. Clinics, ECG and chest X-ray could not distinguish patients with heart failure due to systolic dysfunction from those with normal ejection fraction. Considering the limited and costly access to echocardiography in the community we address in paper 15 - the diagnostic challenge of heart failure with preserved systolic function in primary care: an EPICA-RAM substudy. The performance of BNP as a predictor of a diagnosis of heart failure with preserved systolic function according to ESC Guidelines, left ventricular hypertrophy and dilated left atria by echocardiography was tested. BNP was a good predictor of a dilated left atria, but not of the diagnosis of heart failure with preserved systolic function or of left ventricular hypertrophy (AUC: 0.89, 0.56, and 0.54 respectively). We conclude that BNP measurement alone was not a suitable screening test for heart failure with normal ejection fraction in the community, at least in patients with no or mild symptoms.In paper 16 – Comparative value of BNP and NTproBNP on the diagnosis of heart failure – we first established normal values and cut-offs for our laboratory.Then we assess the diagnostic accuracy of both peptides for the in-hospital diagnosis of heart failure due to systolic dysfunction and with normal ejection fraction. BNP and NT-proBNP had an excellent and similar accuracy to the diagnosis of both types of symptomatic heart failure, but none could distinguish patients with systolic heart failure from those with normal ejection fraction. We revisited the role of the various tests on the diagnosis of heart failure with systolic dysfunction, and with normal ejection fraction and discussed the more recent International Guidelines. There is a great piece of evidence that early treatment of asymptomatic left ventricular systolic dysfunction is cost-effective. Therefore, several screening strategies were investigated. ECG and type B natriuretic peptides measurements, alone or as part of clinical scores, allowed cost-effective community-based screening for left ventricular systolic dysfunction, especially in high-risk subjects. A programme including hand-held echocardiography, following NT-proBNP or ECG pre-screening prior to traditional echocardiogram was the most cost-effective.Screening strategies for left ventricular dysfunction proved no more costly than existing screening programmes such as those for cervical or breast cancer. Conversely, as far as we know, there is no proven strategy to efficiently screen for diastolic dysfunction in the community.Finally we discuss perspectives for heart failure TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 312 Summary 313 management in the near future. Simple, reliable and consensual diagnostic procedures are crucial to evaluate the actual burden of the disease, to comply with Guidelines and to reduce healthcare utilisation and costs. As the management of the syndrome in primary care has been hampered by perceived difficulties in diagnosis, improving diagnostic skills is essential and remains a continuous challenge for primary care clinicians. Moreover, patients may require more investigations and treatments that may not be available or very familiar to General Practitioners. Shared care is therefore necessary. Disease management programmes when available and accessible, are the preferred choice to address this issue. This multidisciplinary model of care delivered in specialized heart failure clinics, heart failure day hospitals and many other heart failure care stru-ctures, have shown success in improving quality of life, and reducing morbi-mortality and costs. In paper 17 - Translating Guidelines into clinical practice: benefits of an acute heart failure unit - we report a better compliance with Guidelines on diagnosis and treatment of heart failure after the implementation of a specialized heart failure unit in our Internal Medicine Department. We defend the implementation of heart failure programme management networks to provide optimal care for both patients and health care providers. They may consist of different structures to better address the needs of the referred patient, the referral physician and the regional health care system, and should have a crucial role in transition between primary and secondary care. Managing heart failure requires resources across the entire spectrum of care. Strategies to prevent heart failure include both primary and secondary prevention, and should encompass risk factors control and screening strategies for cardiac dysfunction in the community. Screening for high risk patients and, at least, for patients with asymptomatic systolic dysfunction is cost effective. Therefore, to improve heart failure outcomes and halt the epidemic, this will require shared efforts from investigators, clinicians and politicians. Health care strategy with adequate funding are imperative for successfull heart failure management. RÉSUMÉ: L’insuffisance cardiaque, déjà appelée d’épidémie du XXIeme siècle, est un problème de Santé Publique partout en Europe. Malgré les immenses progrès faits dans le domaine du traitement, dans les deux dernières décennies, l’insuffisance cardiaque est parmi les maladies cardiovasculaires la seule dont l’incidence et prévalence ne cessent d’augmenter. Ses principales caractéristiques sont une mortalité très élevée -supérieure à celle de l’ensemble des cancers - et un impact économique considérable sur les Systèmes de Santé. La prise en charge des insuffisants cardiaques doit ainsi être envisagée comme une priorité absolue. Toutefois, et bien que la sévérité de la situation soit universellement reconnue, Gouvernements et Systèmes de Santé n’ont pris que très peu de mesures concrètes, visant à freiner l’épidémie qui ne cesse de croître. Nous pouvons aujourd’hui prévenir et, sinon guérir l’insuffisance cardiaque, du moins la traiter de façon à freiner la progression de la maladie, ainsi nous soyons capables de faire le diagnostique à temps. Toute attitude térapêutique présume un diagnostique précoce et complet de la situation, sans lequel nulle attitude correcte ne pourra être prise. OBJECTIFS: Nous nous proposons analyser les problèmes du diagnostique de l’insuffisance cardiaque, à la lumière des connaissances actuelles et de notre propre expérience. Parmi les objectifs de ce travail, nous avons évalué la façon d’ont l’évolution des concepts d’insuffisance et de dysfonction cardiaque a influencé la définition et les critères de diagnostique, au cours des temps, et les conséquences du manque de consensus quant à la définition et aux critères de diagnostique pour les différentes phases d’évolution de la maladie. Nous avons discuté le rôle des symptômes, signaux et examens complémentaires dans le diagnostique de l'insuffisance cardiaque et dans les stratégies de screening de la dysfonction cardíaque. Finalement nous avons discuté quelques chemins et possibles stratégies à envisager pour la prise en charge de ces malades pour que, dans un future proche, nous soyons capables de mieux les traiter, mais aussi de mieux prévenir la maladie de façon à freiner l’épidémie. MÉTHODOLOGIE: La méthodologie utilisée pour ce travail dérive directement de l’expérience acquise dans la prise en charge des malades, et de l’investigation gérée par les difficultés perçues quant au diagnostique de l’insuffisance cardiaque, au long des années. Quand de l’élaboration de l’étude EPICA née de la nécessité d’obtenir des données épidémiologiques nationales en ce qui concerne l’insuffisance cardiaque au Portugal, nous avons conçu, selon un dessin original, un protocole d’investigation qui nous a permis d’évaluer la qualité du diagnostique de l’insuffisance cardiaque réalisé par les médecins de famille ainsi que le rôle des symptômes, des signaux, des données de l´histoire clinique, de l’électrocardiogramme e de la radiographie du thorax, dans le diagnostique de l’ insuffisance dans l’ambulatoire. Nous avons aussi investigué la qualité du diagnostique établi pendant l’hospitalisation. Nous avons déterminé la réelle prévalence de l’insuffisance cardíaque hospitalisée dans notre service au long de six mois et celle qui a été codifiée au moment de la sortie de l´hôpital. Nous avons encore comparé la qualité do diagnostique avant et après l’ouverture d’une unité d’insuffisance cardiaque et la performance des différents peptides natriurétiques dans le diagnostique du syndrome. Sous la forme de réponse à un questionnaire, qui leur a été adressé par le Groupe de Travail d’insuffisance cardiaque de la Société Portugaise de Cardiologie, sur la prise en charge de l’insuffisance cardiaque, les Directeurs des Services de Cardiologie et Médicine Interne de tout le Pays se sont prononcés sur à leurs difficultés, en ce qui concerne le diagnostique et le traitement de l’insuffisance cardiaque. Les résultats des investigations partielles ont été communiqués à la communauté scientifique et publiés dans les journaux de la spécialité, au long de ces dernières années. Cette dissertation est constituée par les papiers publiés et en publication auxquels nous avons additionné une révision de l’état actuel de l’art du diagnostique de l’insuffisance cardiaque, ainsi q’une réflexion sur les 317 TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 317 318 Résumé conséquences des difficultés éprouvées au diagnostique de la maladie et sur la manière d’améliorer la prise en charge de l’insuffisance cardiaque.RÉSULTATS: En 1982, l’hors de notre début d’activité, nous avons eu très tôt la perception de la complexité de l’insuffisance cardiaque et du défi que constituait, pour les cliniciens, la prise en charge de ces malades. Nous avons participé au développement d’une classification physiopathologique originale qui a servi de base pour le doctorat de la Professeur Fátima Ceia en 1989. L’article 1 – Insuffisance cardiaque : nouveaux concepts physiopathologiques et leurs applications thérapeutiques – publié en 1984, nous décrivons déjà l’insuffisance cardiaque comme une maladie systémique, résultat de l’interaction des différents mécanismes de compensation de la dysfonction cardiaque. Nous proposons « une classification physiopathologique avec application thérapeutique » originale, où nous définissons les différents types d’insuffisance cardiaque et leurs caractéristiques cliniques, hémodynamiques, fonctionnelles et anatomiques et proposons un traitement individualisé d’accord avec la définition et le diagnostique de chacun de ces différents types d’insuffisance cardiaque. En 1994, l’article 2 – L’insuffisance cardiaque et le clinicien à la fin du XXème siècle – fait une description détaillée de comment les différents mécanismes de compensation interagissent, influencent l’évolution de la maladie, produisent les différents syndromes et justifient le choix du type de traitement. Nous discutons l’évolution de la définition de la maladie d’accord avec l’évolution de l’investigation et une meilleure connaissance de la physiopathologie de la dysfonction cardiaque. Nous soulignons la nécessité du diagnostique et du traitement précoces et quant urgent il est de développer des stratégies capables de prévenir la maladie. Les investigateurs défendent aussi l’existence d’un continu entre l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection normale e celle qui s’accompagne de dysfonction systolique ventriculaire. Ce concept défend l’existence de plusieurs syndromes d’insuffisance cardiaque qui ne représenteront que des phénotypes différents d’une même maladie. Des nouvelles Recommandations pour le diagnostique et exclusion de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection normale / dysfonction diastolique surgissent. Nous revisitons ces nouveaux concepts dans le chapitre: L’insuffisance cardiaque: de la physiopathologie à la clinique - un modèle en constante évolution. Au chapitre II – Le diagnostique de l’insuffisance cardiaque: problèmes et conséquences prévisibles - nous analysons les conséquences du manque de critères de diagnostique consensuels pour l’insuffisance cardiaque au long de tout son spectre. Les difficultés avec le diagnostique se répercutent sur les résultats des grandes études épidémiologiques. Nous avons senti cette difficulté quand, lors de l’élaboration du programme EPICA – ÉPidémiologie de l’Insuffisance Cardiaque et Apprentissage - nous avons voulu définir les critères pour le diagnostique de l’insuffisance cardiaque de tous les types, applicables à l’ambulatoire et d’accord avec les Recommandations Internationales. L’article 3 - Épidémiologie de l’insuffisance cardiaque – analyse les conséquences des différentes définitions et critères de diagnostique utilisés dans les grandes études épidémiologiques qui, au long des années, ont publié des prévalences et incidences très variables de l’insuffisance cardiaque. Ce problème s’aggrave encore quand il s’agit de l’épidémiologie de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection normale ou dysfonction diastolique, ou des stratégies pour le screening de la dysfonction cardiaque asymptomatique, situations à définitions et critères encore moins consensuels. L’inexistence de Recommandations appuyées sur l’évidence, pour le traitement de l’insufisance cardiaque à fraction d’éjection normale ou à dysfonction diastolique, est une autre des conséquences de ces difficultés. C’est ainsi que des différences de méthodologie, de définitions et de critères de diagnostique, plutôt que des différences réelles entre les populations, difficultent notre connaissance quant à la réelle surcharge que l’insuffisance cardiaque et la dysfonction cardiaque imposent au Système National de Santé. Il est ainsi difficile de prévoir les recours nécessaires, à attribuer à une situation qui est mal connue. L’ article 4 – Prévalence de l’insuffisance cardiaque au Portugal – présente le dessin des études EPICA et EPICA-RAM. EPICA a été l’une des premières études TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 318 Résumé 319 à évaluer la prévalence de l’insuffisance cardiaque symptomatique globale, de l’ambulatoire, suivant les Recommandations de la Société Européenne de Cardiologie pour le diagnostique de l’insuffisance cardiaque. Nous y définissons des critères echocardiographiques précis pour tous les types d’insuffisance cardiaque, notamment celle à fraction d’éjection normale, alors qu’à l’époque il n’y avait pas encore de Recommandations consensuelles pour le diagnostic de cette situation. L’article 5 – Prevalence of chronic heart failure in Southwestern Europe : the EPICA study - relate la prévalence de l’insuffisance cardiaque au Portugal continental en 1998. Dans une population de 5434 individus âgés de plus 25 ans, représentative de la population portugaise nous avons identifié 551 cas d’insuffisance cardiaque, correspondant à une prévalence de 4,3%, qui augmente avec l´âge, chez les deux genres ; chez 1,3% la dysfonction ventriculaire est systolique, alors que 1,75% ont une fraction d’éjection normale. L’article 6 – Epidemiology of chronic heart failure in Primary Care in the Autonomic Region of Madeira: the EPICA-RAM study – a suivi le même protocole d’investigation et relate une prévalence de l’insuffisance cardiaque globale de 4,69%, 0,76 % à dysfonction ventriculaire systolique et 2,74% à fraction d’éjection normale. Ces deux études confirment que quand le diagnostique est suspecté par la clinique il ne se confirme objectivement qu’en la moitié des cas, ce qui fait supposer que beaucoup de malades seront sous médication inappropriée pour l’insuffisance cardiaque alors que d’autres, qui auraient tout intérêt à la faire, en seront probablement privés. L’article 7 – Diagnosis of chronic heart failure in Primary Care - revoit l’état de l’art quant au diagnostique de l’insuffisance cardiaque dans la communauté et discute les principaux défis auxquels les médecins de famille sont soumis, notamment les difficultés d’accès aux examens complémentaires de diagnostique et le screening de la dysfonction cardiaque asymptomatique dans la population en général. Mais les problèmes de diagnostique de l’insuffisance cardiaque, se posent transversalement à tous les niveaux, à l’hôpital comme chez le médecin de famille. Bien que l’insuffisance cardiaque soit la première cause d’hospitalisation après les 65 ans, responsable pour la plupart des coûts consommés par le syndrome, le diagnostique y est sous-estimé. L’article 9 – Validity of a diagnosis of heart failure : implications of misdiagnosing – démontre que l’insuffisance cardiaque a été la première cause d’hospitalisation dans notre service, pendant une période de six mois, ayant une prévalence de 17% et a été largement sous codifiée. La sous codification du diagnostique ne fait que diminuer le vrai poids du syndrome, menant à l’allocation incorrecte de recours pour la prise en charge de l’insuffisance cardiaque à l´hôpital et pour l’établissement de programmes capables de faire l’indispensable interface avec l’ambulatoire. En réponse au questionnaire sur la prise en charge de l’insuffisance cardiaque, que nous résumons dans l’article 8 – Traitement de l’insuffisance cardiaque dans les hôpitaux portugais : résultats d’un questionnaire - les Directeurs des Services de Médicine Interne ont relaté leurs difficultés d’accès à l’échocardiographie en temps utile et réclamé plus de collaboration du cardiologue; les Directeurs des Services de Cardiologie demandent plus de spécialistes et de structures vocationnées pour le diagnostique et traitement de l’insuffisance cardiaque. Les difficultés posées par le diagnostique de l’insuffisance cardiaque à tous les niveaux de soins, entraînent des conséquences épidémiologiques, socioéconomiques et financières néfastes pour le patient, la planification du Système National de Santé et la Santé Publique. Au chapitre III nous rappelons l’importance du diagnostique complet de l’insuffisance cardiaque. Au diagnostique anatomique, fonctionnel et du syndrome, il faut absolument joindre l’étiologie, la classe fonctionnelle e les comorbidités qui conditionnent souvent l’interprétation des testes de diagnostique, le traitement et le pronostique. Conscients des difficultés éprouvées para les médecins de famille, pour diagnostiquer correctement et en temps utile l’insuffisance cardiaque dans l’ambulatoire, et du rôle de ces Spécialistes en ce qui concerne la contention de l’épidémie, nous nous sommes proposés, comme objectifs secondaires de l’étude EPICA,d’investiguer la performance des instruments de diagnostique disponibles et à portée de ces cliniciens. L’article 10 – The diagnosis of heart failure in primary TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 319 320 Résumé care: value of symptoms and signs – documente les limitations des symptômes, signaux et des données cliniques, quand utilisés de forme isolée, pour le diagnostique de l’insuffisance cardiaque. Ils sont tous peu sensibles et ceux qui ont la plus grande valeur prédictive sont ceux qui s’associent aux formes congestives, plus graves, de la maladie: la dyspnée paroxysmale nocturne (LR 35,5), l’orthopnée (LR 39,1), la difficulté respiratoire pendant la marche en plan horizontal (LR 25,8), l’ ingurgitation jugulaire > 6 cm accompagnée d’ hépatomégalie e d’oedème des membres inférieurs (LR 130,3), le galop ventriculaire (LR 30,0), la tachycardie >110ppm (LR 26,7) et les crépitations pulmonaires (LR 23,3) sont ainsi associés au diagnostique, mais sont très peu fréquents chez les insuffisants cardiaques tout venant de l’ambulatoire. Un traitement antérieur avec du diurétique (LR 10,6) ou de la digoxine (LR 24,9), ou encore un épisode antérieur d’oédeme pulmonaire aigu (LR 54,2), sont d’autres prédicteurs du diagnostique. L’article 11 – Aetiology, comorbidity and drug therapy of chronic heart failure in the real world: the EPICA substudy – confirme que l´hypertension artérielle est, d’entre tous les facteurs de risque, la principale étiologie de l’insuffisance cardiaque dans l’ambulatoire au Portugal (80%). Trente neuf pourcent des malades inclus dans l’étude EPICA avaient une histoire de maladie coronarienne et 15% de fibrillation auriculaire. Nous avons encore analysé la comorbidité et son influence sur la prescription, en sachant que la prescription des médicaments recommandés pour l’insuffisance cardiaque est, au Portugal comme d’une forme générale en Europe, bien inférieur au désirable. L’article 12 - The value X- ray for confirming or refuting a suspected diagnosis of heart failure in the community – démontre que les données de l’électrocardiogramme e de la radiographie du thorax, par sois même, ne prédisent pas correctement le diagnostique de l’insuffisance cardiaque dans l’ambulatoire; 25% des insuffisants cardiaques inclus dans EPICA avaient un électrocardiogramme où une radiographie du thorax normal. Al’article 13 - Evaluation of the performance and concordance of clinical questionnaires for heart failure in primary care – nous avons comparé sept questionnaires ou scores cliniques habituellement utilisés pour le diagnostique de l’insuffisance cardiaque dans les grandes études épidémiologiques et de médicaments. Ils ont démontré avoir une concordance à peine raisonnable à bonne entre eux, et être très spécifiques (>90%) pour le diagnostique mais peu sensibles. Ils augmentent la probabilité du diagnostique de 4,3% prétest vers 25 à 30% post-test et se révèlent ainsi des instruments plus utiles dans l’exclusion d’une cause cardiaque pour les symptômes que pour le diagnostique de l’insuffisance cardiaque. L’article 14 – Épidémiologie de l’insuffisance cardiaque au Portugal continental : nouvelles données de l’étude EPICA – compare les caractéristiques des malades qui, ayant une clinique compatible avec le syndrome, ont été inclus dans EPICA mais n’avaient pas de dysfonction cardiaque objective (faux positifs), avec ceux qui ont eu leur diagnostique objectivement confirmé. Les premiers étaient plus âgés, il y avait plus de femmes, plus de poids excessif, moins de maladie coronarienne. L’investigation confirme encore que les données de l’électrocardiogramme e de la radiographie du torax ne distinguent pas les insuffisants cardiaques qui ont une dysfonction systolique ventriculaire de ceux qui ont une fraction d’éjection normale. Face au défi du diagnostique de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection normale, aux difficultés d’accès à l’échocardiographie dans l’ambulatoire, au prix de l’examen et aux critères encore peu consensuels pour le diagnostique de cette situation, nous avons analysé et publié à l’article 15 – The diagnostic challenge of heart failure with preserved systolic function in primary care setting: an EPICA-RAM substudy - la valeur des peptides natriurétiques du type B, NTproBNP, comme test de triage des malades qui, parmi ceux qui présentent une clinique compatible avec le syndrome, devront confirmer objectivement le diagnostique par échocardiographie. Ainsi, nous avons évalué la performance du test comme prédicteur : du diagnostique d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection normale, selon les Recommandations internationales, d’hypertrophie ventriculaire gauche et de dilatation de l’auricule gauche. Le NT-proBNP n’à été bon prédicteur que de ce dernier paramètre, ce qui nous fait conclure que le test ne permet pas de trier les malades de façon à diminuer les nécessités d’échocardiographie face à une hypothèse clinique d’insuffisance cardiaque, du moins en ce qui concerne les cas peu évolués, fréquemment asymptomatiques, de TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 320 Résumé 321 l’ambulatoire. Nous avons aussi comparé la performance des peptides natriurétiques du type B - BNP et NT-proBNP – quant au diagnostique de l’insuffisance cardiaque symptomatique à dysfonction ventriculaire systolique et à fraction d’éjection normale, traitée à l’hôpital. Les résultats de cette investigation sont révélés dans l’article 16 – Comparative value of BNP and NT-proBNP for the diagnosis of heart failure. Les deux tests ont démontré une performance excelente et comparable dans le diagnostique du syndrome, mais aucun n’a été capable de distinguer les deux types d’insuffisance cardiaque. Nous avons revu et discuté l’état de l’art quant au rôle des différents examens complémentaires, notamment des peptides natriurétiques et de l’échocardiographie, dans le diagnostique des différents types d’insuffisance et de dysfonction cardiaque, ainsi que les toutes dernières Recommandations internationales. Nous avons analysé les stratégies proposées pour le screening de la dysfonction ventriculaire asymptomatique, qui est au moins aussi fréquente dans l’ambulatoire que l’insuffisance cardiaque symptomatique. Par ailleurs, l’évidence montre que le traitement précoce de la dysfonction ventriculaire asymptomatique, est efficace et diminue les coûts. Le gold standard pour le screening de la dysfonction ventriculaire imposerait la réalisation d’un échocardiogramme à toute la population, ce qui est incomportable. Plusieurs stratégies ont été investiguées, ces dernières années, à la recherche de celle qui sera la plus efficace tout en épargnant le plus possible. Tous affirment que aucun examen isolé ne pourra être suffisant pour ce screening. Par contre, l’électrocardiogramme et/ou les peptides natriurétiques, incorporés ou non en scores cliniques, sont souvent évoqués comme testes efficaces pour le pré-screening des patients à envoyer à l’échocardiographie. Son utilisation diminue le nombre ’échocardiogrammes nécessaires et la dépense, tout en étant au moins aussi efficace que le screening du cancer du sein ou du colle de l’utérus, exige un investissement qui n’est en rien supérieur. Quelques auteurs ont démontré que l'exécution d’un échocardiogramme qualitatif, fait avec un échocardiographe portable, après l’ECG ou la détermination du BNP/ NT-proBNP et avant l’échocardiogramme complet, améliore encore la stratégie pour le screening de la dysfonction cardiaque. Finalement nous terminons avec quelques commentaires concernant les perspectives futures pour la prise en charge de l’insuffisanc e cardiaque. Il est absolument urgent et primordial d’établir d’une définition précise et universelle, ainsi que de critères de diagnostique objectifs, simples et reproductibles, applicables à tout le spectre de l’insuffisance cardiaque, de façon à ce que, dans un futur proche, nous soyons capables de connaître le véritable poids de l’insuffisance cardiaque, d’organiser une prise en charge le plus efficace possible tout en respectant l’inévitable contention des dépenses publiques. Les problèmes de diagnostique de l’ambulatoire exigent que les médecins de famille disposent de programmes de formation continus et que le dialogue avec l’hôpital et les spécialistes soit facilité, tel que nous l’avons fait, de forme programmée, systématiquement,pendant le programme EPICA. Les cliniques d’insuffisance cardiaque et les programmes structurés de prise en charge de l’insuffisance cardiaque ont démontré leur efficacité. Ils permettent une meilleure implémentation des Recommandations de diagnóstique et traitement, améliorent la qualité de vie et la survie des insuffisants cardiaques qui y sont suivis. Dans l’article 17 - Translating Guidelines into clinical practice : benefits of an acute heart failure unit - nous rendons compte de notre expérience en ce qui concerne les gains obtenus quant au diagnostic et traitement des insuffisants cardiaques hospitalisés dans notre service avant et après l’ouverture d’une unité d’insuffisance cardiaque et qui nous a permi d’amelliorer la qualité des soins prêtés à ces malades. Nous défendons que ces unités spécialement vocationnées pour la prise en charge de l’insuffisance cardiaque doivent se multiplier, s’intégrer en programmes plus vastes d’organisation de soins à prêter aux insuffisants cardiaques, qui incluent notamment l´hôpital de jour et adopter des structures variables d’accord avec les nécessités des populations qu’elles servent. Ces programmes de prise en charge de l’insuffisance cardiaque pourront assumer un rôle déterminant dans la formation scientifique des médecins, spécialement des médecins de famille, dans l’interface entre les soins primaires et l’hôpital et dans la référentiation des insuffisants cardiaques. Tous les efforts pour identifier et corriger précocement les facteurs de risque cardiovasculaire et développer TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 321 Résumé des stratégies pour le screening de la dysfonction cardiaque doivent être multipliés comme stratégies de prévention. Tout cela est possible, efficace à un pris semblable à celui d’autres programmes déjà en cours, mais exige la collaboration de tous, population, professionnels de santé, investigateurs et pouvoir politique qui viabilise l’évaluation des nécessités, le montage de ces programmes multidisciplinaires, et en contrôle la qualité, de façon à ce que très vite nous puissions contrôler cette épidémie.

Mediterranean spotted fever and identification of new agents of rickettsioses in Portugal : epidemiological determinants, host and microbial features in portuguese patients

Resumo: a febre botonosa, também conhecida por febre escaro-nodular (FEN) é uma doença endémica nos Países da bacia do Mediterrâneo, África, Médio Oriente, Índia e Paquistão. O agente etiológico responsável por esta patologia é a bactéria Rickettsia conorii. Contudo, em alguns países, como Portugal e Itália, esta patologia é causada por duas estirpes diferentes: R conorii Malish e R conorii Israeli spotted fever strain. O principal vector e reservatório é o ixodídeo Rhipicephalus sanguineus. Mesmo com uma elevada taxa de subnotificação detectada no nosso País, a taxa incidência da FEN é de 8.4/105 habitantes (1989-2005), uma das mais altas quando comparada coom a de outros países da bacia do Mediterrâneo. De todos os distritos portugueses, Bragança e Beja são aqueles que apresentam as taxas de incidência mais elevadas, 56,8/105 habitantes e 47,4 / 105 habitantes respectivamente. Em Portugal, as alterações climáticas verificadas na última década, nomeadamente a subida das temperaturas médias anuais, parecem ter influenciado o ciclo de vida do vector e a sua dinâmica sazonal, permitindo ao R. sanguineus completar mais de um ciclo de vida por ano. Este facto, e a possibilidade deste vector se manter activo noutros meses do ano, nomeadamente nos meses de inverno, tem influenciado consequentemente o padrão de distribuição anual dos casos de FEN. A febre escaro-nodular caracteriza-se clinicamente como uma doença exantemática, com um processo de vasculite generalizado. Apesar de na generalidade ser considerada uma doença benigna (quando tratada atempadamente e com terapêutica adequada e específica)e de estarem descritos casos graves em cerca de 5-6% dos doentes, em Portugal essa percentagem aumentou e consequentemente levou a um aumento de casos fatais. Este facto tornou-se mais evidente em 1997, no Hospital Distrital de Beja e no Hospital Garcia de Orta, onde a taxa de letalidade atingiu os 32% e 18% respectivamente.Para além dos factores de co-morbilidade encontrados nos doentes mais graves, como diabetes mellitus, ou o atraso na instituição da terapêutica específica, foi colocada de que a estirpe R. conorii Israel spotted fever strain pudesse ser mais virulenta ou então estivesse associada a diferentes manifestações clínicas que dificultassem o diagnóstico clínico e a instituição atempada da terapêutica. Houve ainda a necessidade de avaliar alguns parâmetros imunológicos dos doentes e tentar identificar que factores, nomeadamente que citoquinas, poderiam estar envolvidos na resposta a uma infecção por R.conorii.Face a estas questões foi avaliada e comparada a epidemiologia, manifestações clínicas e laboratoriais de 140 doentes (71 infectados com R. conorii Malish e 69 infectados com R. conorii Israel spotted fever strain). Concluiu-se que existe uma sobreposição de manifestações clinicas entre os dois grupos de doentes, mas que a percentagem da escara de inoculação é significativamente inferior em doentes infectados com R. conorii Israel spotted fever strain. Dos resultados mais importantes encontrados neste estudo concluiu-se que a estirpe R. conorii Malish e é demonstrado, pela primeira vez, estatisticamente que o alcoolismo é um factor de risco para a morte de doentes com FEN. Associadas a factores de um mau prognósitco da doença, estão as manifestações gastrointestinais, que poderão ser ou não reflexo de alterações do sistema nervoso central, e ainda a alteração de parâmetros laboratoriais como a presença de hiperbilirubinemia e aumento dos valores da ureia.A maior parte dos estudos realizados sobre os mecanismos da resposta imunitária à infecção por R. conorii e as interacções hospedeiro - agente etiológico têm sido elucidados com base em modelos animais. Poucos estudos têm sido efectuados em doentes e nenhum estudo prévio tinha sido realizado no sentido de avaliar localmente (escara/pele) quais os mediadores ou outras moléculas envolvidas na resposta imunitária às rickettsioses. Foi avaliado o nível de expressão génica de RNA mensageiro (RNAm)de diferentes citoquinas em amostras de pele de doentes com FEN pela técnica de PCR em tempo real.Os resultados deste estudo mostraram que, quando comparado com o grupo controlo, os 23 doentes analisados apresentavam níveis estatisticamente significativos, mais elevados de expressão génica de interferão (IFN-γ, Tumor necrosis factor (TFN-α, interleucina 10 (IL-10, RANTES (regulated by activation, normal T-cell-expressed and secreted chemokine)e indolamina 2-3 desoxigenase (IDO),uma enzima envolvida no controlo e limitação do crescimento intracelular das rickettsias, através da degradação do triptofano. Seis dos 23 doentes apresentaram ainda niveis de expressão elevados de óxido nítrico indutível (iNOS)que actua como microbicida. Encontrou-se uma correlação positiva entre a expressão de RNAm de TNF-α, γ, iNOS e IDO e os casos menos graves de FEN sugerindo um tipo de resposta imunitária tipo Th1, i.e. com papel protector na resposta à infecção.Verificou-se também que os valores de expressão genética do RNAm de IL-10, estavam inversamente correlacionados com a expressão do RNAm de TNF-α e IFN-γ. Os casos menos graves de FEN parecem assim envolver um balanço entre a resposta pró-inflamatória e anti-inflamatória. Já os níveis de expressão génica do RNAm de IL-10 estavam inversamente correlacionados com a expressão RNAm de TNF-α e IFN-γ. Os casos menos graves de FEN parecem assim envolver um balanço entre uma resposta pró-inflamatória e anti-inflamatória. Já os níveis de expressão RNAm da quimoquina RANTES foram estatisticamente mais elevados em doentes graves.Nesta dissertação é ainda descrita uma nova rickettsiose presente em Portugal, causada pela bactéria R. sibirica mongolitimonae, que foi identificada laboratorialmente por isolamento do agente, e por detecção do DNA em biopsia de pele. A presença deste agente foi ainda corroborada pela detecção em paralelo do mesmo agente no ixodídeos como R. africae like e em pulgas como R. felis e R.typhi alertam para a possibilidade de existência de outras rickettsioses que possam estar diagnosticadas em Portugal. Abstract: Mediterranean spotted fever (MSF), a tick-borne disease caused by Rickettsia conorii, is widley distributed in the Old World, being endemic in the southern Europe, Africa, Middle East, India and Pakistan. In Portugal two strains cause disease: R.conorii Malish and R.conorii Israeli spotted fever.Rhipicephalus sanguineus, the brown dog tick, is considered the main vector and reservoir. MSF is characterized by seasonality, and most of cases are encountered in late spring and summer, peaking in July and August. However, CEVDI/INSA laboratory has observed that the incidence of MSF cases has changed during winter season.The increasing annual averages of air temperatures and warmer and drier winters might have influenced the dynamics of the life cycle and activity of R. sanguineus, and indirectley the number MSF cases during the so called MSF off-season.In the period of 1989-2005, the incidence rate of MSF was 8.4/105 inhabitants, one of the highest rates compared with other endemic countries. In the Portugal during the same period, the highest incidence rates were reported in the districts of Bragança, with 56.8/105 inhabitants, and Beja, with 47.4/105 inhabitants. Severe cases of MSF are reported in 6% of the patients, but it seems that this pattern of disease in Portugal has been changing.This factor became more evident in 1997, with a reported case fatality rate of 32% and 18% in patients with MSF admited at Beja and Garcia Orta Hospitals, respectively. Although it was found that diabetes mellitus and delay in therapy have been implicated as a risk factor for death, the hypothesis was considered, that the new ISF strain isolated from Portugueses patients in the same year (1997)causes different or atypical clinical conorii Malish strain. The local (skin biopsies) immune response to R. conorii infection was also evaluated.A prospective study was performed to characterized epidemiological, clinical, laboratory features and determined risk factors for a fatal outcome. One hundred forty patients (51% patients were infected with Rickettsia conorii Malish stain and 49% with Israeli spotted fever strain)with diagnosis documented with identification of the causative rickettsial strain were admitted to 13 Portugueses Hospitals during 1994-2006.Comparison of the clinical manifestations of MSF caused by Malish and ISF strains revealed tremendous overlap that would not permit clinical recognition of the strain envolved, but an eschar was observed in a significantly higher percentage of patients with Malish than ISF strain.A fatal outcome was significantly more likely for patients with ISF strain infection meaning that ISF strain was more virulent than Malish strain, and also alcoholism was a host risk factor for a fatal outcome.The pathophysiology of a fatal outcome involved significantly greater incidence of petechial rash, gastrointestinal symptoms, confusion/obtundation, dehydration, tachypnea, hepatomegaly, leukocytosis, coagulopathy, azotemia, hyperbilirubinemia, and elevated hepatic enzymes and creatine kinase. Multivariate analysis revealed that acute renal failure and hyperbilirubinemia were most strong associated with a fatal oucome of infections with both strains.The immune response to R. conorii infection determined with both strains. The immune response to R. conorii infection determined by the expression levels of inflammatory and immune mediators in skin biopsies collected from untreated patients with Mediterranean spotted fever reveal that intralesional expression of mRNA of TNF-α, IFN-γ, IL-10, RANTES, and indoleamine-2, 3-dioxygenase (IDO)an enzyme involved in limiting rickettsial growth by tryptophan degradation, were elevated in skin of MSF patients compared to controls. Six patients had elevated levels of inducible nitric oxide synthase (NOS2, a source microbicidal nitric oxide.Positive correlations among TNF-α, IFN-γ, NOS2,IDO and mild-to-moderate disease suggested that type 1 polarization plays a protective role. Significantly high levels of intralesional IL-10 were inversely correlated with IFN-γ and TNF-α. The chemokine RANTES was significantly higher in patients with several MSF. It seems that MSF patients with mild-to-moderate disease have a strong and balanced intralesional pro-inflammatory and anti-inflammatory response, while severe disease is associated with higher chemokine expression.Whether these findings are simply a correlate of mild and severe disease or contribute to anti-rickettsial immunity and pathogenesis remains to be determined.In this dissertation is also described a new rickettsiois present in Portugal caused by R.sibirica mongolitimonae strain, identified based on agent isolation and DNA detection by PCR technique in a skin biopsy.The presence of this agent corroborated by its detection also in Rhipicephalus pusillus tick. Also, pathogenic tick and flea-borne rickettsial agents such as R. africae strain detected in Rhipicephalus bursa tick, and R.felis and R.typhi detected in different fleas species raise the alert for the possible existence of other rickettsioses in Portugal that might be underdiagnosed.

Modelação numérica de edifícios históricos de alvenaria

Dissertação apresentada na Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa para obtenção do grau de Mestre em Engenharia Civil, Perfil de Construção

Crianças com sibilância recorrente: estudo de função respiratória, avaliação imunológica e polimorfismos genéticos

RESUMO Nos últimos anos têm sido identificados vários factores de risco para asma brônquica em crianças com sibilância recorrente, não se encontrando clara a importância da avaliação funcional respiratória nestas crianças. De igual modo, têm sido documentados resultados contraditórios na avaliação imunológica das populações de células reguladoras bem como na expressão de polimorfismos para a asma. O objectivo deste estudo consistiu na avaliação e comparação de parâmetros de avaliação funcional respiratória, imunológica e de polimorfismos genéticos em crianças entre 8 e 20 meses de idade, com três ou mais episódios de sibilância (n=50), sem qualquer terapêutica anti-inflamatória prévia, diagnosticados por um médico, com e sem factores de risco para asma brônquica (história de asma parental ou história pessoal de eczema ou pelo menos dois dos seguintes: história pessoal de rinite alérgica, sibilância fora do contexto infeccioso e contagem de eosinófilos no sangue periférico > 4%), comparados com um grupo controlo (n=30). Nestas crianças foram efectuadas provas de função respiratória em volume corrente e em volume aumentado através de técnicas de compressão torácica, avaliação de populações celulares por citometria de fluxo, expressão de citocinas por mARN em culturas de células estimuladas com PMA (leitura às 24 horas) e com extractos de ácaros do pó doméstico (leitura ao 7º dia) e expressão de polimorfismos para alguns genes associados a asma (ADAM 33, DPP10, GPRA). Na comparação entre as crianças com sibilância recorrente em relação ao grupo controlo foram observadas reduções significativas nos Z-scores para FVC (diferença média [95% IC]: -0,7 [-1,2; -0,1], p=0,01), FEV0.5 (-1,0 [-1,5; -0,5], p=0,0001), FEF75 (-0,6 [-1,0; -0,2], p=0,0001) e FEF25-75 (-0,8 [-1,2; -0,4], p=0,0001), bem como valores significativamente mais baixos para a quantificação do número absoluto de CD4+CD25forte (-47,9 [-89,6; -6,1], p=0,03), do número absoluto e percentual de CD4+CD25+CTLA-4 (p=0,0001) e da expressão de CTLA-4 (p=0,03) e IFN-