Ankylosing spondylitis: genomic and functional characterization of candidate genes and their repercussion in clinical practice

RESUMO: Introdução: A espondilite anquilosante (EA) é uma doença inflamatória crónica caracterizada pela inflamação das articulações sacroilíacas e da coluna. A anquilose progressiva motiva uma deterioração gradual da função física e da qualidade de vida. O diagnóstico e o tratamento precoces podem contribuir para um melhor prognóstico. Neste contexto, a identificação de biomarcadores, assume-se como sendo muito útil para a prática clínica e representa hoje um grande desafio para a comunidade científica. Objetivos: Este estudo teve como objetivos: 1 - caracterizar a EA em Portugal; 2 - investigar possíveis associações entre genes, MHC e não-MHC, com a suscetibilidade e as características fenotípicas da EA; 3 - identificar genes candidatos associados a EA através da tecnologia de microarray. Material e Métodos: Foram recrutados doentes com EA, de acordo com os critérios modificados de Nova Iorque, nas consultas de Reumatologia dos diferentes hospitais participantes. Colecionaram-se dados demográficos, clínicos e radiológicos e colhidas amostras de sangue periférico. Selecionaram-se de forma aleatória, doentes HLA-B27 positivos, os quais foram tipados em termos de HLA classe I e II por PCR-rSSOP. Os haplótipos HLA estendidos foram estimados pelo algoritmo Expectation Maximization com recurso ao software Arlequin v3.11. As variantes alélicas dos genes IL23R, ERAP1 e ANKH foram estudadas através de ensaios de discriminação alélica TaqMan. A análise de associação foi realizada utilizando testes da Cochrane-Armitage e de regressão linear, tal como implementado pelo PLINK, para variáveis qualitativas e quantitativas, respetivamente. O estudo de expressão génica foi realizado por Illumina HT-12 Whole-Genome Expression BeadChips. Os genes candidatos foram validados usando qPCR-based TaqMan Low Density Arrays (TLDAs). Resultados: Foram incluídos 369 doentes (62,3% do sexo masculino, com idade média de 45,4 ± 13,2 anos, duração média da doença de 11,4 ± 10,5 anos). No momento da avaliação, 49,9% tinham doença axial, 2,4% periférica, 40,9% mista e 7,1% entesopática. A uveíte anterior aguda (33,6%) foi a manifestação extra-articular mais comum. Foram positivos para o HLA-B27, 80,3% dos doentes. Os haplótipo A*02/B*27/Cw*02/DRB1*01/DQB1*05 parece conferir suscetibilidade para a EA, e o A*02/B*27/Cw*01/DRB1*08/DQB1*04 parece conferir proteção em termos de atividade, repercussão funcional e radiológica da doença. Três variantes (2 para IL23R e 1 para ERAP1) mostraram significativa associação com a doença, confirmando a associação destes genes com a EA na população Portuguesa. O mesmo não se verificou com as variantes estudadas do ANKH. Não se verificou associação entre as variantes génicas não-MHC e as manifestações clínicas da EA. Foi identificado um perfil de expressão génica para a EA, tendo sido validados catorze genes - alguns têm um papel bem documentado em termos de inflamação, outros no metabolismo da cartilagem e do osso. Conclusões: Foi estabelecido um perfil demográfico e clínico dos doentes com EA em Portugal. A identificação de variantes génicas e de um perfil de expressão contribuem para uma melhor compreensão da sua fisiopatologia e podem ser úteis para estabelecer modelos com relevância em termos de diagnóstico, prognóstico e orientação terapêutica dos doentes. -----------ABSTRACT: Background: Ankylosing Spondylitis (AS) is a chronic inflammatory disorder characterized by inflammation in the spine and sacroiliac joints leading to progressive joint ankylosis and in progressive deterioration of physical function and quality of life. An early diagnosis and early therapy may contribute to a better prognosis. The identification of biomarkers would be helpful and represents a great challenge for the scientific community. Objectives: The present study had the following aims: 1- to characterize the pattern of AS in Portuguese patients; 2- to investigate MHC and non-MHC gene associations with susceptibility and phenotypic features of AS and; 3- to identify candidate genes associated with AS by means of whole-genome microarray. Material and Methods: AS was defined in accordance to the modified New York criteria and AS cases were recruited from hospital outcares patient clinics. Demographic and clinical data were recorded and blood samples collected. A random group of HLA-B27 positive patients and controls were selected and typed for HLA class I and II by PCR-rSSOP. The extended HLA haplotypes were estimated by Expectation Maximization Algorithm using Arlequin v3.11 software. Genotyping of IL23R, ERAP1 and ANKH allelic variants was carried out with TaqMan allelic discrimination assays. Association analysis was performed using the Cochrane-Armitage and linear regression tests as implemented in PLINK, for dichotomous and quantitative variables, respectively. Gene expression profile was carried out using Illumina HT-12 Whole-Genome Expression BeadChips and candidate genes were validated using qPCR-based TaqMan Low Density Arrays (TLDAs). Results: A total of 369 patients (62.3% male; mean age 45.4±13.2 years; mean disease duration 11.4±10.5 years), were included. Regarding clinical disease pattern, at the time of assessment, 49.9% had axial disease, 2.4% peripheral disease, 40.9% mixed disease and 7.1% isolated enthesopathic disease. Acute anterior uveitis (33.6%) was the most common extra-articular manifestation. 80.3% of AS patients were HLA-B27 positive. The haplotype A*02/B*27/Cw*02/DRB1*01/DQB1*05 seems to confer susceptibility to AS, whereas A*02/B*27/Cw*01/DRB1*08/DQB1*04 seems to provide protection in terms of disease activity, functional and radiological repercussion. Three markers (two for IL23R and one for ERAP1) showed significant single-locus disease associations. Association of these genes with AS in the Portuguese population was confirmed, whereas ANKH markers studied did not show an association with AS. No association was seen between non-MHC genes and clinical manifestations of AS. A gene expression signature for AS was established; among the fourteen validated genes, a number of them have a well-documented inflammatory role or in modulation of cartilage and bone metabolism. Conclusions: A demographic and clinical profile of patients with AS in Portugal was established. Identification of genetic variants of target genes as well as gene expression signatures could provide a better understanding of AS pathophysiology and could be useful to establish models with relevance in terms of susceptibility, prognosis, and potential therapeutic guidance.

Continuidade de cuidados numa Unidade de Saúde Familiar : o efeito nos custos

RESUMO - Caracterização do problema: O sistema de saúde português atingiu um patamar de ineficiência tal que urge ser reestruturado de forma a torná-lo sustentável. De forma a atingir este nível de sustentabilidade, uma série de soluções podem ser consideradas das quais destacamos a integração de cuidados. Este conceito exige que os diferentes níveis de saúde sigam um único caminho, trabalhando de forma coordenada e contínua. A integração de cuidados pode ser implementada através de várias tipologias entre as quais se destaca a integração clínica que por sua vez é composta pela continuidade de cuidados. Assim, ao medir a continuidade de cuidados, quantifica-se de certa forma a integração de cuidados. Objetivos: Avaliar o impacto da continuidade de cuidados nos custos. Metodologia: Os dados foram analisados através de estatísticas descritivas para verificar o seu grau de normalidade. Posteriormente foram aplicados testes t-student para analisar a existência de diferenças estatisticamente significativas entre as médias das diferentes variáveis. Foi então estudado o grau de associação entre variáveis através da correlação de spearman. Por fim, foi utilizado o modelo de regressão log-linear para verificar a existência de uma relação entre as várias naturezas de custos e os índices de continuidade. Com base neste modelo foram simulados dois cenários para estimar o impacto da maximização da continuidade de cuidados nas várias naturezas de custos. Conclusões: No geral, verifica-se uma relação muito ligeira entre a continuidade de cuidados e os custos. Mais especificamente, uma relação mais duradoura entre o médico e o doente resulta numa poupança de custos, independentemente da tipologia. Analisando a densidade da relação, observa-se uma relação positiva entre a mesma e os custos totais e o custo com Meios Complementares de Diagnóstico e Terapêutica (MCDT). Contudo verifica-se uma relação médico-doente negativa entre a densidade e os custos com medicamentos e com pessoal. Ao analisar o impacto da continuidade de cuidados nos custos, conclui-se que apenas a duração da relação médico-doente tem um impacto negativo em todas as categorias de custos, exceto o custo com medicamentos. A densidade de cuidados tem um impacto negativo apenas no custo com pessoal, influenciando positivamente as outras categorias de custos. Extrapolando para o nível nacional se o nível de densidade de uma relação fosse maximizado, existiria uma poupança de 0,18 euros, por ano, em custos com pessoal.

A variabilidade no consumo de recursos nos traumatismos crânio-encefálicos

RESUMO - Portugal atravessa um contexto socioeconómico conturbado onde se têm imposto várias reformas, nomeadamente ao nível da Saúde. Atualmente, o financiamento do internamento hospitalar é feito por grupos de diagnóstico homogéneo com base num sistema prospetivo, reunindo os episódios em grupos clinicamente coerentes e homogéneos, de acordo com o consumo de recursos necessário para o seu tratamento, tendo em conta as suas características clínicas. Apesar do objetivo deste sistema de classificação de doentes, é aceite que existe variabilidade no consumo de recursos entre episódios semelhantes, sendo que a mesma variabilidade pode representar uma diferença significativa nos custos de tratamento. Os Traumatismos Cranio-encefálicos são considerados um problema de saúde pública, pelo que os episódios selecionados para este estudo tiveram por base os diagnósticos mais comuns relacionados com esta problemática. Procurou-se estudar a relação entre o consumo esperado e o observado bem como, a forma em que esta relação é influenciada por diferentes variáveis. Para verificar a existência de variabilidade no consumo de recursos, bem como as variáveis mais influentes, foi utilizada a regressão linear e constatou-se que variáveis como a idade, o destino pós-alta e o distrito têm poder explicativo sobre esta relação. Verificou-se igualmente que na sua generalidade as instituições hospitalares são eficientes na prestação de cuidados. Compreender a variabilidade do consumo de recursos e as suas implicações no financiamento poderá suscitar a dúvida se a utilização de GDH será o mais adequado à realidade portuguesa, de forma a ajustar as políticas de saúde, mantendo a eficiência e a qualidade dos cuidados.

Determinants of mother-baby relationship evaluated during pregnancy

ABSTRACT Background Mental health promotion is supported by a strong body of knowledge and is a matter of public health with the potential of a large impact on society. Mental health promotion programs should be implemented as soon as possible in life, preferably starting during pregnancy. Programs should focus on malleable determinants, introducing strategies to reduce risk factors or their impact on mother and child, and also on strengthening protective factors to increase resilience. The ambition of early detecting risk situations requires the development and use of tools to assess risk, and the creation of a responsive network of services based in primary health care, especially maternal consultation during pregnancy and the first months of the born child. The number of risk factors and the way they interact and are buffered by protective factors are relevant for the final impact. Maternal-fetal attachment (MFA) is not yet a totally understood and well operationalized concept. Methodological problems limit the comparison of data as many studies used small size samples, had an exploratory character or used different selection criteria and different measures. There is still a lack of studies in high risk populations evaluating the consequences of a weak MFA. Instead, the available studies are not very conclusive, but suggest that social support, anxiety and depression, self-esteem and self-control and sense of coherence are correlated with MFA. MFA is also correlated with health practices during pregnancy, that influence pregnancy and baby outcomes. MFA seems a relevant concept for the future mother baby interaction, but more studies are needed to clarify the concept and its operationalization. Attachment is a strong scientific concept with multiple implications for future child development, personality and relationship with others. Secure attachment is considered an essential basis of good mental health, and promoting mother-baby interaction offers an excellent opportunity to intervention programmes targeted at enhancing mental health and well-being. Understanding the process of attachment and intervening to improve attachment requires a comprehension of more proximal factors, but also a broader approach that assesses the impact of more distal social conditions on attachment and how this social impact is mediated by family functioning and mother-baby interaction. Finally, it is essential to understand how this knowledge could be translated in effective mental health promoting interventions and measures that could reach large populations of pregnant mothers and families. Strengthening emotional availability (EA) seems to be a relevant approach to improve the mother-baby relationship. In this review we have offered evidence suggesting a range of determinants of mother-infant relationship, including age, marital relationship, social disadvantages, migration, parental psychiatric disorders and the situations of abuse or neglect. Based on this theoretical background we constructed a theoretical model that included proximal and distal factors, risk and protective factors, including variables related to the mother, the father, their social support and mother baby interaction from early pregnancy until six months after birth. We selected the Antenatal Psychosocial Health Assessment (ALPHA) for use as an instrument to detect psychosocial risk during pregnancy. Method Ninety two pregnant women were recruited from the Maternal Health Consultation in Primary Health Care (PHC) at Amadora. They had three moments of assessment: at T1 (until 12 weeks of pregnancy) they filed out a questionnaire that included socio-demographic data, ALPHA, Edinburgh post-natal Depression Scale (EDPS), General Health Questionnaire (GHQ) and Sense of Coherence (SOC); at T2 (after the 20th weeks of pregnancy) they answered EDPS, SOC and MFA Scale (MFAS), and finally at T3 (6 months after birth), they repeated EDPS and SOC, and their interaction with their babies was videotaped and later evaluated using EA Scales. A statistical analysis has been done using descriptive statistics, correlation analysis, univariate logistic regression and multiple linear regression. Results The study has increased our knowledge on this particular population living in a multicultural, suburb community. It allow us to identify specific groups with a higher level of psychosocial risk, such as single or divorced women, young couples, mothers with a low level of education and those who are depressed or have a low SOC. The hypothesis that psychosocial risk is directly correlated with MFAS and that MFA is directly correlated with EA was not confirmed, neither the correlation between prenatal psychosocial risk and mother-baby EA. The study identified depression as a relevant risk factor in pregnancy and its higher prevalence in single or divorced women, immigrants and in those who have a higher global psychosocial risk. Depressed women have a poor MFA, and a lower structuring capacity and a higher hostility to their babies. In average, depression seems to reduce among pregnant women in the second part of their pregnancy. The children of immigrant mothers show a lower level of responsiveness to their mothers what could be transmitted through depression, as immigrant mothers have a higher risk of depression in the beginning of pregnancy and six months after birth. Young mothers have a low MFA and are more intrusive. Women who have a higher level of education are more sensitive and their babies showed to be more responsive. Women who are or have been submitted to abuse were found to have a higher level of MFA but their babies are less responsive to them. The study highlights the relevance of SOC as a potential protective factor while it is strongly and negatively related with a wide range of risk factors and mental health outcomes especially depression before, during and after pregnancy. Conclusions ALPHA proved to be a valid, feasible and reliable instrument to Primary Health Care (PHC) that can be used as a total sum score. We could not prove the association between psychosocial risk factors and MFA, neither between MFA and EA, or between psychosocial risk and EA. Depression and SOC seems to have a clear and opposite relevance on this process. Pregnancy can be considered as a maturational process and an opportunity to change, where adaptation processes occur, buffering risk, decreasing depression and increasing SOC. Further research is necessary to better understand interactions between variables and also to clarify a better operationalization of MFA. We recommend the use of ALPHA, SOC and EDPS in early pregnancy as a way of identifying more vulnerable women that will require additional interventions and support in order to decrease risk. At political level we recommend the reinforcement of Immigrant integration and the increment of education in women. We recommend more focus in health care and public health in mental health condition and psychosocial risk of specific groups at high risk. In PHC special attention should be paid to pregnant women who are single or divorced, very young, low educated and to immigrant mothers. This study provides the basis for an intervention programme for this population, that aims to reduce broad spectrum risk factors and to promote Mental Health in women who become pregnant. Health and mental health policies should facilitate the implementation of the suggested measures.

Desigualdades socioeconómicas na utilização de cuidados de saúde na população com 65 ou mais anos de idade em Portugal : dados do 4.º Inquérito Nacional de Saúde 2005-2006

RESUMO - INTRODUÇÃO: A equidade em cuidados de saúde constitui uma prioridade das políticas de saúde, tendo vários estudos descrito uma iniquidade que geralmente favorece os indivíduos com maior rendimento e nível educacional. Este estudo visa caracterizar as desigualdades socioeconómicas na utilização de cuidados de saúde na população com 65 ou mais anos de idade, dadas as suas características, maior vulnerabilidade e crescente peso demográfico na população. METODOLOGIA: Através de dados do INS, procedeu-se à análise univariada e multivariada por regressão linear múltipla para avaliação das desigualdades socioeconómicas na utilização de cuidados de saúde em 8698 indivíduos. RESULTADOS: Identifica-se um padrão de desigualdade na utilização de cuidados de saúde – indivíduos com maior rendimento e nível de escolaridade utilizam em média mais consultas de especialidade; ocorrendo o inverso nas consultas de CSP. Com ajustamento pela necessidade, através do estado de saúde auto-reportado, observa-se um padrão de iniquidade no sexo masculino relativamente às consultas em geral e consultas de CSP. DISCUSSÃO E CONCLUSÕES: A iniquidade na utilização de cuidados de saúde, apesar de não constituir a única causa, pode determinar maior iniquidade em saúde, pelo que é relevante o seu estudo. Os resultados alcançados podem ser justificados pelas características do SNS, assim como pelas isenções de taxas moderadoras, rede social, outros indicadores económicos, ou ainda pelo próprio contexto de vida do individuo. Torna-se fundamental prosseguir a investigação acerca da equidade, assim como promover uma ampla reflexão sobre os desafios futuros do sistema de saúde, que permitam preservar a sua sustentabilidade e princípios fundadores.

Analysis of temporal and spatial variations of forest. A case of study in notheastern Armenia

The forest has a crucial ecological role and the continuous forest loss can cause colossal effects on the environment. As Armenia is one of the low forest covered countries in the world, this problem is more critical. Continuous forest disturbances mainly caused by illegal logging started from the early 1990s had a huge damage on the forest ecosystem by decreasing the forest productivity and making more areas vulnerable to erosion. Another aspect of the Armenian forest is the lack of continuous monitoring and absence of accurate estimation of the level of cuts in some years. In order to have insight about the forest and the disturbances in the long period of time we used Landsat TM/ETM + images. Google Earth Engine JavaScript API was used, which is an online tool enabling the access and analysis of a great amount of satellite imagery. To overcome the data availability problem caused by the gap in the Landsat series in 1988- 1998, extensive cloud cover in the study area and the missing scan lines, we used pixel based compositing for the temporal window of leaf on vegetation (June-late September). Subsequently, pixel based linear regression analyses were performed. Vegetation indices derived from the 10 biannual composites for the years 1984-2014 were used for trend analysis. In order to derive the disturbances only in forests, forest cover layer was aggregated and the original composites were masked. It has been found, that around 23% of forests were disturbed during the study period.

“The impact of online ratings on video game sales”

Online third-party reviews have been grown over the last decade and they now play an important role as a tool for helping customers evaluate products and services that in many cases offer more than tangible features. This study intends to quantify the impact online ratings have over video game sales by conducting a linear regression analysis on 300 titles for the previous console generation (PlayStation® 3 and Xbox® 360) using a data from the video game industry to understand the existing influence on this particular market. The findings showed that these variables have a weak linear relationship thus suggesting that quality of a title explains little the commercial success of a video game and instead this should cover a wider range of factors. Afterwards, we compare results to previous ones and discuss the managerial implications for upcoming gaming generations.