Como se vive com a doença bipolar: um estudo de caso sobre as experiências sociais de doentes diagnosticados com a doença bipolar

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Doutor em Sociologia

Spatiotemporal mechanisms for actomyosin ring assembly and contraction in budding yeast cell division

Dissertation presented to obtain the Ph.D degree in Molecular Medicine

Therapeutics bioconjugates: evaluation of iminoboronates as payload delivery system for cancer

The advent of bioconjugation impacted deeply the world of sciences and technology. New biomolecules were found, biological processes were understood, and novel methodologies were formed due to the fast expansion of this area. The possibility of creating new effective therapies for diseases like cancer is one of big applications of this now big area of study. Off target toxicity was always the problem of potent small molecules with high activity towards specific tumour targets. However, chemotherapy is now selective due to powerful linkers that connect targeting molecules with affinity to interesting biological receptors and cytotoxic drugs. This linkers must have very specific properties, such as high stability in plasma, no toxicity, no interference with ligand affinity nor drug potency, and at the same time, be able to lyse once inside the target molecule to release the therapeutic warhead. Bipolar environments between tumour intracellular and extracellular medias are usually exploited by this linkers in order to complete this goal. The work done in this thesis explores a new model for that same task, specific cancer drug delivery. Iminoboronates were studied due to its remarkable selective stability towards a wide pH range and endogenous molecules. A fluorescence probe was design to validate this model by creating an Off/On system and determine the payload release location in situ. A process was optimized to synthetize the probe 8-(1-aminoethyl)-7-hydroxy-coumarin (1) through a reductive amination reaction in a microwave reactor with 61 % yield. A method to conjugate this probe to ABBA was also optimized, obtaining the iminoboronate in good yields in mild conditions. The iminoboronate model was studied regarding its stability in several simulated biological environments and each half-life time was determined, showing the conjugate is stable most of the cases except in tumour intracellular systems. The construction of folate-ABBA-coumarin bioconjugate have been made to complete this evaluation. The ability to be uptaken by a cancer cell through endocytosis process and the conjugation delivery of coumarin fluorescence payload are two features to hope for in this construct.

Continuidade e mudança. O sistema internacional no post‐Guerra Fria

O fim da Guerra Fria é um caso inédito de mudança pacífica da estrutura internacional, em que os Estados Unidos e a União Soviética transcendem a divisão bipolar para decidir os termos da paz no quadro das instituições que definem o modelo de ordenamento multilateral, consolidando a sua legitimidade. Nesse contexto, ao contrário dos casos precedentes de reconstrução internacional no fim de uma guerra hegemónica, o novo sistema do post-Guerra Fria, caracterizado pela unipolaridade, pela regionalização e pela homogeneização, forma-se num quadro de continuidade institucional. A ordem política do post-Guerra Fria é um sistema misto em que as tensões entre a hierarquia unipolar e a anarquia multipolar, a integração global e a fragmentação regional e a homogeneidade e a heterogeneidade política, ideológica e cultural condicionam as estratégias das potências. As crises internacionais vão pôr à prova a estabilidade da nova ordem e a sua capacidade para garantir mudanças pacíficas. A primeira década do post-Guerra Fria mostra a preponderância dos Estados Unidos e a sua confiança crescente, patente nas Guerras do Golfo Pérsico e dos Balcãs, bem como na crise dos Estreitos da Formosa. A reacção aos atentados do "11 de Setembro" revela uma tentação imperial da potência unipolar, nomeadamente com a invasão do Iraque, que provoca uma crise profunda da comunidade de segurança ocidental. A vulnerabilidade do centro da ordem internacional é confirmada pela crise constitucional europeia e pela crise financeira global. Essas crises não alteram a estrutura de poder mas aceleram a erosão da ordem multilateral e criam um novo quadro de possibilidades para a evolução internacional, que inclui uma escalada dos conflitos num quadro de multipolaridade regional, uma nova polarização entre as potências democráticas conservadoras e uma coligação revisionista autoritária, bem como a restauração de um concerto entre as principais potências internacionais.