Localização óptima do futuro Hospital de Sintra: aplicação de modelos de location-allocation no planeamento de cuidados de saúde.

Dissertação apresentada como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Ciência e Sistemas de Informação Geográfica

Avaliação da efectividade de uma intervenção em psiquiatria de ligação na doença coronária aguda

RESUMO: Várias intervenções psiquiátricas e psicossociais têm demonstrado ser eficazes na redução da depressão e da ansiedade em indivíduos que sofreram um acidente coronário agudo. A possiblidade de modificarem a evolução da doença coronária e de reduzirem a mortalidade cardíaca continua, no entanto, por comprovar. Este estudo teve como principal objectivo avaliar a efectividade de uma intervenção de Psiquiatria de Ligação (PL) em doentes com cardiopatia isquémica aguda. Métodos: um grupo inicial de 129 doentes consecutivos, internados por Enfarte Agudo do Miocárdio (EAM) ou Angina Instável, numa unidade de cuidados intensivos foi avaliado com a Hospital Anxiety e Depression Scale (HADS). Os doentes que apresentaram uma pontuação ≥8 nas subescalas da Depressão ou da Ansiedade (n=72) foram aleatoriamente distribuídos por grupo de intervenção (GI) (n=37) e grupo de controlo (GC) (n=35). O GI foi sujeito a uma intervenção de PL, realizada durante o período hospitalar, que se iniciou nos primeiros dias de internamento e consistiu em pelo menos 3 sessões individuais (incluindo avaliação psiquiátrica, psicoterapia de suporte, intervenção psicoeducativa e medicação, quando necessário). A sessão pré-alta envolveu o cônjuge e abordou a modificação de comportamentos de risco, a adesão terapêutica e o regresso ao trabalho. O GC recebeu os cuidados habituais da unidade de internamento. Todos os doentes completaram uma entrevista inicial para avaliação do estado cognitivo (Mini Mental State Examination – MMSE), do ajustamento social (Social Problems Questionnaire – SPQ) e de aspectos sociodemográfi cos e clínicos. Os doentes foram reavaliados antes da alta, aos 45 dias, 3 e 6 meses com a HADS, o SPQ e ainda com o Nottingham Health Profi le (NHP) para avaliação da qualidade de vida. No follow-up de 6 meses foi colhida informação sobre sobrevivência, número e duração de reinternamentos, número de dias de baixa e regresso ao trabalho. Resultados: na amostra de 129 doentes avaliados no início do internamento, 20,9% apresentavam níveis de depressão ≥8 na subescala da Depressão (HADS), 53,5% níveis de ansiedade ≥8 na subescala da Ansiedade (HADS) e 9,3% perturbações cognitivas (MMSE). A avaliação longitudinal desta amostra mostrou que os níveis de depressão, inicialmente baixos, aumentaram nos 45 dias após o internamento, para depois diminuírem até ao fi nal do follow-up. Os níveis de ansiedade, que eram inicialmente altos, aumentaram nos 45 dias seguintes e antiveram- se estáveis, mas altos, até ao fi m do estudo. O GI apresentou uma pontuação média na subescala da depressão signifi cativamente inferior à do GC no follow-up de 6 meses (5,8±4,1 no GI vs. 7,9±4,3 no GC, p=0,04). O número de doentes deprimidos foi signifi cativamente menor no GI nas avaliações realizadas aos 3 meses (11 vs. 18 no GC, p=0,04) e aos 6 meses (12 vs. 18 no GC, p= 0,05). O mesmo aconteceu com o número de doentes ansiosos aos 3 meses (15 no GI vs. 23 no GC, p=0,01). As dimensões do NHP “Isolamento social” aos 45 dias e “Reacção emocional” aos 45 dias e aos 3 meses, bem como a qualidade de vida geral (NHP 2ª parte) aos 3 meses, mostraram melhoria signifi cativa no grupo de intervenção. Embora a intervenção tenha reduzido o nível médio da ansiedade nas várias avaliações após a alta, esta redução não atingiu signifi cância estatística. A intervenção realizada não teve impacto na mortalidade ou nas variáveis relacionadas com a evolução da doença cardíaca no período do follow-up. Conclusões: Os resultados do presente estudo mostram a alta prevalência de depressão e de ansiedade após um acidente coronário agudo e a manutenção de níveis altos de ansiedade nos 6 meses seguintes. Os resultados comprovam também a efectividade de uma intervenção em PL no tratamento da depressão e da ansiedade em doentes que sofreram um acidente coronário agudo. Estes resultados apontam para a necessidade de desenvolvimento de programas de PL para este tipo de doentes, tanto no hospital geral como nos cuidados de saúde primários. Sugerem ainda a necessidade de desenvolvimento de investigação que permita estabelecer o impacto específi co dos diversos tipos de intervenção, assim como compreender os mecanismos subjacentes à associação da depressão e da ansiedade com a doença coronária.----------ABSTRACT:Different types of psychiatric and psychochosocial interventions have proven effi cacy in decreasing anxiety and depression in coronary heart disease. There is, however, an ongoing discussion about the impact these interventions may have on the clinical outcome and on cardiac mortality. The main objective of the current study was to evaluate the effectiveness of a consultation liaison psychiatry (CL) intervention on a group of patients admitted with Myocardial Infarction or Unstable Angina, to a Coronary Care Unit. Methods: The study had a prospective, randomised, controlled design, with a 6-month follow-up. One hundred and twenty-nine consecutive patients were assessed during the first 48 hours of admission with the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). Those with a score of ≥8 on the Depression or the Anxiety subscales (n=72) were randomly allocated to intervention (n=37) and usual care (n=35). The CL intervention, started during the fi rst days of admission, had a minimum of 3 (60 minutes) sessions, and included a psychiatric evaluation, supportive psychotherapy, a psychoeducational intervention, when necessary, psychotropic drugs. The last session, shortly before discharge, included the spouse and was focused on compliance, modifi cation of behavioral risk factors, and possible diffi culties upon returning to work. Cognitive status (Mini-Mental State Examination - MMSE), social adjustment (Social Problems Questionnaire - SPQ), and demographic and clinical characteristics were also assessed at baseline. Patients were reassessed before discharge, and at 45 days, 3 and 6 months after admission with HADS, SPQ, and with Nottingham Health Profile (NHP) for quality of life. Survival, number of readmissions and days of readmission, number of sickleave days and return to work were assessed at six months. Results: The initial sample of 129 patients, presented a 20.9% prevalence of depressive symptoms, 53.5% of anxiety symptoms, and 9.3% of cognitive disorders. The longitudinal evaluation of this sample showed that the initially low levels of depression were increased 45 days later, and slowlly decreased afterwards till the 6-month follow-up. Initially high anxiety levels, somewhat decreased before discharge, had increased 45 days later, and stayed stable and high till the end of the study. The intervention group showed a signifi cantly lower depression mean score at 6 months (5.8±4.1 vs. 7.9±4.3 in the controls, p=0.04). The number of patients considered depressed was lower in the intervention group at 3(11 vs. 18 controls, p=0.04) and 6 months (12vs. 18 controls, p=0,05). The number of anxious patients was also lower in the intervention.

A regulação endócrina dos balanços de cálcio

RESUMO: As concentrações circulantes de cálcio são notavelmente constantes a despeito das variações diárias na absorção intestinal e na eliminação renal deste elemento. A regulação da calcémia é um sistema complexo que compreende vários factores controladores (a calcémia, a fosforémia, as concentrações circulantes de paratormona (PTH) e calcitriol além de muitos outros factores como hormonas esteróides em geral, outros iões como o magnésio e outros factores hormonais) e vários órgãos alvo (glândulas paratiroideias, osso, rim e intestino). As respostas dos órgãos alvo também são muito variadas. No caso mais simples, a cristalização de sais de cálcio corresponde a uma mudança de fase em que participam moléculas orgânicas que a iniciam, aceleram ou inibem. Em geral a combinação de um factor controlador com o respectivo receptor de membrana (para polipeptídeos ou iões) ou intracelular (hormonas esteróides) é apenas o primeiro passo de uma cadeia bioquímica que introduz uma enorme amplificação na resposta. A esta variedade de mecanismos de resposta correspondem grandes diferenças nos tempos de resposta que podem ser de minutos a semanas. É hoje possível “observar” (medir) com apreciável rigor nos líquidos biológicos (sangue, urina, fezes, etc.) os factores mais importantes do sistema de regulação da calcémia (cálcio, fósforo, paratormona e calcitriol) assim como administrar estes factores em experiências agudas. Esta possibilidade reflecte – se na literatura neste campo que tem vindo a crescer. O advento das técnicas da biologia molecular tem permitido a caracterização molecular de algumas das disfunções da homeostase do cálcio e é de esperar um diagnóstico fisiopatológico cada vez mais rigoroso dessas disfunções. Com o avanço dos conhecimentos nesta área que não cessa de aumentar temos cada vez maiores capacidades para fazer diagnósticos e é cada vez mais difícil interpretar com rigor os correspondentes quadros metabólicos. A análise ou síntese de sistemas complexos é a actividade mais nobre dos engenheiros que lhes permite desenhar pontes, diques, barcos, aviões ou automóveis. Com o aparecimento de computadores de médio ou grande porte foi – lhes possível utilizar descrições matemáticas não só para desenhar sistemas como ainda para interpretar eventuais falhas na sua operação. Essas descrições matemáticas consistem numa sequência de operações realizadas num computador segundo um “programa informático” que receberam a designação genérica de modelos, por analogia com as famosas leis (equações) da física que foram deduzidas a partir de um certo número de postulados e que permitem representar matematicamente processos físicos. As famosas leis de Newton são talvez os exemplos mais famosos de “modelos” de sistemas físicos. A introdução de modelos matemáticos em biologia e particularmente em medicina só se deu recentemente.MÉTODOS No trabalho que aqui se apresenta construiu - se um modelo simplificado da homeostase do cálcio destinado ao cálculo de variáveis observáveis (concentrações de cálcio, fósforo, PTH e calcitriol) de modo a poderem comparar-se valores calculados com valores observados. A escolha dos componentes do modelo foi determinada pela nossa experiência clínica e pela informação fisiopatológica e clínica publicada. Houve a preocupação de construir o modelo de forma modular de modo a ser possível a sua expansão sem grandes transformações na descrição matemática (e informática) já existente. Na sua fase actual o modelo não pode ser usado como instrumento de diagnóstico. É antes uma ferramenta destinada a esclarecer “em princípio” mecanismos fisiopatológicos. Usou – se o modelo para simular um certo número de observações publicadas e para exemplificar a sua eventual aplicação clínica na simulação de situações hipotéticas e na análise de possíveis mecanismos fisiopatológicos responsáveis por situações de hipo ou hipercalcémias. Simultaneamente fez – se uma análise dos dados acumulados relativos a doentes vistos no Serviço de Endocrinologia do Instituto Português de Oncologia de Francisco Gentil – Centro Regional Oncológico de Lisboa, S.A. CONCLUSÕES Numa população de 894 doentes com patologias variadas do Instituto Português de Oncologia de Lisboa os valores da calcémia tiveram uma distribuição normal unimodal com uma média de 9.56 mg/dl, e um erro padrão de 0.41 mg/dl. Estas observações sugerem que a calcémia está sujeita a regulação. A partir dos resultados publicados em que o metabolismo do cálcio foi perturbado por infusões de cálcio, calcitriol ou PTH, de estudos bioquímicos e fisiológicos sobre os mecanismos de acção de factores controladores da calcémia e do estudo do comportamento de órgãos alvo (paratiroideias, intestino, osso e rim) foi possível construir um modelo matemático de parâmetros concentrados do sistema de regulação da calcémia. As expressões analíticas usadas foram baseadas na cinética enzimática de modo a que os seus parâmetros tivessem um significado físico ou fisiológico simples. O modelo revelou apreciável robustez e flexibilidade. É estável quando não perturbado e transita entre estados estacionários quando perturbado. Na sua forma actual gera simulações que reproduzem satisfatoriamente um número apreciável de dados experimentais colhidos em doentes. Isto não significa que possa ser usado como instrumento de diagnóstico aplicável a doentes individuais. O desenho do modelo comporta a adição posterior de novas relações quando surgirem situações para as quais se revele insuficiente. A utilização exaustiva do modelo permitiu explicitar aspectos do metabolismo do cálcio que ou não estão contidas na sua formulação actual – o aparecimento de hipertrofia ou de adenomas das paratiroideias e as alterações na estrutura óssea , a participação de outros factores controladores – magnésio, ou estão insuficientemente descritas – alterações do metabolismo do fósforo nos hipoparatiroidismos. A análise dos dados relativos aos doentes do Serviço de Endocrinologia do IPO permitiu o início da caracterização dos tipos de patologia que representam e de possíveis mecanismos fisiopatológicos subjacentes. Estas observações são o ponto de partida para análises futuras. São exemplos das relações encontradas: a distribuição dos doentes por dois grandes grupos conforme a calcémia é determinada pelas concentrações circulantes de PTH ou estas são determinadas pela calcémia; a distribuição sazonal das concentrações de Vit. D25. no sangue; a correlação negativa entre estas e as concentrações de PTH no sangue. Também foi possível extrair a cinética do controlo da PTH sobre a síntese de calcitriol. O estudo dos níveis circulantes de PTH no pós-operatório imediato de doentes paratiroidectomizados permitiu determinar as suas taxas de degradação metabólica. O modelo permitiu simular as relações Ca/PTH no sangue, Ca/Fracção excretada da carga tubular, Ca/P no sangue para valores normais ou altos de Ca. Foram feitas simulações de situações fisiopatológicas (em “doentes virtuais”): infusões crónicas de cálcio, PTH e calcitriol; alterações no comportamento de receptores. Estas simulações correspondem a experiências que não podem ser realizadas em humanos. São exemplos da utilização do modelo na exploração de possíveis mecanismos fisiopatológicos através da observação de resultados quantitativos inacessíveis à intuição. O modelo foi útil em duas fases do trabalho: Primeiro, durante a sua síntese implicou uma escolha criticamente selectiva de informação, sua análise quantitativa e processamento, uma explicitação rigorosa (analítica) das relações funcionais entre os controladores e as variáveis e da sua integração numa estrutura global; Segundo, a simulação de situações experimentais ou clínicas (dados do Serviço de Endocrinologia do IPO) em doentes obrigou a explicitar raciocínios fisiopatológicos habitualmente formulados em bases puramente intuitivas. Esta prática revelou comportamentos óbvios após as simulações – acção reduzida das infusões PTH (simulação de hiperparatiroidismos primários) enquanto não há inibição total da respectiva secreção, necessidade de aumento da massa secretora da paratiroideia nas insuficiências renais avançadas, etc. A síntese e utilização do modelo não implicaram uma preparação matemática avançada e foram possíveis mercê da disponibilidade de “software” interactivo especificamente desenhado para a simulação de sistemas dinâmicos em que os programas se escrevem em inglês usando a simbologia simples da álgebra elementar. A função nobre de modelos desta natureza é semelhante à dos modelos usados pelos físicos desde o século XVII: permitir explicações de carácter geral funcionando como uma ferramenta intelectual para manipulação de conceitos e para a realização de “experiências pensadas” (“thought experiments”) respeitando certos princípios físicos (princípios de conservação) que estabelecem as fronteiras da realidade. -------ABSTRACT: Calcium blood levels are remarkably constant despite great variations in calcium daily intake, intestinal absorption and renal excretion. The regulation of the calcium concentration in the blood is achieved by a complex system that includes several controller factors (mainly the serum levels of calcium, phosphorus, parathyroid hormone (PTH) and calcitriol but also of steroid hormones, ions such as magnesium and other hormonal factors) and several target organs (parathyroid glands, bone, kidney and intestine). The functional response to the controlling factors obeys a variety of kinetics. The precipitation of calcium salts is a simple phase transition in which organic molecules may provide nucleation centres or inhibit the process. The combination of a controller factor with its receptor located in the cell membrane (for peptides or ions) or in the nucleus (for steroid hormones) is only the first step of a biochemical chain that introduces a huge amplification in the response. To this great variability of response we have to add the times of response that vary from minutes to weeks. It is possible to “observe” (measure) with great accuracy in biological fluids (blood, urine, faeces, etc.) the most important factors intervening in the calcium regulation (calcium, phosphorus, PTH and calcitriol). The response of the system to acute infusions of the controlling factors has also been studied. Using molecular biology techniques it has been possible to characterize some calcium homeostasis dysfunctions and better physiopathological diagnosis are expected. With the increasingly new knowledge in this area we have better capacity to diagnose but it is harder to explain correctly the underlying metabolic mechanisms. The analysis or synthesis of complex systems is the noble activity of engineers that enables them to draw bridges, dams, boats, airplanes or cars. With the availability of medium-large frame computers it was possible to use mathematical descriptions not only to draw systems but also to explain flaws in its operations. These mathematical descriptions are generally known as models by analogy with the laws (equations) of physics that allow the mathematical description of physical processes. In practice it is not possible to find general solutions for the mathematical descriptions of complex systems but (numeric) computations for specific situations can be obtained with digital computers. The introduction of mathematical models in biology and particularly in medicine is a recent event. METHODS In this thesis a simplified model of calcium homeostasis was built that enables the computation of observable variables (concentrations of calcium, phosphorus, PTH and calcitriol) and allows the comparison between the simulation values and observed values. The choice of the model’s components was made according to our clinical experience and to the published clinical and physiopathological data. The model has a modular design that allows future expansions with minor alterations in its structure. In its present form the model cannot be used for diagnosis. It is a tool designed to enlighten physiopathological processes. To exemplify its possible clinical application in the simulation of hypothetical situations and in the analysis of possible mechanisms responsible for hypo or hypercalcemias the model was used to simulate a certain number of published observations. An analysis of clinical and laboratory data from the Endocrinology Department of the Portuguese Cancer Institute (I.P.O.F.G.-C.R.O.L.,S.A.) is also presented. CONCLUSIONS In a population of 188 patients without an identifiable disease of the calcium metabolism at the Portuguese Cancer Institute the calcemia levels had a unimodal distribution with an average of 9.56 mg/dL and a S.E.M of 0.41 mg/dL. This observation confirms that serum calcium is regulated. Using published data; in which calcium metabolism was disrupted by calcium, PTH or calcitriol infusions; from biochemical and physiological studies of the action of controller factors on the calcemia; in which the response of target organs (parathyroid glands, intestine, bone, kidney) was studied it was possible to build a mathematical model of concentrated parameters of the calcium homeostasis. Analytical expressions used were based on enzymatic kinetics. The model is flexible and robust. It is stable when not disturbed and changes between steady states when disturbed. In its present form it provides simulations that reproduce closely a number of experimental clinical data. This does not mean that it can be used as a diagnostic tool for individual patients. The exhaustive utilisation of the model revealed the need of future expansions to include aspects of the calcium metabolism not included in its present form –hypertrophy or adenomas of the parathyroid glands, bone structure changes, participation of other controller factors such as magnesium – or insufficiently described – phosphate metabolism in hypoparathyroidism. The analysis of the data collected from the I.P.O.’s Endocrinology Department allowed the initial characterization of the different pathologies represented and of their possible physiopathological mechanisms. These observations are a starting point for future analysis. As examples of the relations found were: the distribution of patients in two groups according to the dependency of calcium by PTH levels or PTH levels by calcium concentration; the seasonal distribution of the serum concentrations of D25; its negative correlation with PTH concentration. It was also possible to extract the kinetics of the control of the synthesis of calcitriol by PTH. The analysis of immediate post-surgical levels of PTH in parathyroidectomized patients allowed the determination of its metabolic clearance. The model also allowed the simulation of the relations between Ca/PTH in blood, serum Ca/Fraction of tubular load excreted and Ca/P in blood for normal and high values of calcium. Simulations were made of pathological situations (in “virtual patients”): chronic infusions of calcium, PTH and calcitriol; changes in the characteristics of receptors. These simulations are not possible in real persons. They are an example of the use of this model in exploring possible mechanisms of disease through the observation of quantitative results not accessible to simple intuition. This model was useful in two phases: Firstly, its construction required a careful choice of data, its quantitative analysis and processing, an analytical description of the relations between controller factors and variables and their integration in a global structure. Secondly, the simulation of experimental or clinical (I.P.O.’s Endocrinology Department) data implied testing physiopathological explanations that previously were based on intuition. The construction and utilisation of the model didn’t demand an advanced mathematical preparation since user-friendly interactive software was used. This software was specifically designed for the simulation of dynamic systems. The programs are written in English using elementary algebra symbols. The essential function of this type of models is identical to that of those used by physicists since the XVII century which describe quantitatively natural processes and are an intellectual tool for the manipulation of concepts and the performance of “thought experiments” based in certain physical principles (conservation principles) that are the frontiers of reality.------------------RESUMÉE: Les concentrations circulantes de calcium sont constantes même pendant des variations de l’absorption intestinale et de l’élimination rénale de cet élément. La régulation de la calcémie est un système complexe qui comprend plusieurs éléments contrôleurs (la calcémie, la phosphorémie, les concentrations circulantes de l’hormone parathyroïdienne (PTH) e du calcitriol et d’autres comme les hormones stéroïdes ou des ions comme le magnésium) et plusieurs organes (glandes parathyroïdiennes, l’os, le rein et l’intestin). Les réponses de ces organes sont variées. Dans le cas plus simple, la cristallisation des sels de calcium correspond à un changement de phase dans lequel y participent des molécules organiques que la débutent, l’accélèrent ou l’inhibent. Généralement la combinaison d’un élément contrôleur avec leur récepteur de membrane (pour les peptides ou les ions) ou intracellulaire (pour les hormones stéroïdes) n’est que le premier pas d’une chaîne biochimique qu’introduit une grande amplification de la réponse. A cette variété de réponses correspondent des grandes différences des temps de réponses qu’y vont des minuits a semaines. Il est possible « observer » (mesurer) dans les fluides biologiques (sang, urine, fèces, etc.) les éléments plus importants du système de régulation de la calcémie (calcium, phosphate, PTH et le calcitriol) et les administrer en expérimentes aigus. Cette possibilité est visible dans la littérature publiée dans ce domaine qui est en croissance permanente. L’avenir des techniques de biologie moléculaire a permis caractériser des nombreuses dysfonctions de la régulation de la calcémie et on attend un diagnostique physiopathologique de ces dysfonctions chaque fois plus rigoureuses. Les connaissances dans ce domaine s’agrandissent et on a de plus de capacités pour faire des diagnostiques et il est chaque fois plus difficile les interpréter. L’analyse ou synthèse de systèmes complexes est l’activité plus noble des ingénieurs qui les permit dessiner des ponts, bateaux, avions ou automobiles. Avec des ordinateurs de médium ou grand port il les est possible utiliser descriptions mathématiques pour dessiner les systèmes et interpréter des éventuelles fautes d’opération. Ces descriptions mathématiques sont une séquence d’opérations réalisées dans un ordinateur selon « un programme informatique » qui ont reçu la désignation générique de modèles, pour analogie avec les équations de la physique qui ont été déduits d’un nombre de postulées et qu’ont permit représenter des processus physiques en équations mathématiques. Les fameuses équations de Newton sont peut-être les exemples plus connus des systèmes physiques. L’introduction des modèles mathématiques en biologie et en particulier en médecine est un évènement récent. Dans ce travaille, on a construit un modèle simplifié de l’homéostasie du calcium pour calculer les variables observables (concentrations de calcium, phosphate, PTH et calcitriol) pour les comparer. Les choix des components a été déterminés par notre expérience clinique et par l’information physiopathologique et clinique publiée. Le modèle a été construit de façon modulaire ce que permit leur postérieur expansion sans des grandes altérations dans la description mathématique et informatique déjà existante. Dans cette forme le modèle ne peut être utilisé comme un instrument de diagnostique. Il est un outil pour éclairer la physiopathologie. Le modèle a été utilisé pour simuler un certain nombre d’observations publiées et pour exemplifier leur possible utilisation clinique dans la simulation des hypothèses et de la physiopathologie des situations d’hypo ou hypercalcémie. On a fait une analyse des éléments des procès cliniques des malades observées dans le Service d’Endocrinologie de l’IPOFG-CROL, SA. Dans une population de 894 malades avec des différentes pathologies les valeurs de calcémie on une distribution uni modale avec une Médie de 9.56 mg/dL et une erreur standard de 0.41 mg/dL. Ces observations suggèrent que la calcémie soit sujette de régulation. En utilisant des résultats de travaux publiés dans lesquels le métabolisme du calcium a été changé par des infusions de calcium, calcitriol ou PTH, des études biochimiques et physiologiques sur des mécanismes d’action des éléments contrôleurs de la calcémie et de l’étude du comportement des organes cible (parathyroïdes, intestin, rein, os), il a été possible de construire un modèle mathématique de paramètres concentrés du système de régulation de la calcémie. Les expressions analytiques utilisées ont été basées sur la cinétique enzymatique de façon à que les paramètres aient eu une signification physique ou biologique. Le modèle est stable quand il n’est pas perturbé et transit entre états stationnaires quand il est sujet a des perturbations. A ce moment il fait des simulations qui reproduisent de façon satisfaisant un nombre d’observations expérimentales. La construction du modèle permit l’addiction de nouvelles relations dans les cas ou il est insuffisant. L’utilisation exhaustive du modèle a permit expliciter des aspects du métabolisme du calcium qui y ne sont pas compris – l’hyperplasie ou la formation des adénomes des parathyroïdes, les altérations de la structure des os, la participation d’outres éléments régulateurs (magnésium), ou sont insuffisamment décrites – les altérations du métabolisme des phosphates dans l’hypoparathyroidism. L’analyse de l’information des malades du Service d’Endocrinologie a permit caractériser les pathologies représentées et leurs possibles mécanismes physiopathologiques. Ces observations sont le point de départ pour les analyses futures. Sont des exemples des relations trouvées: la distribution des malades par deux groupes: ceux dans lequel la calcémie est déterminée par la PTH ou ceux dans lesquels la PTH est déterminée par la calcémie; la distribution sazonale de la concentration de la vitamine D; la corrélation négative entre la vitamine D et la PTH. On a eu la possibilité de déduire la cinétique de control de la PTH sur la synthèse du calcitriol. L’étude des niveaux circulants de PTH sur des sujets parathyroidectomisées a permit déduire leur taux de dégradation métabolique. Le modèle a permit simuler les relations Ca/PTH dans le sang, Ca/fraction éliminée par le rein, Ca/P dans le sang pour des valeurs normales ou hautes de calcium. On a fait des simulations de situations physiopathologiques (dans “malades virtuelles”): Infusions chroniques de calcium, PTH ou calcitriol; altérations des récepteurs. Ces simulations ne peuvent pas être réalisées dans les humains. Sont des exemples d’utilisation du modèle dans l’exploration des possibles mécanismes de la physiopathologie en observant des résultats quantitatifs inaccessibles à l’intuition. Le modèle a été utile pendant deux étapes des travaux: La première, dans sa construction on a choisi l’information disponible, son analyse quantitative, l’explicitation rigoureuse (analytique) des relations fonctionnelles entre les contrôleurs et les variables et sa intégration dans une structure globale. La deuxième, la simulation de situations expérimentales ou cliniques (du Service d’Endocrinologie) a obligé d’expliciter des raisonnements physiopathologiques généralement formulés utilisant l’intuition. Cette pratique a montré des comportements – action réduite des infusions de PTH (jusqu’à l’inhibition totale de leur respective sécrétion), nécessité d’augmenter la masse sécréteuse de la parathyroïde dans les insuffisants rénales, etc. La synthèse et utilisation du modèle n’ont pas besoin d’une formation avancée en mathématique et sont possibles grâce à un programme interactif qui a été conçu pour la simulation des systèmes dynamiques dans lesquels le programme se construit en anglais en utilisant la symbolique élémentaire de l’algèbre. La fonction noble de ces modèles est semblable à celles des physiques du XVII siècle: Permettre établir explications générales en fonctionnant comme un outil intellectuel pour manipuler des concepts et pour la réalisation d’expérimentes pensées en respectant certains principes de la physique (principe de la conservation) qu’établissent les frontières de la réalité.

Functional significance of adenosine in carotid body chemosensory activity in control and chronically hypoxic animals

ABSTRACT: Carotid bodies (CB) are peripheral chemoreceptor organs sensing changes in arterial blood O2, CO2 and pH levels. Hypoxia and acidosis or hypercapnia activates CB chemoreceptor cells, which respond by releasing neurotransmitters in order to increase the action potential frequency in their sensory nerve, the carotid sinus nerve (CSN). CSN activity is integrated in the brainstem to induce a fan of cardiorespiratory reflex responses, aimed at normalising the altered blood gases. Exogenously applied adenosine (Ado) increases CSN chemosensory activity inducing hyperventilation through activation of A2 receptors. The importance of the effects of adenosine in chemoreception was reinforced by data obtained in humans, in which the intravenous infusion of Ado causes hyperventilation and dyspnoea, an effect that has been attributed to the activation of CB because Ado does not cross blood-brain barrier and because the ventilatory effects are higher the closer to the CB it is injected. The present work was performed in order to establish the functional significance of adenosine in chemoreception at the carotid body in control and chronically hypoxic rats. To achieve this objective we investigated: 1) The release of adenosine from a rat carotid body in vitro preparation in response to moderate hypoxia and the specificity of this release. We also investigated the metabolic pathways of adenosine production and release in the organ in normoxia and hypoxia; 2) The modulation of adenosine/ATP release from rat carotid body chemoreceptor cells by nicotinic ACh receptors; 3) The effects of caffeine on peripheral control of breathing and the identity of the adenosine receptors involved in adenosine and caffeine effects on carotid body chemoreceptors; 4) The interactions between dopamine D2 receptors and adenosine A2B receptors that modulate the release of catecholamines (CA) from the rat carotid body; 5) The effect of chronic caffeine intake i.e. the continuous blockage of adenosine receptors thereby simulating a caffeine dependence, on the carotid body function in control and chronically hypoxic rats. The methodologies used in this work included: molecular biology techniques (e.g. immunocytochemistry and western-blot), biochemical techniques (e.g. neurotransmitter quantification by HPLC, bioluminescence and radioisotopic methods), electrophysiological techniques (e.g. action potential recordings) and ventilatory recordings using whole-body plethysmography. It was observed that: 1) CB chemoreceptor sensitivity to hypoxia could be related to its low threshold for the release of adenosine because moderate acute hypoxia (10% O2) increased adenosine concentrations released from the CB by 44% but was not a strong enough stimulus to evoke adenosine release from superior cervical ganglia and arterial tissue; 2) Acetylcholine (ACh) modulates the release of adenosine/5’-adenosine triphosphate (ATP) from CB in moderate hypoxia through the activation of nicotinic receptors with α4 and ß2 receptor subunits, suggesting that the excitatory role of ACh in chemosensory activity includes indirect activation of purinergic receptors by adenosine and ATP, which strongly supports the hypothesis that ATP/adenosine are important mediators in chemotransduction; 3) adenosine increases the release of CA from rat CB chemoreceptor cells via A2B receptors; 4) the inhibitory effects of caffeine on CB chemoreceptors are mediated by antagonism of postsynaptic A2A and presynaptic A2B adenosine receptors indicating that chemosensory activity elicited by hypoxia is controlled by adenosine; 5) The release of CA from rat CB chemoreceptor cells is modulated by adenosine through an antagonistic interaction between A2B and D2 receptors, for the first time herein described; 6) chronic caffeine treatment did not significantly alter the basal function of CB in normoxic rats assessed as the dynamics of their neurotransmitters, dopamine, ATP and adenosine, and the CSN chemosensory activity. In contrast, the responses to hypoxia in these animals were facilitated by chronic caffeine intake because it increased the ventilatory response, slightly increased CSN chemosensory activity and increased dopamine (DA) and ATP release; 7) In comparison with normoxic rats, chronically hypoxic rats exhibited an increase in several parameters: ventilatory hypoxic response; basal and hypoxic CSN activity; tyrosine hydroxylase expression, CA content, synthesis and release; basal and hypoxic adenosine release; and in contrast a normal basal release and diminished hypoxia-induced ATP release; 8) Finally, in contrast to chronically hypoxic rats, chronic caffeine treatment did not alter the basal CSN chemosensory activity. Nevertheless, the responses to mild and intense hypoxia, and hypercapnia, were diminished. This inhibitory effect of chronic caffeine in CB output is compensated by central mechanisms, as the minute ventilation parameter in basal conditions and in response to acute hypoxic challenges remained unaltered in rats exposed to chronic hypoxia. We can conclude that adenosine both in acute and chronically hypoxic conditions have an excitatory role in the CB chemosensory activity, acting directly on adenosine A2A receptors present postsynaptically in CSN, and acting presynaptically via A2B receptors controlling the release of dopamine in chemoreceptor cells. We suggest that A2B -D2 adenosine / dopamine interactions at the CB could explain the increase in CA metabolism caused by chronic ingestion of caffeine during chronic hypoxia. It was also concluded that adenosine facilitates CB sensitisation to chronic hypoxia although this effect is further compensated at the central nervous system.-------- RESUMO: Os corpos carotídeos (CB) são pequenos orgãos emparelhados localizados na bifurcação da artéria carótida comum. Estes órgãos são sensíveis a variações na PaO2, PaCO2, pH e temperatura sendo responsáveis pela hiperventilação que ocorre em resposta à hipóxia, contribuindo também para a hiperventilação que acompanha a acidose metabólica e respiratória. As células quimiorreceptoras (tipo I ou glómicas) do corpo carotídeo respondem às variações de gases arteriais libertando neurotransmissores que activam as terminações sensitivas do nervo do seio carotídeo (CSN) conduzindo a informação ao centro respiratório central. Está ainda por esclarecer qual o neurotransmissor (ou os neurotransmissores) responsável pela sinalização hipóxica no corpo carotídeo. A adenosina é um neurotransmissor excitatório no CB que aumenta a actividade eléctrica do CSN induzindo a hiperventilação através da activação de receptores A2. A importância destes efeitos da adenosina na quimiorrecepção, descritos em ratos e gatos, foi reforçada por resultados obtidos em voluntários saudáveis onde a infusão intravenosa de adenosina em induz hiperventilação e dispneia, efeito atribuído a uma activação do CB uma vez que a adenosina não atravessa a barreira hemato-encefálica e o efeito é quanto maior quanto mais perto do CB for a administração de adenosina. O presente trabalho foi realizado com o objectivo de esclarecer qual o significado funcional da adenosina na quimiorrecepção no CB em animais controlo e em animais submetidos a hipoxia crónica mantida. Para alcançar este objectivo investigou-se: 1) o efeito da hipóxia moderada sobre a libertação de adenosina numa preparação in vitro de CB e a especificidade desta mesma libertação comparativamente com outros tecidos não quimiossensitivos, assim como as vias metabólicas de produção e libertação de adenosina no CB em normoxia e hipóxia; 2) a modulação da libertação de adenosina/ATP das células quimiorreceptoras do CB por receptores nicotínicos de ACh; 3) os efeitos da cafeína no controlo periférico da ventilação e a identidade dos receptores de adenosina envolvidos nos efeitos da adenosina e da cafeína nos quimiorreceptores do CB; 4) as interacções entre os receptores D2 de dopamina e os receptores A2B de adenosina que modulam a libertação de catecolaminas (CA) no CB de rato e; 5) o efeito da ingestão crónica de cafeína, isto é, o contínuo bloqueio e dos receptores de adenosina, simulando assim o consumo crónico da cafeína, tal como ocorre na população humana mundial e principalmente no ocidente, na função do corpo carotídeo em ratos controlo e em ratos submetidos a hipoxia crónica. Os métodos utilizados neste trabalho incluíram: técnicas de biologia molecular como imunocitoquímica e western-blot; técnicas bioquímicas, tais como a quantificação de neurotransmissores por HPLC, bioluminescência e métodos radioisotópicos; técnicas electrofisiológicas como o registro de potenciais eléctricos do nervo do seio carotídeo in vitro; e registros ventilatórios in vivo em animais não anestesiados e em livre movimento (pletismografia). Observou-se que: 1) a especificidade dos quimiorreceptores do CB como sensores de O2 está correlacionada com o baixo limiar de libertação de adenosina em resposta à hipóxia dado que a libertação de adenosina do CB aumenta 44% em resposta a uma hipóxia moderada (10% O2), que no entanto não é um estímulo suficientemente intenso para evocar a libertação de adenosina do gânglio cervical superior ou do tecido arterial. Observou-se também que aproximadamente 40% da adenosina libertada pelo CB provém do catabolismo extracelular do ATP quer em normóxia quer em hipóxia moderada, sendo que PO2 reduzidas induzem a libertação de adenosina via activação do sistema de transporte equilibrativo ENT1. 2) a ACh modula a libertação de adenosina /ATP do CB em resposta à hipoxia moderada sugerindo que o papel excitatório da ACh na actividade quimiossensora inclui a activação indirecta de receptores purinérgicos pela adenosina e ATP, indicando que a adenosina e o ATP poderiam actuar como mediadores importantes no processo de quimiotransducção uma vez que: a) a activação dos receptores nicotínicos de ACh no CB em normóxia estimula a libertação de adenosina (max 36%) provindo aparentemente da degradação extracelular do ATP. b) a caracterização farmacológica dos receptores nicotínicos de ACh envolvidos na estimulação da libertação de adenosina do CB revelou que os receptores nicotínicos de ACh envolvidos são constituídos por subunidades α4ß2. 3) a adenosina modula a libertação de catecolaminas das células quimiorreceptoras do CB através de receptores de adenosina A2B dado que: a)a cafeína, um antagonista não selectivo dos receptores de adenosina, inibiu a libertação de CA quer em normóxia quer em resposta a estímulos de baixa intensidade sendo ineficaz na libertação induzida por estímulos de intensidade superior; b) o DPCPX e do MRS1754 mimetizaram os efeitos da cafeína no CB sendo o SCH58621 incapaz de induzir a libertação de CA indicando que os efeitos da cafeína seriam mediados por receptores A2B de adenosina cuja presença nas células quimiorreceptoras do CB demonstramos por imunocitoquímica. 4) a aplicação aguda de cafeína inibiu em 52% a actividade quimiossensora do CSN induzida pela hipóxia sendo este efeito mediado respectivamente por receptores de adenosina A2A pós-sinápticos e A2B pré-sinápticos indicando que a actividade quimiossensora induzida pela hipóxia é controlada pela adenosina. 5) existe uma interacção entre os receptores A2B e D2 que controla a libertação de CA do corpo carotídeo de rato uma vez que: a) os antagonistas dos receptores D2, domperidona e haloperidol, aumentaram a libertação basal e evocada de CA das células quimiorreceptoras confirmando a presença de autorreceptores D2 no CB de rato que controlam a libertação de CA através de um mecanismo de feed-back negativo. b) o sulpiride, um antagonista dos receptores D2, aumentou a libertação de CA das células quimiorreceptoras revertendo o efeito inibitório da cafeína sobre esta mesma libertação; c) a propilnorapomorfina, um agonista D2 inibiu a libertação basal e evocada de CA sendo este efeito revertido pela NECA, um agonista dos receptores A2B. O facto de a NECA potenciar o efeito do haloperidol na libertação de CA sugere que a interacção entre os receptores D2 e A2B poderia também ocorrer ao nível de segundos mensageiros, como o cAMP. 6) a ingestão crónica de cafeína em ratos controlo (normóxicos) não alterou significativamente a função basal do CB medida como a dinâmica dos seus neurotransmissores, dopamina, ATP e adenosina e como actividade quimiossensora do CSN. Contrariamente aos efeitos basais, a ingestão crónica de cafeína facilitou a resposta à hipóxia, dado que aumentou o efeito no volume minuto respiratórioapresentando-se também uma clara tendência para aumentar a actividade quimiossensora do CSN e aumentar a libertação de ATP e dopamina.7) após um período de 15 dias de hipóxia crónica era evidente o fenómeno de aclimatização dado que as respostas ventilatórias à hipóxia se encontram aumentadas, assim como a actividade quimiossensora do CSN basal e induzida pela hipóxia. As alterações observadas no metabolismo da dopamina, assim como na libertação basal de dopamina e de adenosina poderiam contribuir para a aclimatização durante a hipoxia crónica. A libertação aumentada de adenosina em resposta à hipóxia aguda em ratos hipóxicos crónicos sugere um papel da adenosina na manutenção/aumento das respostas ventilatórias à hipóxia aguda durante a hipóxia crónica. Observou-se também que a libertação de ATP induzida pela hipóxia aguda se encontra diminuída em hipóxia crónica, contudo a ingestão crónica de cafeína reverteu este efeito para valores similares aos valores controlo, sugerindo que a adenosina possa modular a libertação de ATP em hipóxia crónica. 8) a ingestão crónica de cafeína em ratos hipóxicos crónicos induziu o aumento do metabolismo de CA no CB, medido como expressão de tirosina hidroxilase, conteúdo, síntese e libertação de CA. 9) a ingestão crónica de cafeína não provocou quaisquer alterações na actividade quimiossensora do CSN em ratos hipóxicos crónicos no entanto, as respostas do CSN à hipóxia aguda intensa e moderada e à hipercapnia encontram-se diminuídas. Este efeito inibitório que provém da ingestão crónica de cafeína parece ser compensado ao nível dos quimiorreceptores centrais dado que os parâmetros ventilatórios em condições basais e em resposta à hipoxia aguda não se encontram modificados em ratos expostos durante 15 dias a uma atmosfera hipóxica. Resumindo podemos assim concluir que a adenosina quer em situações de hipoxia aguda quer em condições de hipoxia crónica tem um papel excitatório na actividade quimiossensora do CB actuando directamente nos receptores A2A presentes pós-sinapticamente no CSN, assim como facilitando a libertação de dopamina pré-sinapticamente via receptores A2B presentes nas células quimiorreceptoras. A interacção negativa entre os receptores A2B e D2 observadas nas células quimiorreceptoras do CB poderia explicar o aumento do metabolismo de CA observado após a ingestão crónica de cafeína em animais hipóxicos. Conclui-se ainda que durante a aclimatização à hipóxia a acção inibitória da cafeína, em termos de resposta ventilatória, mediada pelos quimiorreceptores periféricos é compensada pelos efeitos excitatórios desta xantina ao nível do quimiorreceptores centrais.------- RESUMEN Los cuerpos carotídeos (CB) son órganos emparejados que están localizados en la bifurcación de la arteria carótida común. Estos órganos son sensibles a variaciones en la PaO2, en la PaCO2, pH y temperatura siendo responsables de la hiperventilación que ocurre en respuesta a la hipoxia, contribuyendo también a la hiperventilación que acompaña a la acidosis metabólica y respiratoria. Las células quimiorreceptoras (tipo I o glómicas) del cuerpo carotídeo responden a las variaciones de gases arteriales liberando neurotransmissores que activan las terminaciones sensitivas del nervio del seno carotídeo (CSN) llevando la información al centro respiratorio central. Todavía esta por clarificar cual el neurotransmisor (o neurotransmisores) responsable por la señalización hipóxica en el CB. La adenosina es un neurotransmisor excitatório en el CB ya que aumenta la actividad del CSN e induce la hiperventilación a través de la activación de receptores de adenosina del subtipo A2. La importancia de estos efectos de la adenosina en la quimiorrecepción, descritos en ratas y gatos, ha sido fuertemente reforzada por resultados obtenidos en voluntarios sanos en los que la infusión intravenosa de adenosina induce hiperventilación y dispnea, efectos estés que han sido atribuidos a una activación del CB ya que la adenosina no cruza la barrera hemato-encefalica y el efecto es tanto más grande cuanto más cercana del CB es la administración. Este trabajo ha sido realizado con el objetivo de investigar cual el significado funcional de la adenosina en la quimiorrecepción en el CB en animales controlo y en animales sometidos a hipoxia crónica sostenida. Para alcanzar este objetivo se ha estudiado: 1) el efecto de la hipoxia moderada en la liberación de adenosina en una preparación in vitro de CB y la especificidad de esta liberación en comparación con otros tejidos no-quimiosensitivos, así como las vías metabólicas de producción y liberación de adenosina del órgano en normoxia y hipoxia; 2) la modulación de la liberación de adenosina/ATP de las células quimiorreceptoras del CB por receptores nicotínicos de ACh; 3) los efectos de la cafeína en el controlo periférico de la ventilación y la identidad de los receptores de adenosina involucrados en los efectos de la adenosina y cafeína en los quimiorreceptores del CB; 4) las interacciones entre los receptores D2 de dopamina y los receptores A2B de adenosina que modulan la liberación de catecolaminas (CA) en el CB de rata y; 5) el efecto de la ingestión crónica de cafeína, es decir, el bloqueo sostenido de los receptores de adenosina, simulando la dependencia de cafeína observada en la populación mundial del occidente, en la función del CB en ratas controlo y sometidas a hipoxia crónica sostenida. Los métodos utilizados en este trabajo incluirán: técnicas de biología molecular como imunocitoquímica y western-blot; técnicas bioquímicas, tales como la cuantificación de neurotransmissores por HPLC, bioluminescencia y métodos radioisotópicos; técnicas electrofisiológicas como el registro de potenciales eléctricos del nervio do seno carotídeo in vitro; y registros ventilatórios in vivo en animales no anestesiados y en libre movimiento (pletismografia). Se observó que: 1) la sensibilidad de los quimiorreceptores de CB esta correlacionada con un bajo umbral de liberación de adenosina en respuesta a la hipoxia ya que en respuesta a una hipoxia moderada (10% O2) la liberación de adenosina en el CB aumenta un 44%, sin embargo esta PaO2 no es un estimulo suficientemente fuerte para inducir la liberación de adenosina del ganglio cervical superior o del tejido arterial; se observó también que aproximadamente 40% de la adenosina liberada del CB proviene del catabolismo extracelular del ATP en normoxia y en hipoxia moderada, y que bajas PO2 inducen la liberación de adenosina vía activación del sistema de transporte equilibrativo ENT1. 2) la ACh modula la liberación de adenosina /ATP del CB en respuesta a la hipóxia moderada lo que sugiere que el papel excitatório de la ACh en la actividad quimiosensora incluye la activación indirecta de receptores purinérgicos por la adenosina y el ATP, indicando que la adenosina y el ATP pueden actuar como mediadores importantes en el proceso de quimiotransducción ya que: a) la activación de los receptores nicotínicos de ACh en el CB en normoxia estimula la liberación de adenosina (max 36%) que aparentemente proviene de la degradación extracelular del ATP. Se observó también que este aumento de adenosina en el CB en hipoxia ha sido antagonizado parcialmente por antagonistas de estos mismos receptores; b) la caracterización farmacológica de los receptores nicotínicos de ACh involucrados en la estimulación de la liberación de adenosina del CB ha revelado que los receptores nicotínicos de ACh involucrados son constituidos por sub-unidades α4ß2. 3) la adenosina modula la liberación de CA de las células quimiorreceptoras del CB a través de receptores de adenosina A2B ya que: a) la cafeína, un antagonista no selectivo de los receptores de adenosina, ha inhibido la liberación de CA en normoxia y en respuesta a estímulos de baja intensidad siendo ineficaz en la liberación inducida por estímulos de intensidad superior; b) el DPCPX y el MRS1754 ha mimetizado los efectos de la cafeína en el CB y el SCH58621 ha sido incapaz de inducir la liberación de CA lo que sugiere que los efectos de la cafeína son mediados por receptores A2B de adenosina que están localizados pré-sinapticamente en las células quimiorreceptoras del CB. 4) la aplicación aguda de cafeína ha inhibido en 52% la actividad quimiosensora del CSN inducida por la hipoxia siendo este efecto mediado respectivamente por receptores de adenosina A2A pós-sinápticos y A2B pré-sinápticos lo que indica que la actividad quimiosensora inducida por la hipoxia es controlada por la adenosina. 5) existe una interacción entre los receptores A2B y D2 que controla la liberación de CA del CB de rata ya que: a) el sulpiride, un antagonista de los receptores D2, ha aumentado la liberación de CA de las células quimiorreceptoras revertiendo el efecto inhibitorio de la cafeína sobre esta misma liberación; b) los antagonistas de los receptores D2, domperidona y haloperidol, han aumentado la liberación basal e evocada de CA de las células quimiorreceptoras confirmando la presencia de autorreceptores D2 en el CB de rata que controlan la liberación de CA a través de un mecanismo de feed-back negativo; c) la propilnorapomorfina, un agonista D2, ha inhibido la liberación basal e evocada de CA sendo este efecto revertido por la NECA, un agonista de los receptores A2B. Ya que la NECA potencia el efecto del haloperidol en la liberación de CA la interacción entre los D2 y A2B puede también ocurrir al nivel de segundos mensajeros, como el cAMP. 6) la ingestión crónica de cafeína en ratas controlo (normóxicas) no ha cambiado significativamente la función basal del CB medida como la dinámica de sus neurotransmisores, dopamina, ATP y adenosina y como actividad quimiosensora del CSN. Al revés de lo que pasa con los efectos básales, la ingestión crónica de cafeína facilitó la respuesta a la hipóxia, ya que ha aumentado la respuesta ventilatória medida como volumen minuto presentando también una clara tendencia para aumentar la actividad quimiosensora del CSN y aumentar la liberación de ATP y dopamina. 7. Después de un período de 15 días de hipoxia crónica se puede observar el fenómeno de climatización ya que las respuestas ventilatórias a la hipoxia están aumentadas, así como la actividad quimiosensora del CSN basal e inducida por la hipoxia. Los cambios observados en el metabolismo de la dopamina, así como en la liberación basal de dopamina y de adenosina podrían contribuir para la climatización en hipoxia crónica. El aumento en la liberación de adenosina en respuesta a la hipoxia aguda en ratas sometidas a hipoxia crónica sugiere un papel para la adenosina en el mantenimiento/aumento de las respuestas ventilatórias a la hipoxia aguda en hipoxia crónica sostenida. Se ha observado también que la liberación de ATP inducida por la hipoxia aguda está disminuida en hipoxia crónica y que la ingestión crónica de cafeína reverte este efecto para valores similares a los valores controlo, sugiriendo que la adenosina podría modular la liberación de ATP en hipoxia crónica. 8. la ingestión crónica de cafeína ha inducido el aumento del metabolismo de CA en el CB en ratas hipóxicas crónicas, medido como expresión de la tirosina hidroxilase, contenido, síntesis y liberación de CA. 9. la ingestión crónica de cafeína no ha inducido cambios en la actividad quimiosensora del CSN en ratas hipóxicas crónicas sin embargo las respuestas do CSN a una hipoxia intensa y moderada y a la hipercapnia están disminuidas. Este efecto inhibitorio que es debido a la ingestión crónica de cafeína es compensado al nivel de los quimiorreceptores centrales ya que los parámetros ventilatórios en condiciones básales y en respuesta a la hipoxia aguda no están modificados en ratas expuestas durante 15 días a una atmósfera hipóxica. Resumiendo se puede concluir que la adenosina en situaciones de hipoxia aguda así como en hipoxia crónica tiene un papel excitatório en la actividad quimiosensora del CB actuando directamente en los receptores A2A localizados pós-sinapticamente en el CSN, así como controlando la liberación de dopamina pré-sinaptica vía receptores A2B localizados en las células quimiorreceptoras. Las interacciones entre los receptores A2B y D2 observadas en las células quimiorreceptoras del CB podrían explicar el aumento del metabolismo de CA observado después de la ingestión crónica de cafeína en animales hipóxicos. Por fin, pero no menos importante se puede concluir que durante la climatización a la hipoxia la acción inhibitoria de la cafeína, medida como respuesta ventilatória, mediada por los quimiorreceptores periféricos es compensada por los efectos excitatórios de esta xantina al nivel de los quimiorreceptores centrales.

Implementação de uma linguagem concorrente com tipos comportamentais

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Programas de intervenção municipal orientados para a promoção do envelhecimento activo

RESUMO: O novo cenário demográfico origina mudanças na estrutura etária, nas relações familiares e de trabalho, nas exigências de cuidados de saúde e de protecção social. Estas constituem fortes desafios a enfrentar pelas políticas públicas, exigindo a preparação dos organismos responsáveis. O “envelhecimento activo” começa a ter lugar como paradigma de intervenção, representando já um marco político mundial, na medida em que pode contrariar ou inverter as tendências nefastas das novas transformações. A investigação incidiu numa reflexão em torno das políticas que procuram responder à intensificação e diversidade dos problemas inerentes ao envelhecimento populacional. Envolvemo-nos numa tarefa de análise detalhada de programas municipais em três concelhos da Região Interior de Portugal, segundo a perspectiva e os determinantes do “envelhecimento activo”. Embora não exista uma solução única e definitiva, se nos detivermos no conceito como estratégia global, conclui-se o dever de considerar diversos determinantes numa perspectiva integrada e individualizada, que percorra todo o curso de vida. Os programas devem procurar enfatizar estilos de vida saudáveis com vista num alcance da maior qualidade de vida possível e ter em conta as situações sócio-económicas, mas sem se afastarem do dever de reforçar a componente reparadora e inclusiva da velhice.-----------ABSTRACT: The new demographic scenario creates changes in the age structure, in the family and work relations, in healthcare and social protection demands. All these changes create a great challenge to public policies, demanding the preparation of the responsible organizations. The “active ageing” starts to be seen as the intervention model, which represents a milestone in global policies as it can counteract or reverse the negative trends of these demographic changes. This research focused on the policies that seek to respond to the intensity and diversity of the population aging problems in Portugal. It was produced a detailed analysis of three local programs following the mainstreaming of “active ageing” in interior country. Although there is no unique and definitive solution, if we take the concept as a global strategy, then we can conclude the obligation to consider several determinants in an integrated and individualized perspective, which covers the entire course of life. These programs should emphasize healthy lifestyles aiming the highest quality of life possible taking into account the socioeconomic situations, without disregarding the duty of reinforce the repairing and inclusive component of ageing.

Programa de formação pós-graduada em fisioterapia respiratória

RESUMO: A fisioterapia caminha inevitavelmente para a especialização em determinadas áreas de intervenção (WCPT, 2007), nomeadamente na da fisioterapia respiratória. Este facto ocorre, por um lado, por se tratar de uma área de intervenção da fisioterapia com um papel específico e de carácter especializado e, por outro lado, devido à enorme procura deste tipo de serviços, causada também pelo aumento da prevalência de doenças respiratórias crónicas, que se tem vindo a verificar e que se prevê que se continue a verificar (OMS, 2005), e ainda à enorme transversalidade deste tipo de intervenção. A formação pós-graduada em fisioterapia respiratória, com o objectivo de fornecer aos formandos competências teórico-práticas que os apetreche para uma prática baseada na evidência, parece ser fundamental, mas a formação de adultos acarreta um compromisso com os princípios da aprendizagem específicos desta população. Os modelos de formação nesta área específica deverão incluir metodologias e conteúdos que cumpram objectivos reais, baseados não totalmente em curricula pré-estabelecidos, mas nas necessidades e expectativas de quem vive esta realidade, para além de se sustentarem nos referenciais teóricos. Assim, este estudo pretende avaliar a eficácia de um programa de formação pósgraduada em fisioterapia respiratória, baseado nas necessidades e expectativas dos sujeitos que estão envolvidos neste processo, e sustentado nos referenciais teóricos que se conhecem sob a forma de “standards”, “guidelines” ou recomendações. Os nossos objectivos específicos foram: a) Aferir quais as características que são importantes para garantir a eficácia de metodologia de um programa de formação pós-graduada na área da fisioterapia respiratória, ou seja, a “dinâmica” do processo. b) Aferir quais os conteúdos base que deverão fazer parte dessa formação e, c) Aferir se há vantagens distintas para formandos que já detenham experiência clínica e para recém-licenciados, e que frequentem o referido curso, ou seja, aferir o público-alvo. O desenho metodológico considerado para atingir os objectivos a que se propõe este estudo teve como base uma abordagem essencialmente qualitativa, mas recorreu a preciosas ferramentas quantitativas. Trata-se assim de uma abordagem de carácter misto. A nossa amostra, de conveniência, foi constituída pelos 22 formandos que se matricularam no único curso de pós-graduação em fisioterapia respiratória, que neste momento existe no nosso país. A recolha de dados obedeceu a uma estratégia comum nas abordagens qualitativas e que incluiu a “triangulação” de várias fontes e de vários métodos de recolha, a fim de permitir articular diferentes pontos de vista sobre um mesmo objecto. Assim, após a análise de referenciais teóricos considerados relevantes, recorreu-se à opinião de diferentes sujeitos, através de painéis, e de questionários, (questionários de opinião, questionários de caracterização, questionários de avaliação de conhecimentos e atitudes, à entrada e no final) bem como à avaliação de comportamentos, competências e atitudes, observados em ambiente simulado e real. A filosofia de formação que esteve subjacente ao nosso programa foi um constante compromisso entre a teoria, a prática e a clínica, em que o fenómeno de “transfert” foi potencializado por algumas características como o “fio condutor” entre os conteúdos, a presença de utentes reais nas aulas, os workshops temáticos e os estágios profissionais, a apresentação e discussão de estudos de caso com profissionais de referência, e os períodos de pausa entre seminários, em que estão facilitadas a reflexão, aplicação e experimentação de novas competências. Estas características estiveram na base dessa estreita relação entre a teoria, a prática e a clínica. Os critérios de selecção do corpo docente, capazes de funcionar como fontes de informação credível e actual e, sobretudo, capazes de funcionar como modelos profissionais, foram cruciais. Também o conhecimento das expectativas iniciais dos formandos e a monitorização facilitaram o processo de aprendizagem e o ajuste do programa ao longo do período de formação, assim como as avaliações formativas frequentes. Acreditamos que estas características do nosso programa foram fundamentais para a eficácia do mesmo, e que através delas obtivemos resultados positivos, em que se destacam a obtenção dos melhores resultados situados, sobretudo, nos níveis de complexidade relativos à resolução de problemas, e a valorização das competências ao do domínio afectivo. Corroborámos a teoria de que pessoas com formações e /ou experiências diferentes agem de maneiras diferentes, e aprendem de maneiras diferentes, e concluímos que os resultados nos estadios de aprendizagem e nas expectativas e necessidades colmatadas são generalizadamente positivos, o que torna qualquer dos grupos estudados, um público-alvo deste tipo de formação, embora possam ser apontadas algumas vantagens distintas conforme a experiência profissional de cada um, sendo os formandos com mais experiência, aqueles que mais evoluem em todos os domínios de aprendizagem. O aumento da empregabilidade dos formandos, directa ou indirectamente relacionado com a frequência do curso, parece ter sido um resultado positivo e inesperado. A possível caducidade do programa, o acompanhamento do grupo após o término do curso, o peso que os métodos de avaliação podem ter tido nos resultados, são algumas questões que ficam por esclarecer, e que merecem estudos futuros. Apesar disto, julgamos poder afirmar que este modelo de formação foi eficaz.

Sobrecarga vivenciada por familiares cuidadores de pacientes esquizofrénicos e sua relação com a depressão

RESUMO: A partir da desinstitucionalização psiquiátrica, a ênfase nas políticas públicas de saúde mental passou para os serviços comunitários e para períodos mais curtos de hospitalização. As famílias, então, tornaram-se as principais provedoras de cuidados cotidianos e de apoio aos pacientes. As dificuldades e o despreparo em assumir este novo papel têm gerado um sentimento de sobrecarga nos familiares, o que pode afetar sua saúde física e mental. Vários estudos investigaram as consequências de se tornar um cuidador de um paciente psiquiátrico, mas poucos pesquisaram o impacto na saúde mental desses cuidadores. A presente pesquisa investigou a relação entre a sobrecarga e a saúde mental dos familiares cuidadores de pacientes psiquiátricos. Participaram deste estudo 74 familiares cuidadores de pacientes com diagnóstico de esquizofrenia, atendidos no ambulatório do Serviço de Referência em Saúde Mental, da cidade de Divinópolis, MG. Os familiares participaram de uma entrevista estruturada. Nela foram aplicadas a Escala de Avaliação da Sobrecarga dos Familiares de Pacientes Psiquiátricos (FBIS-BR) e, para avaliar a saúde mental dos cuidadores, a Escala de Depressão de Beck (BDI). Foram realizadas análises estatísticas descritivas, univariadas e multivariadas. Os resultados mostraram que a maioria dos cuidadores era do sexo feminino (78,40%), pais (62,20%) e com idade média de 59,14 anos. Os cuidadores apresentaram uma média de sobrecarga global objetiva de 2,05 (DP ± 0,54), em uma escala de 1 a 5 pontos, e uma média de sobrecarga global subjetiva de 2,44 (DP ± 0,71), em uma escala de 1 a 4 pontos. Os resultados da escala BDI mostraram que 42 cuidadores poderiam ser classificados com depressão mínima (56,80%), 17 com depressão leve (23,00%), 7 com depressão moderada (9,50%) e 8 com depressão grave (10,80%). Foram encontradas correlações positivas significativas entre o grau de sobrecarga global e das subescalas e o nível de depressão. As análises multivariadas mostraram que o principal preditor de depressão dos cuidadores foi a sobrecarga global subjetiva. Outros preditores foram a obrecarga objetiva das rotinas diárias e da supervisão dos comportamentos problemáticos dos pacientes e a sobrecarga subjetiva das preocupações com o paciente. As informações levantadas mostraram o impacto do papel de cuidador na saúde mental dos familiares e apontaram para a necessidade de uma maior atenção, por parte dos gestores e profissionais da área, aos cuidadores de pacientes psiquiátricos.----------ABSTRACT: The emphasis in public policy on mental health was transferred to community services and for shorter periods of hospitalization from the psychiatric deinstitutionalization. Then the families become the first provider of daily care and support to patients. The difficulties and unprepared to assume this new role has generated a sense of overload in the relatives, which can affect your physical and mental health. Several studies have investigated the consequences of becoming a caregiver of a psychiatric patient, but few scholars have researched the impact on the mental health of caregivers. The present study has investigated the relationship between overload and mental health of family caregivers of psychiatric patients. The study included 74 family caregivers of patients with schizophrenia and outpatient clinic of the Department of Mental Health Reference, in Divinópolis, Minas Gerais, Brazil. The Rating Scale Burden of Relatives of Psychiatric Patients and the scale of Beck Depression Inventory (BDI) to assess the mental health of caregivers were applied in the interview. Descriptive statistics and univariate and multivariate analysis have performed. The results showed that the majority of caregivers were female (78.40%), parents (62.20%) and mean age of 59.14 years. The caregivers had an average burden overall objective of 2.05 (± 0.54) on a scale of 1 to 5 points, and a subjective global average burden of 2.44 (± 0.71) in a scale of 1 to 4 points. The results of the BDI showed that 42 caregivers could be classified with minimal depression (56.80%), 17 with mild depression (23.00%), 7 with moderate depression (9.50%) and 8 with severe depression (10 80%). Significant positive correlations were found between the degree of overloading and global subscales and depression levels. Multivariate analysis showed that the main predictor of caregivers' depression was the global subjective burden. Other predictors were the objective burden of daily routines and supervision of problem behaviors of patients and subjective burden of the concerns about patient. The resulting information showed the impact of caregiver role in the mental health of relatives and pointed to the need for higher attention of managers and professionals to caregivers of psychiatric patients.

Estudo experimental para avaliação da rigidez dos vasos sanguíneos: testes para validação clínica

Dissertação apresentada na Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa para obtenção do grau de mestre em Engenharia Biomédica.

Extração de informação de padrões pessoais de tempo e espaço

Trabalho apresentado no âmbito do Mestrado em Engenharia Informática, como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Engenharia Informática

Transição de saúde e nutrição na era da globalização e da urbanização - Avaliação do perfil antropométrico de crianças e de adolescentes escolares e percepções das alterações alimentares dos respectivos encarregados de educação, Ilha do Fogo, Cabo Verde

Nesta nova era da Globalização e da urbanização, em que as fronteiras se abrem ao mundo, pessoas e bens circulam, costumes e tradições são partilhados, os países em desenvolvimento começam a ver a sua realidade alterada. Esta é, simultaneamente, uma realidade dos países desenvolvidos. A transição nutricional surge e com ela as alterações dos comportamentos e atitudes alimentares da população. Como consequência directa, mas não imediata de todo este processo, emergem as doenças crónicas, associadas a uma modificação do perfil de saúde das pessoas – excesso de peso e obesidade na população adulta, e também nas crianças e adolescentes. Este processo revela-nos um variado espectro de padrões socioeconómicos e demográficos que produzem rápidas mudanças na dieta, no comportamento alimentar e na actividade física nas mais variadas regiões do globo. Estas alterações têm consequências e impactos positivos e negativos não só a nível dos próprios países, mas também, a nível do estado de saúde das populações. Cabo Verde surge neste contexto por ser um país do continente africano que se distingue de todos os outros PALOP’s pelos sinais mais fortes de transição nutricional e em saúde que tem vindo a revelar; pela transição epidemiológica que tem vindo a passar; pelo forte histórico que têm com os processos de emigração, nomeadamente para países como os Estados Unidos da América (USA) e Portugal; e por ser um ponto estratégico politicamente estável com fortes e variadas relações externas. A Ilha do Fogo emerge em todo o arquipélago como a ilha mais rural de todas mas também como a mais jovem. Se no meio urbano o processo de transição nutricional é já visível em outros países, como será em Cabo Verde, mas num meio urbano menor? Este estudo teve como objectivos determinar o estado nutricional das crianças com idades entre os 6 e os 14 anos, que frequentam o EBI nas zonas Urbanas de São Filipe, Cova Figueira e Mosteiros, da Ilha do Fogo em Cabo Verde; e compreender as percepções das alterações dos comportamentos e dos hábitos alimentares dos encarregados de educação de crianças e adolescentes escolares destas mesmas crianças e adolescentes. Foram utilizadas duas componentes metodológicas distintas, mas que se complementam: uma quantitativa – através da qual se realizou a avaliação dos parâmetros antropométricos de 300 crianças e adolescentes, e foi aplicado um recordatório sobre a sua ingestão alimentar nas últimas 24h; e uma outra qualitativa, onde foram feitas entrevistas semi-estruturadas a 13 encarregados de educação dessas mesmas crianças e adolescentes, para recolher as suas percepções de como é que o desenvolvimento e a urbanização estão a influenciar os hábitos alimentares nos seus agregados familiares. Os resultados obtidos mostram que não há consenso nas respostas dadas pelos encarregados de educação. O grupo de entrevistados divide-se em dois subgrupos os que por um lado defendem de uma forma bastante forte os hábitos e os comportamentos tradicionais, e os que já aceitam e vivem com as alterações resultantes da influência dos processos de globalização e urbanização. Apesar de estar ainda numa fase muito inicial da sua transição em saúde, e de ser um meio pequeno e mais rural, a ilha do Fogo em Cabo Verde apresenta já alguns indícios de que o processo está já instalado e que agora é uma questão de tempo até que tudo se comece a desenrolar. Os recordatórios sobre ingestão alimentar nas últimas 24h aplicado às crianças e adolescentes revelam que os hábitos alimentares variam consoante o lugar de acesso, a forma de acesso, o ter dinheiro e a presença dos encarregados de educação. A avaliação do perfil antropométrico demonstra que todos os parâmetros da avaliação encontrados se enquadram no que é definido pela Organização Mundial de Saúde (OMS) e pelo National Center for Health Statistics (NCHS) como valores normais. Valores antropométricos médios encontrados para o sexo feminino são sempre ligeiramente superiores aos encontrados para o sexo masculino. Assim sendo é possível afirmar que, mesmo num meio rural como é a ilha do Fogo em Cabo Verde, é notória alguma influência dos processos de globalização e urbanização na alteração dos comportamentos alimentares das pessoas. E embora isso ainda não se manifeste no perfil antropométrico das crianças e adolescentes avaliados, é provável que o processo de transição nutricional não possa ser parado dado que as pessoas manifestam alguma disponibilidade para acolher a novidade e os produtos importados que lhes são oferecidos. Inverter este ciclo poderá ser uma missão impossível, tanto mais que o modo de vida urbano se beneficia da maior disponibilidade e variedade de alimentos. No entanto, se forem tomadas medidas nacionais e internacionais, com a definição de políticas públicas na área da saúde, educação, economia, e comércio, com uma perspectiva de saúde pública de partilha e de cooperação intersectorial e multidisciplinar, será possível minimizar os efeitos e as consequências destes dois processos na alteração dos comportamentos alimentares da população foguense.