Biological predictors of survival in limphoma and mechanisms underlying follicular lymphoma transformaion into diffuse large B cell lymphoma (vol I e II)

RESUMO: Os biomarcadores tumorais permitem identificar os doentes com maior risco de recorrência da doença, predizer a resposta tumoral à terapêutica e, finalmente, definir candidatos a novos alvos terapêuticos. Novos biomarcadores são especialmente necessários na abordagem clínica dos linfomas. Actualmente, esses tumores são diagnosticados através de uma combinação de características morfológicas, fenotípicas e moleculares, mas o prognóstico e o planeamento terapêutico estão quase exclusivamente dependentes de características clínicas. Estes factores clínicos são, na maioria dos linfomas, insuficientes numa proporção significativa dos doentes, em particular, aqueles com pior prognóstico. O linfoma folicular (LF) é, globalmente, o segundo subtipo mais comum de linfoma. É tipicamente uma doença indolente com uma sobrevida média entre os 8 e 12 anos, mas é geralmente fatal quando se transforma num linfoma agressivo de alto grau, habitualmente o linfoma difuso de grandes células B (LDGCB). Morfologicamente e funcionalmente, as células do LF recapitulam as células normais do centro germinativo na sua dependência de sobrevivência do microambiente não-tumoral, especialmente das células do sistema imunológico. Biomarcadores preditivos de transformação não existem pelo que um melhor conhecimento da biologia intrínseca de progressão do LF poderá revelar novos candidatos. Nesta tese descrevo duas abordagens distintas para a descoberta de novos biomarcadores. A primeira, o estudo da expressão global de genes ('genomics') obtidos por técnicas de alto rendimento que analisam todo o genoma humano sequenciado, permitindo identificar novas anomalias genéticas que possam representar mecanismos biológicos importantes de transformação. São descritos novos genes e alterações genómicas associados à transformação do LF, sendo especialmente relevantes as relacionadas com os eventos iniciais de transformação em LDGCB. A segunda, baseou-se em várias hipóteses centradas no microambiente do LF, rico em vários tipos de células nãomalignas. Os estudos imunoarquitectural de macrófagos, células T regulatórias e densidade de microvasos efectuado em biopsias de diagnóstico de doentes com LF tratados uniformemente correlacionaram-se significativamente, e independentemente dos critérios clínicos, com a evolução clínica e, mais importante, com o risco de transformação em LDGCB. Nesta tese, foram preferencialmente utilizadas (e optimizadas) técnicas que permitam o uso de amostras fixadas em parafina e formalina (FFPET). Estas são facilmente acessíveis a partir das biopsias de diagnóstico de rotina presentes nos arquivos de todos os departamentos de patologia, facilitando uma transição rápida dos novos marcadores para a prática clínica. Embora o FL fosse o tema principal da tese, os novos achados permitiram estender facilmente hipóteses semelhantes a outros subtipos de linfoma. Assim, são propostos e validados vários biomarcadores promissores e relacionados com o microambiente não tumoral, sobretudo dependentes das células do sistema imunológico, como contribuintes importantes para a biologia dos linfomas. Estes sugerem novas opções para a abordagem clínica destas doenças e, eventualmente, novos alvos terapêuticos.------------- ABSTRACT: Cancer biomarkers provide an opportunity to identify those patients most at risk for disease recurrence, predict which tumours will respond to different therapeutic approaches and ultimately define candidate biomarkers that may serve as targets for personalized therapy. New biomarkers are especially needed in the management of lymphoid cancers. At present, these tumours are diagnosed using a combination of morphologic, phenotypic and molecular features but prognosis and overall survival are mostly dependent on clinical characteristics. In most lymphoma types, these imprecisely assess a significant proportion of patients, in particular, those with very poor outcomes. Follicular lymphoma (FL) is the second most common lymphoma subtype worldwide. It is typically an indolent disease with current median survivals in the range of 8-12 years, but is usually fatal when it transforms into an aggressive high-grade lymphoma, characteristically Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL). Morphologically and functionally it recapitulates the normal cells of the germinal center with its survival dependency on non-malignant immune and immunerelated cells. Informative markers of transformation related to the intrinsic biology of FL progression are needed. Within this thesis two separate approaches to biomarker discovery were employed. The first was to study the global expression of genes (‘genomics’) obtained using high-throughput, wholegenome-wide approaches that offered the possibility for discovery of new genetic abnormalities that might represent the important biological mechanisms of transformation. Gene signatures associated with early events of transformation were found. Another approach relied on hypothesis-driven concepts focusing upon the microenvironment, rich in several non-malignant cell types. The immunoarchitectural studies of macrophages, regulatory T cells and microvessel density on diagnostic biopsies of uniformly treated FL patients significantly predicted clinical outcome and, importantly, also informed on the risk of transformation. Techniques that enabled the use of routine formalin fixed paraffin embedded diagnostic specimens from the pathology department archives were preferentially used in this thesis with the goal of fulfilling a rapid bench-to-beside” translation for these new findings. Although FL was the main subject of the thesis the new findings and hypotheses allowed easy transition into other lymphoma types. Several promising biomarkers were proposed and validated including the implication of several non-neoplastic immune cells as important contributors to lymphoma biology, opening new options for better treatment planning and eventually new therapeutic targets and candidate therapeutics.

O Jornal Expresso e o processo de convergência dos media: das plataformas aos conteúdos

Relatório de Estágio apresentado para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Jornalismo

Emergência e declínio do piano na vida quotidiana madeirense (1821‐1930)

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Doutor em Ciências Musicais

Abordagem culturalista da festa

A Festa é uma das componentes fortes da Cultuna que hoje em dia tem um âmbito vastíssimo. Adoptamos neste trabalho a perspectiva dos "Cultural studies" de Birmingham, até porque a cultura popular é um dos capítulos mais estudados por Stuart Hall e os outros investigadores dessa área. Mas além disso, fiéis à nossa orientação científica, privilegiamos o estudo da festa através dos Media, embora lhe dediquemos a atenção que, em si, ela de facto merece. A abordagem culturalista permite-nos identificar imediatamente três condicionantes fundamentais da festa, a econômica, a política e a societal.

O espaço dos outros. Representações sociais e fronteiras num bairro do plano integrado de Almada

A análise da cidade surge hoje associada ao fenômeno da diversidade de indivíduos concentrados num mesmo espaço e nas trocas sociais aí desenvolvidas. Os conceitos de cultura e identidade constituem-se como partes integrantes da realidade social, traducentes de múltiplas modalidades de apreensão do real. O espaço, enquanto categoria central de representação social actua, em simultâneo, na expressão das relações sociais, assumindo-se, nas práticas associadas ao desenvolvimento físico das cidades, como a "tela" onde se desenham e projectam formas ideais de organização dos indivíduos que a habitam. A presente análise^ parte da relação dos princípios político-urbanísticos que estiveram na gênese da projecção do espaço físico de um bairro urbano, contrapondo-lhe o papel do espaço construído na (re)organização das redes sócio-culturais, quebradas no momento da transição/realojamento, na aprendizagem da diferença, nas relações sociais encetadas e nas representações que estão na base das fronteiras da interacção entre grupos de moradores. Analisaremos de que modo o planeamento, ao influir na partilha de um espaço físico comum, pode ser pervertido ao actuar como condicionante, e condição, para a emergência do espaço imaginado, um processo de construção, manipulação e negociação de imagens que suporta as representações sociais e coloca em relação indivíduos cultural e socialmente heterogêneos.

As potencialidades e os benefícios ambientais da Linha do Oeste

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia do Ambiente, perfil de Ordenamento do Território e Impactes Ambientais

Análise espectral com wavelets do ECoG em crises epilépticas

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia Biomédica

Ensino do português como língua estrangeira na Sérvia: contributo para uma reflexão sobre o ensino-aprendizagem do português como LE no ensino superior

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Ensino do Português Como Língua Segunda e Estrangeira

Da desestalinizaçâo à queda do muro:elites políticas de topo na Polónia, Hungria e Checoslováquia (1956-1989)

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Ciência Política e Relações Internacionais – Área de Especialização em Ciência Política.

TV local em Portugal : Perspetivas de desenvolvimento da televisão de proximidade

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Jornalismo.

Modelação de depósitos minerais amostrados por suportes irregulares. O caso de estudo do depósito de Farim-Saliquinhé na Guiné-Bissau

Dissertação para obtenção do Grau de Doutor em Engenharia Geológica

Christlich Demokratische Union Deutschlands e a identidade europeia da Alemanha

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Ciência Política e Relações Internacionais.

Energias renováveis. Na procura de um futuro melhor: caso da euroregião Galiza-Norte de Portugal

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Gestão do Território, área de especialização em Território e Desenvolvimento

A autarquia local, o estado e a sociedade civil: uma abordagem baseada em Mafra

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Ciência Política.

Promoção da saúde mental em espaço urbano

RESUMO: A saúde pública deve estar atenta aos contextos e às mudanças sociais, políticas, económicas, científicas e tecnológicas com que se confrontam constantemente as comunidades, particularmente em situações de grandes transformações como o momento que a União Europeia atravessa. A urbanização é provavelmente a mudança demográfica mais importante das últimas décadas. Tendo importantes repercussões sobre a saúde mental, é importante desenvolver a investigação neste domínio, de forma multidisciplinar e integrando a compreensão dos diferentes determinantes sociais, psicológicos e físicos. As políticas de saúde mental tornaram-se uma parte importante da política social e da sociedade de bem-estar, em particular se considerarmos a urbanização das nossas comunidades. Considerar a saúde mental em espaço urbano é fundamentalmente estudar como um espaço particular pode influenciar a saúde. Baseado nesta reflexão, desenvolveu-se uma investigação participada de base comunitária, com recurso a uma metodologia de estudo de caso. Recorreu-se a dezenas de documentos de referência local, registos em arquivo, à observação direta, à observação participante e à observação in loco do espaço urbano. Foi utilizada uma amostragem em bola de neve, estratificada, para selecionar 697 habitantes de uma cidade da área metropolitana de Lisboa. Estes habitantes foram entrevistados por 42 entrevistadores, previamente formados, assim como foram enviados questionários online dirigidos aos professores (196) e aos Técnicos Superiores de Serviço Social (12) em exercício no espaço urbano em estudo, para a caraterização sociodemográfica e para avaliação de indicadores de saúde, de indicadores relacionados com a saúde e de indicadores estruturais de saúde mental. Os resultados mostraram um espaço urbano promotor de saúde estrutura-se para capacitar os seus cidadãos a se integrarem ativamente no funcionamento da sua comunidade. Foram identificadas algumas caraterísticas como 1) o início do processo de promoção da saúde mental ser o mais precoce possível; 2) a participação comunitária ativa, num sentimento de segurança individual e comunitária, envolvendo estruturas governamentais e não-governamentais; 3) a solidariedade e a inclusão, promovendo o voluntariado e a promoção do suporte social e desenvolvendo a coesão social; 4) o reconhecimento das necessidades expressas pelos habitantes; 5) a identificação de respostas para a conciliação entre vida pessoal, familiar e profissional; 6) as estruturas de acompanhamento dos grupos sociais mais desfavorecidos; 7) as estratégias de combate ao isolamento envolvendo a população sénior e outros grupos minoritários ativamente no processo de reorganização do seu funcionamento social; 8) uma efetiva governança e gestão relacional por parte dos poderes locais, centrando a vida quotidiana da comunidade nas pessoas. A investigação participada de base comunitária constitui um instrumento útil e eficaz no desenho de planos locais de promoção da saúde mental para encontrar respostas ao desafio em saúde pública: a saúde mental e a urbanização.