Análise comparativa das readmissões hospitalares nas Unidades Locais de Saúde (ULS) e nos Hospitais

RESUMO - Introdução: Os modelos organizacionais de saúde baseados na gestão integrada de cuidados têm permitido melhorar os resultados em saúde. A taxa de readmissão hospitalar (um indicador de resultados) tem diminuído nas instituições que adotaram aquele modelo de gestão. Em Portugal, a criação das Unidades Locais de Saúde, representa a adoção de um modelo baseado na gestão integrada entre os cuidados de saúde hospitalares, primários e continuados, pelo que importa comparar a taxa de readmissões hospitalares entre os hospitais com esse modelo e os restantes Hospitais. Metodologia: Determinaram-se as readmissões não planeadas a 30 dias nos hospitais públicos portugueses do Continente durante 2013, segundo a metodologia do Centers for Medicare and Medicaid Service, que usa um algoritmo que identifica as readmissões que são habitualmente planeadas e podem ocorrer no prazo de 30 dias após a alta hospitalar. Foi calculada a taxa anual de readmissão por tipo de hospital e a sua frequência por género, faixa etária e para indivíduos com insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crónica, diabetes mellitus e hipertensão arterial. Resultados: Dos 692.211 episódios de internamento de 2013, 6,0% corresponderam a readmissões hospitalares não planeadas a 30 dias. Os episódios de internamento nas Unidades Locais de Saúde foram 72.725, sendo 6,6% readmitidos. Nos restantes Hospitais foram 619.486, sendo 6,0% readmitidos. A taxa de readmissão registada nos indivíduos do sexo masculino foi superior à do sexo feminino nas Unidades Locais de Saúde (7,6% vs. 6,0%) e nos restantes Hospitais (6,7% vs. 5,4%), não sendo esta diferença estatisticamente significativa (p> 0,05). Foram identificadas diferenças estatisticamente significativas (p <0,05) nas taxas de readmissão por faixa etária, sendo as pessoas com 65 anos ou mais as que apresentaram a maior taxa de readmissão nas Unidades Locais de Saúde (10,3%) e nos restantes Hospitais (10,0%). Quando analisadas as readmissões por patologia, nas Unidades Locais de Saúde os doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica foram os que apresentaram a maior taxa de readmissão (17,5%) e os doentes com insuficiência cardíaca os que apresentaram a maior taxa de readmissão para os restantes Hospitais (16,4%). Conclusão: Em termos gerais, a frequência das readmissões nas Unidades Locais de Saúde é superior à dos restantes Hospitais. Os resultados obtidos podem indicar dificuldades na operacionalização do modelo de gestão adotado pelas Unidades Locais de Saúde, nomeadamente falhas na coordenação dos cuidados entre os diferentes níveis de prestação de cuidados.

Estudo dos flebótomos (Diptera, Phlebotominae), vectores de Leishmania sp. No Concelho de Torres Novas, Portugal

Os flebótomos são insectos vectores de vários agentes patogénicos, dos quais se destacam os protozoários do Género Leishmania. Em Portugal, as leishmanioses, canina e humana, são causadas por L. infantum, sendo o cão o principal reservatório e Phlebotomus perniciosus e P. ariasi os vectores comprovados do parasita. São conhecidos três focos de doença, mas casos de leishmaniose canina têm sido reportados em outras regiões nas quais se desconhecem as espécies flebotomínicas presentes e respectivas taxas de infecção. Neste trabalho, efectuou-se a primeira prospecção flebotomínica no Concelho de Torres Novas, Distrito de Santarém, localizado na região Centro de Portugal. Os principais objectivos foram determinar a fauna flebotomínica do Concelho, os aspectos bioecológicos, as taxas de infecção por Leishmania e os factores de risco para a transmissão vectorial. De Junho a Novembro de 2010, 275 biótopos foram prospectados com armadilhas CDC. As capturas foram realizadas em 91 localidades, nas 17 freguesias do Concelho, e incluíram habitats domésticos, peridomésticos e silváticos. Os exemplares capturados foram identificados morfologicamente, as fêmeas utilizadas para detecção molecular de DNA de Leishmania e identificação das refeições sanguíneas. Análises de regressão simples e múltipla foram utilizadas para avaliação dos factores de risco para a presença das várias espécies flebotomínicas. Testes não paramétricos foram usados para comparar densidades. Dos 1262 flebótomos capturados, quatro espécies foram assinaladas com as seguintes abundâncias relativas: P. perniciosus 73,69%, P. ariasi 8,16%, P. sergenti 6,58% e Sergentomyia minuta 11,57%. Em 82% das localidades prospectadas foi detectada pelo menos uma espécie flebotomínica e em 71,4% destas foi capturada pelo menos uma das espécies comprovadamente vectoras de L. infantum. P. perniciosus foi assinalado em todas as 17 freguesias do Concelho. Os factores de risco identificados foram: temperaturas elevadas e humidades relativas baixas, locais abrigados e ausência de vento forte, presença de pinheiros como vegetação dominante, biótopos peridomésticos, particularmente currais de ovelhas e coelheiras, ou na proximidade de ovelhas, aves de capoeira e ninhos com andorinhas. A taxa de infecção flebotomínica por L. infantum foi de 4% para P. ariasi e de 0,32% para o total de fêmeas capturadas. A maioria das fêmeas para as quais se identificou a origem da refeição sanguínea pertencia a P. perniciosus. Esta espécie apresentou um comportamento oportunista, alimentando-se numa grande variedade de hospedeiros vertebrados. A elevada abundância e distribuição das espécies vectoras, juntamente com a seroprevalência de Leishmania nos cães do Distrito (5-10%), e a captura de uma fêmea grávida de P. ariasi (infectante), sugerem que o Concelho de Torres Novas é um foco de leishmaniose no país. A maior abundância relativa de P. sergenti, comparando com prospecções realizadas noutras áreas da região Centro de Portugal, sugere que este potencial vector esteja a expandir-se para latitudes mais elevadas, aumentando o risco de introdução de L. tropica no território, por contacto com imigrantes ou viajantes infectados de áreas endémicas. A monitorização flebotomínica, e dos hospedeiros vertebrados, deverá ser continuada no Concelho para que medidas eficazes de controlo possam ser definidas e implementadas.

Detecção de Dirofilaria spp. em cães da Região Centro de Portugal

A dirofilariose é ainda hoje uma doença pouco conhecida da população em geral, mas com grande importância Médico-Veterinária e para os proprietários de canídeos domésticos de zonas endémicas. Doença que apresenta um carácter vectorial e zoonótico é causada pelos nemátodes do gênero Dirofilaria spp., e que têm como hospedeiros definitivos preferenciais os canídeos domésticos. A nível europeu a incidência desta doença tem vindo a aumentar, em especial os casos de doença provocados por Dirofilaria repens. Em Portugal, os conhecimentos epidemiológicos que temos desta parasitose resultam de um conjunto de estudos que esporadicamente têm sido realizados. Contudo, ainda existem algumas lacunas na informação existente sobre a situação actual da dirofilariose animal e humana no nosso país. O presente trabalho procurou actualizar a prevalência da doença canina na região centro de Portugal, tendo para isso sido efectuado um estudo epidemiológico, tendo-se recolhido amostras sanguíneas de 308 canideos domésticos que se encontravam alojados em canis municipais e privados. Após a análise das amostras, recorrendo a testes parasitológicos e imunológicos, foi possível detectar uma prevalência global 15,3% para Dirofilaria immitis. Apesar do crescente aumento europeu dos casos de dirofilariose por D. repens na Europa, este estudo tal como os que o antecederam aindam não conseguiu detectar este agente etiológico em Portugal. No presente trabalho, foi também usada uma abordagem molecular, o que permitiu detectar, pela primeira em Portugal, e em cães por D. immitis, a bactéria endossimbionte Wolbachia pipientis, importante na patologia de certas filárias.

Cenários de impacto de uma eventual pandemia de gripe na população portuguesa : morbilidade, mortalidade e necessidade de cuidados de saúde

RESUMO - Introdução — O presente estudo descreve os cenários de impacto que uma eventual pandemia de gripe poderá ter na população portuguesa e nos serviços de saúde. Trata-se de uma versão actualizada dos cenários preliminares que têm vindo a ser elaborados e discutidos desde 2005. Material e métodos — Os cenários assumem que a pandemia ocorrerá em duas ondas das quais a primeira (taxa de ataque: 10%) será menos intensa do que a segunda (taxas de ataque: 20%, 25% ou 30%). Neste trabalho são descritos apenas os cenários respeitantes à situação mais grave (taxa de ataque global = 10% + 30%). A elaboração dos cenários utilizou o método proposto por Meltzer, M. I., Cox, N. J. e Fukuda, K. (1999) mas com quase todos os parâmetros adaptados à população portuguesa. Esta adaptação incidiu sobre: 1. duração da pandemia; 2. taxa de letalidade; 3. percentagem da população com risco elevado de complicações; 4. percentagem de doentes com suspeita de gripe que procurará consulta; 5. tempo entre o início dos sintomas e a procura de cuidados; 6. percentagem de doentes que terá acesso efectivo a antiviral; 7. taxa de hospitalização por gripe e tempo médio de hospitalização; 8. percentagem de doentes hospitalizados que necessitarão de cuidados intensivos (CI) e tempo de internamento em CI; 9. efectividade de oseltamivir para evitar complicações e morte. Resultados — Os cenários correspondentes à situação mais grave (taxa de ataque global: 10% + 30%) são apresentados sem qualquer intervenção e, também, com utilização de oseltamivir para fins terapêuticos. Os resultados sem intervenção para o cenário «provável» indicam: • número total de casos — 4 142 447; • número total de indivíduos a necessitar de consulta — 5 799 426; • número total de hospitalizações — 113 712; • número total de internamentos em cuidados intensivos — 17 057; • número total de óbitos — 32 051; • número total de óbitos, nas semanas com valor máximo — 1.a onda: 2551, 2.a onda: 7651. Quando os cenários foram simulados entrando em linha de conta com a utilização de oseltamivir (considerando uma efectividade de 10% e 30%), verificou-se uma redução dos valores dos óbitos e hospitalizações calculados. O presente artigo também apresenta a distribuição semanal, no período de desenvolvimento da pandemia, dos vários resultados obtidos. Discussão — Os resultados apresentados devem ser interpretados como «cenários» e não como «previsões». De facto, as incertezas existentes em relação à doença e ao seu agente não permitem prever com rigor suficiente os seus impactos sobre a população e sobre os serviços de saúde. Por isso, os cenários agora apresentados servem, sobretudo, para fins de planeamento. Assim, a preparação da resposta à eventual pandemia pode ser apoiada em valores cujas ordens de grandeza correspondem às situações de mais elevada gravidade. Desta forma, a sua utilização para outros fins é inadequada e é vivamente desencorajada pelos autores.

Analysis of outcome and cancer stem cells status in patients with resectable pancreatic adenocarcinoma

RESUMO: Actualmente, a única possibilidade de cura para doentes com adenocarcinoma do pâncreas (PDAC) é a ressecção cirúrgica, no início deste estudo, perguntamo-nos se os predictores clínico-patológicos clássicos de prognostico poderiam ser validados em uma grande cohort de doentes com cancro do pâncreas ressecável e se outros predictores clínicos poderiam ter um papel na decisão de que doentes beneficiariam de ressecção cirúrgica. No capítulo 2, observamos que até 30% dos doentes morrem no primeiro ano após a ressecção cirúrgica, pelo que o nosso objectivo foi determinar factores pré-operatórios que se correlacionam com mortalidade precoce após ressecação cirúrgica com recurso a um instrumento estatisticamente validado, o Charlson-Age Comorbidity Index (CACI), determinamos que um CACI score superior a 4 foi preditivo de internamentos prolongados (p <0,001), complicações pós-operatórias (p = 0,042), e mortalidade em 1 ano pós- ressecção cirúrgica (p <0,001). Um CACI superior a 6 triplicou a mortalidade no primeiro ano pós-cirurgia e estes doentes têm menos de 50% de probabilidade de estarem vivos um ano após a cirurgia. No capítulo 3, o nosso objectivo foi identificar uma proteína de superfície que se correlacionasse estatisticamente com o prognostico de doentes com adenocarcinoma do pâncreas e permitisse a distinção de subgrupos de doentes de acordo com as suas diferenças moleculares, perguntamo-nos ainda se essa proteína poderia ser um marcador de células-estaminais. No nosso trabalho anterior observamos que as células tumorais na circulação sanguínea apresentavam genes com características bifenotípica epitelial e mesenquimal, enriquecimento para genes de células estaminais (ALDH1A1 / ALDH1A2 e KLF4), e uma super-expressão de genes da matriz extracelular (colagénios, SPARC, e DCN) normalmente identificados no estroma de PDAC. Após a avaliação dos tumores primários com RNA-ISH, muitos dos genes identificados, foram encontrados co-localizando em uma sub-população de células na região basal dos ductos pancreáticos malignos. Além disso, observamos que estas células expressam o marcador SV2A neuroendócrino, e o marcador de células estaminais ALDH1A1/2. Em comparação com tumores negativos para SV2, os doentes com tumores SV2 positivos apresentaram níveis mais baixos de CA 19-9 (69% vs. 52%, p = 0,012), tumores maiores (> 4 cm, 23% vs. 10%, p = 0,0430), menor invasão de gânglios linfáticos (69% vs. 86%, p = 0,005) e tumores mais diferenciados (69% vs. 57%, p = 0,047). A presença de SV2A foi associada com uma sobrevida livre de doença mais longa (HR: 0,49 p = 0,009) bem como melhor sobrevida global (HR: 0,54 p = 0,018). Em conjunto, esta informação aponta para dois subtipos diferentes de adenocarcinoma do pâncreas, e estes subtipos co-relacionam estatisticamente com o prognostico de doentes, sendo este subgrupo definido pela presença do clone celular SV2A / ALDH1A1/2 positivo com características neuroendócrinas. No Capítulo 4, a expressão de SV2A no cancro do pâncreas foi validado em linhas celulares primárias. Demonstramos a heterogeneidade do adenocarcinoma do pâncreas de acordo com características clonais neuroendócrinas. Ao comparar as linhas celulares expressando SV2 com linhas celulares negativas, verificamos que as linhas celulares SV2+ eram mais diferenciadas, diferindo de linhas celulares SV2 negativas no que respeita a mutação KRAS, proliferação e a resposta à quimioterapia. No capítulo 5, perguntamo-nos se o clone celular SV2 positivo poderia explicar a resistência a quimioterapia observada em doentes. Observamos um aumento absoluto de clones celulares expressando SV2A, em múltiplas linhas de evidência - doentes, linhas de células primárias e xenotransplantes. Embora, tenhamos sido capazes de demonstrar que o adenocarcinoma do pâncreas é uma doença heterogénea, consideramos que a caracterização genética destes clones celulares expressando SV2A é de elevada importância. Pretendemos colmatar esta limitação com as seguintes estratégias: Após o tratamento com quimioterapia neoadjuvante na nossa coorte, realizamos microdissecação a laser das amostras primarias em parafina, de forma a analisar mutações genéticas observadas no adenocarcinoma pancreático; em segundo lugar, pretendemos determinar consequências de knockdown da expressão de SV2A em nossas linhas celulares seguindo-se o tratamento com gemicitabina para determinação do papel funcional de SV2A; finalmente, uma vez que os nossos esforços anteriores com um promotor - repórter e SmartFlare ™ falharam, o próximo passo será realizar RNA-ISH PrimeFlow™ seguido de FACS e RNA-seq para caracterização deste clone celular. Em conjunto, conseguimos provar com várias linhas de evidência, que o adenocarcinoma pancreático é uma doença heterogénea, definido por um clone de células que expressam SV2A, com características neuroendócrinas. A presença deste clone no tecido de doentes correlaciona-se estatisticamente com o prognostico da doença, incluindo sobrevida livre de doença e sobrevida global. Juntamente com padrões de proliferação e co-expressão de ALDH1A1/2, este clone parece apresentar um comportamento de células estaminais e está associado a resistência a quimioterapia, uma vez que a sua expressão aumenta após agressão química, quer em doentes, quer em linhas de células primárias.----------------------------- ABSTRACT: Currently, the only chance of cure for patients with pancreatic adenocarcinoma is surgical resection, at the beginning of my thesis studies, we asked if the classical clinicopathologic predictors of outcome could be validated in a large cohort of patients with early stage pancreatic cancer and if other clinical predictors could have a role on deciding which patients would benefit from surgery. In chapter 2, we found that up to 30% of patients die within the first year after curative intent surgery for pancreatic adenocarcinoma. We aimed at determining pre-operative factors that would correlate with early mortality following resection for pancreatic cancer using a statistically validated tool, the Charlson-Age Comorbidity Index (CACI). We found that a CACI score greater than 4 was predictive of increased length of stay (p<0.001), post-operative complications (p=0.042), and mortality within 1-year of pancreatic resection (p<0.001). A CACI score of 6 or greater increased 3-fold the odds of death within the first year. Patients with a high CACI score have less than 50% likelihood of being alive 1 year after surgery. In chapter 3 we aimed at identifying a surface protein that correlates with patient’s outcome and distinguishes sub-groups of patients according to their molecular differences and if this protein could be a cancer stem cell marker. The most abundant class of circulating tumor cells identified in our previous work was found to have biphenotypic features of epithelial to mesenchymal transition, enrichment for stem-cell associated genes (ALDH1A1/ALDH1A2 and KLF4), and an overexpression of extracellular matrix genes (Collagens, SPARC, and DCN) normally found in the stromal microenvironment of PDAC primary tumors. Upon evaluation of matched primary tumors with RNA-ISH, many of the genes identified were found to co-localize in a sub-population of cells at the basal region of malignant pancreatic ducts. In addition, these cells expressed the neuroendocrine marker SV2A, and the stem cell marker ALDH1A1/2. Compared to SV2 negative tumors, patients with SV2 positive tumors were more likely to present with lower CA 19-9 (69% vs. 52%, p = 0.012), bigger tumors (size > 4 cm, 23% vs. 10%, p= 0.0430), less nodal involvement (69% vs. 86%, p = 0.005) and lower histologic grade (69% vs. 57%, p = 0.047). The presence of SV2A expressing cells was associated with an improved disease free survival (HR: 0.49 p=0.009) and overall survival (HR: 0.54 p=0.018) and correlated linearly with ALDH1A2. Together, this information points to two different sub-types of pancreatic adenocarcinoma, and these sub-types correlated with patients’ outcome and were defined by the presence of a SV2A/ ALDH1A1/2 expressing clone with neuroendocrine features. In Chapter 4, SV2A expression in cancer was validated in primary cell lines. We were able to demonstrate pancreatic adenocarcinoma heterogeneity according to neuroendocrine clonal features. When comparing SV2 expressing cell lines with SV2 negative cell lines, we found that SV2+ cell lines were more differentiated and differ from SV2 negative cell lines regarding KRAS mutation, proliferation and response to chemotherapy. In Chapter 5 we aimed at determining if this SV2 positive clone could explain chemoresistance observed in patients. We found an absolute increase in SV2A expressing cells, with multiple lines of evidence, in patients, primary cell lines and xenografts. Although, we have been able to show evidence that pancreatic adenocarcinoma is a heterogeneous disease, our findings warrant further investigation. To further characterize SV2A expressing clones after treatment with neoadjuvant chemotherapy in our cohort, we have performed laser capture microdissection of the paraffin embedded tissue in this study and will analyze the tissue for known genetic mutations in pancreatic adenocarcinoma; secondly, we want to know what will happen after knocking down SV2A expression in our cell lines followed by treatment with gemcitabine to determine if SV2A is functionally important; finally, since our previous efforts with a promoter – reporter and SmartFlare™ have failed, we will utilize a novel PrimeFlow™ RNA-ISH assay followed by FACS and RNA sequencing to further characterize this cellular clone. Overall our data proves, with multiple lines of evidence, that pancreatic adenocarcinoma is a heterogeneous disease, defined by a clone of SV2A expressing cells, with neuroendocrine features. The presence of this clone in patients’ tissue correlates with patient’s disease free survival and overall survival. Together with patterns of proliferation and ALDH1A1/2 co-expression, this clone seems to present a stem-cell-like behavior and is associated with chemoresistance, since it increases after chemotherapy, both in patients and primary cell lines.