Biological predictors of survival in limphoma and mechanisms underlying follicular lymphoma transformaion into diffuse large B cell lymphoma (vol I e II)

RESUMO: Os biomarcadores tumorais permitem identificar os doentes com maior risco de recorrência da doença, predizer a resposta tumoral à terapêutica e, finalmente, definir candidatos a novos alvos terapêuticos. Novos biomarcadores são especialmente necessários na abordagem clínica dos linfomas. Actualmente, esses tumores são diagnosticados através de uma combinação de características morfológicas, fenotípicas e moleculares, mas o prognóstico e o planeamento terapêutico estão quase exclusivamente dependentes de características clínicas. Estes factores clínicos são, na maioria dos linfomas, insuficientes numa proporção significativa dos doentes, em particular, aqueles com pior prognóstico. O linfoma folicular (LF) é, globalmente, o segundo subtipo mais comum de linfoma. É tipicamente uma doença indolente com uma sobrevida média entre os 8 e 12 anos, mas é geralmente fatal quando se transforma num linfoma agressivo de alto grau, habitualmente o linfoma difuso de grandes células B (LDGCB). Morfologicamente e funcionalmente, as células do LF recapitulam as células normais do centro germinativo na sua dependência de sobrevivência do microambiente não-tumoral, especialmente das células do sistema imunológico. Biomarcadores preditivos de transformação não existem pelo que um melhor conhecimento da biologia intrínseca de progressão do LF poderá revelar novos candidatos. Nesta tese descrevo duas abordagens distintas para a descoberta de novos biomarcadores. A primeira, o estudo da expressão global de genes ('genomics') obtidos por técnicas de alto rendimento que analisam todo o genoma humano sequenciado, permitindo identificar novas anomalias genéticas que possam representar mecanismos biológicos importantes de transformação. São descritos novos genes e alterações genómicas associados à transformação do LF, sendo especialmente relevantes as relacionadas com os eventos iniciais de transformação em LDGCB. A segunda, baseou-se em várias hipóteses centradas no microambiente do LF, rico em vários tipos de células nãomalignas. Os estudos imunoarquitectural de macrófagos, células T regulatórias e densidade de microvasos efectuado em biopsias de diagnóstico de doentes com LF tratados uniformemente correlacionaram-se significativamente, e independentemente dos critérios clínicos, com a evolução clínica e, mais importante, com o risco de transformação em LDGCB. Nesta tese, foram preferencialmente utilizadas (e optimizadas) técnicas que permitam o uso de amostras fixadas em parafina e formalina (FFPET). Estas são facilmente acessíveis a partir das biopsias de diagnóstico de rotina presentes nos arquivos de todos os departamentos de patologia, facilitando uma transição rápida dos novos marcadores para a prática clínica. Embora o FL fosse o tema principal da tese, os novos achados permitiram estender facilmente hipóteses semelhantes a outros subtipos de linfoma. Assim, são propostos e validados vários biomarcadores promissores e relacionados com o microambiente não tumoral, sobretudo dependentes das células do sistema imunológico, como contribuintes importantes para a biologia dos linfomas. Estes sugerem novas opções para a abordagem clínica destas doenças e, eventualmente, novos alvos terapêuticos.------------- ABSTRACT: Cancer biomarkers provide an opportunity to identify those patients most at risk for disease recurrence, predict which tumours will respond to different therapeutic approaches and ultimately define candidate biomarkers that may serve as targets for personalized therapy. New biomarkers are especially needed in the management of lymphoid cancers. At present, these tumours are diagnosed using a combination of morphologic, phenotypic and molecular features but prognosis and overall survival are mostly dependent on clinical characteristics. In most lymphoma types, these imprecisely assess a significant proportion of patients, in particular, those with very poor outcomes. Follicular lymphoma (FL) is the second most common lymphoma subtype worldwide. It is typically an indolent disease with current median survivals in the range of 8-12 years, but is usually fatal when it transforms into an aggressive high-grade lymphoma, characteristically Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL). Morphologically and functionally it recapitulates the normal cells of the germinal center with its survival dependency on non-malignant immune and immunerelated cells. Informative markers of transformation related to the intrinsic biology of FL progression are needed. Within this thesis two separate approaches to biomarker discovery were employed. The first was to study the global expression of genes (‘genomics’) obtained using high-throughput, wholegenome-wide approaches that offered the possibility for discovery of new genetic abnormalities that might represent the important biological mechanisms of transformation. Gene signatures associated with early events of transformation were found. Another approach relied on hypothesis-driven concepts focusing upon the microenvironment, rich in several non-malignant cell types. The immunoarchitectural studies of macrophages, regulatory T cells and microvessel density on diagnostic biopsies of uniformly treated FL patients significantly predicted clinical outcome and, importantly, also informed on the risk of transformation. Techniques that enabled the use of routine formalin fixed paraffin embedded diagnostic specimens from the pathology department archives were preferentially used in this thesis with the goal of fulfilling a rapid bench-to-beside” translation for these new findings. Although FL was the main subject of the thesis the new findings and hypotheses allowed easy transition into other lymphoma types. Several promising biomarkers were proposed and validated including the implication of several non-neoplastic immune cells as important contributors to lymphoma biology, opening new options for better treatment planning and eventually new therapeutic targets and candidate therapeutics.

Edible coatings based on chitosan-beeswax emulsions

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia Química e Bioquímica

Neolithic transitions: can genetic data help us understand a major demographic event in human prehistory?

Dissertation presented to obtain the Ph.D degree in Biology

Novel transcription factors regulating the expression of the rice gene OsDREB1B

Dissertation presented to obtain the Ph.D degree in Biology

A framework for semantic checking of information systems

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia Electrotécnica e de Computadores

Modelling HIV/AIDS length of stay in Portugal

Tese apresentada como requisito parcial para obtenção do grau de Doutor em Estatística e Gestão de Informação pelo Instituto Superior de Estatística e Gestão de Informação da Universidade Nova de Lisboa

Analysis of mental health service financial models with a particular emphasis of Ireland

ABSTRACT: Financing is a critical factor in ensuring the optimal development and delivery of a mental health system. The primary method of financing worldwide is tax-based. However many low income countries depend on out-of-pocket payments. There is a report on Irish Health Care funding but none that deals exclusively with mental health care. This paper analyses the various financial models that exist globally with respect to financing the mental health sector, examines the impact of various models on service users, especially in terms of relative ‘financial burden’ and provides a more detailed examination of the current mental health funding situation in Ireland After extensive internet and hardcopy research on the above topics, the findings were analysed and a number of recommendations were reached. Mental health service should be free at the point of delivery to achieve universal coverage. Government tax-based funding or mandatory social insurance with government top-ups, as required, appears the optimal option, although there is no one funding system applicable everywhere. Out-of-pocket funding can create a crippling financial burden for service users. It is important to employ improved revenue collection systems, eliminate waste, provide equitable resource distribution, ring fence mental health funding and cap the number of visits, where necessary. Political, economic, social and cultural factors play a role in funding decisions and this can be clearly seen in the context of the current economic recession in Ireland. Only 33% of the Irish population has access to free public health care and the number health insurance policy holders has dramatically declined, resulting in increased out-of-pocket payments. This approach risks negatively impacting on the social determinants of health, increasing health inequalities and negatively affecting economic productivity. It is therefore important the Irish government examines other options to provide funding for mental health services.

Recent droughts and the impact of North Atlantic Oscillation in Iberia; a spatiotemporal analysis based on vegetation temperature condition Index (VTCI)

Dissertation submitted in partial fulfillment of the requirements for the Degree of Master of Science in Geospatial Technologies.

The determinants of SMEs capital structure: Overcoming supply constraints

A Work Project, presented as part of the requirements for the Award of a Masters Degree in Management from the NOVA – School of Business and Economics

Quidgest’s internationalization plan to Norway

A Work Project, presented as part of the requirements for the Award of a Masters Degree in Management from the NOVA – School of Business and Economics

Tuberculose e infecção VIH/SIDA : uma análise comparativa em Portugal continental no biénio 2008-2009

RESUMO - Introdução: Actualmente 11,3 milhões de indivíduos estão co-infectados pela Tuberculose/Vírus Imunodeficiência Humana (TB/VIH), uma das principais causas de incapacidade e morte no mundo. É determinada pela exposição dos indivíduos aos factores de risco e condições/determinantes sociais de saúde. Várias são as medidas criadas a nível nacional e internacional na luta contra TB e a infecção VIH. Objectivo: Caracterizar e comparar os casos de TB entre os indivíduos não infectados com VIH e os infectados com VIH, considerando as características sócio-demográficas, o tratamento, patologias associadas e factores de risco. Método: Estudo descritivo, quantitativo e observacional. A informação foi obtida a partir da base de dados do Sistema Nacional de Vigilância Epidemiológica da Tuberculose dos casos de TB notificados entre 1 de Janeiro de 2008 a 31 de Dezembro de 2009. Para tratamento e análise estatística (descritiva e inferencial) o programa usado foi o SPSS versão 18,0. Resultados: 12,8% dos indivíduos estavam co-infectados com TB/VIH e 87,2% não estavam co-infectados. A presença de VIH nos casos de tuberculose apresenta evidência de relação com quase todas variáveis em estudo (p<0,00) excepto a presença de insuficiência renal (p<0,307). Apresentam maior probalidade de risco da co-infecção TB/VIH os homens, a faixa etária [35;44[, os estrangeiros, os desempregados, estar em retratamento e fumar. Os indivíduos com Doença Hepática (OR= 5,238; IC95%: 3,706;7,403; ORA = 3,104; IC95%: 2,164;4,454), patologias associadas (OR=13,199; IC95%: 11,246; 15,491; ORA=21,348; IC95%:17,569; 25,940) e factores de risco (OR=3,237; IC95%: 2,968; 3,531; ORA=2,644; IC95%: 2,414; 2,985) tem maior probalidade da co-infecção TB/VIH. O ajustamento para o sexo e a idade interferiu em todas variáveis em estudo. Conclusão: Os homens, da faixa etária [35;44 [, desempregados, estrangeiros, em retratamento, fumadores apresentam maior probalidade de risco de estar co-infectado com TB/VIH.

Pneumonias adquiridas durante o internamento hospitalar : impacte na saúde e implicação nos custos

RESUMO - Introdução: O presente estudo pretende analisar o impacte na saúde e a implicação nos custos da Pneumonia adquirida durante o internamento hospitalar. Está comprovado que as infeções hospitalares constituem um problema de Saúde pública dos hospitais em todo o mundo. Metodologia: A população em estudo abrange 97 033 episódios de internamento, ocorridos em 10 hospitais, no ano de 2010. O trabalho compreende três fases: i) caracterização da população em estudo; ii) identificação das variáveis que influenciam os resultados em saúde; iii) estimação dos custos do internamento com Pneumonia. Resultados: Os episódios de internamento com Pneumonia ocorreram maioritariamente no sexo masculino (58.1%). A faixa etária com mais episódios foi a dos 80 aos 89 anos. A taxa de Prevalência foi de 4.16% e a taxa de Mortalidade foi de 34.56%. Os doentes com Pneumonia tiveram uma demora média superior em 13 dias em relação aos doentes sem Pneumonia para o mesmo conjunto de GDH. Pertencer ao sexo masculino e os episódios de internamento ocorridos em hospitais não universitários levam a um aumento da probabilidade de morrer. Por sua vez apresentar uma maior duração de internamento e um número superior de comorbilidades levam a uma diminuição deste risco. Os custos em excesso dos episódios de internamento devido à aquisição de Pneumonia como doença secundária foram de aproximadamente 18 milhões de euros. Conclusão: O trabalho foi elaborado tendo em vista a quantificação do fenómeno em Portugal, tanto em termos da carga da doença, como das implicações financeiras. Os valores encontrados são preocupantes, pelo que se torna necessário tomar medidas e introduzir práticas na atividade hospitalar que minimizem as infeções hospitalares em geral e da Pneumonia em particular. Por sua vez é expectável, face ao descrito na literatura internacional, que a introdução destas práticas melhor os resultados em saúde e o desempenho financeiro dos hospitais.

Efeitos da formação na prevenção de lesões músculo-esqueléticas da coluna lombar nos profissionais de saúde : revisão sistemática

RESUMO - A morbilidade associada às lesões músculo-esqueléticas da coluna lombar é estimada em 0,8 milhões de DALYS em todo o mundo, constituindo-se a maior causa de absentismo ao trabalho, o que induz uma enorme perda económica. Os profissionais de saúde são um grupo vulnerável a ocorrência de lesões-músculo-esqueléticas ligadas ao trabalho (LMELT), nomeadamente aqueles que mobilizam os doentes no seu dia-a-dia. Perante a frequente perspetiva da imutabilidade da situação de trabalho, a pressão organizacional na prestação de cuidados e o reduzido número de recursos humanos, subsiste a implementação de programas centrados na formação dos profissionais de saúde sobre técnicas e mobilização de doentes, com o intuito de prevenir as LMELT inerentes a esta atividade. O objetivo do estudo é analisar as principais intervenções descritas na bibliografia no que respeita ao impacto da formação dos profissionais de saúde sobre mobilização de doentes, nomeadamente enfermeiros, de modo a contribuir para a prevenção de LMELT ao nível da coluna vertebral. Realizou-se uma revisão sistemática segundo a metodologia do Prisma Statement® nas bases de dados PubMed, Web of Science, B-On, JSTOR, Science, Nature, Scielo e IndeX, no período de 1998-2011, em Português, Inglês e Francês. Foram identificados 79 artigos. Após triagem e avaliação da qualidade dos estudos foram selecionados 11. Verificou-se que não existe evidência científica que suporte o investimento em programas centrados na formação/informação dos profissionais de saúde acerca das técnicas de mobilização de doentes com o intuito de prevenir as lesões músculo-esqueléticas da coluna lombar. Constatou-se que os programas de intervenção multifatorial, apoiados na componente sistémica e integrada, permitem compreender as relações entre o trabalhador, o trabalho e os efeitos sobre a saúde, de forma a implementar medidas eficazes para a prevenção de LMELT.

A diabetes: principais parâmetros para o controlo da diabetes

RESUMO: A Diabetes Mellitus é uma doença metabólica crónica, com deficiência a nível do metabolismo dos hidratos de carbono, lípidos e proteínas, resultante de deficiências na secreção ou ação da insulina, ou de ambas, que quando não tratada antecipadamente e de modo conveniente, pode ter consequências muito graves. Dado a incidência a nível mundial da Diabetes Mellitus, torna-se de elevada importância avaliar toda a sua envolvência e estudar bem quais os critérios a ter em consideração. Este trabalho propõe-se estudar para além dos parâmetros bioquímicos relacionados com a doença - Glicose e Hemoglobina Glicada A1c (HbA1c), analisar os resultados dos últimos cinco anos (2008-2012) dos ensaios interlaboratoriais do PNAEQ, do Departamento de Epidemiologia, do Instituto Nacional de Saúde Dr. Ricardo Jorge. Foram também analisadas as metodologias utilizadas e as variações interlaboratoriais, de forma a entender qual ou quais são os parâmetros mais adequados para o seu diagnóstico e controlo. Este estudo utilizou a população de laboratórios portugueses, públicos e privados, de Portugal Continental e Ilhas, um laboratório de Angola e outro de Macau que se inscreveram no PNAEQ nestes cinco anos, sendo a amostra composta pelo n.º de participações. No programa de Química Clinica foram distribuídas 38 amostras e no programa de HbA1c foram distribuídas 22 amostras. Para a glicose, o nível de desempenho nos ensaios é na globalidade das amostras de Excelente, no entanto verifica-se que sempre que a concentração da amostra é de nível patológico, que a maioria dos ensaios o desempenho foi inferior – Bom. O método de eleição e com CV% mais baixos foi o método da hexoquinase. Para a HbA1c, o nível de desempenho nos ensaios é na globalidade das amostras de Excelente. O método de eleição e com CV% mais baixos foi o método de HPLC. O CV% para a glicose ronda desde 2010 a 2012, os 3% e para a HbA1c foi de aproximadamente 4,0% em 2012. A HbA1c tem mostrado ser uma ferramenta muito útil, importante e robusta na monitorização da Diabetes, sendo hoje em dia quase sempre requisitada em análises de rotina a diabéticos de modo a prevenir complicações que possam vir a acorrer. No futuro poderá ser um importante, senão o parâmetro de futuro, para o diagnóstico da Diabetes, no entanto, mesmo já tendo sido muito trabalhada a sua padronização, ainda existem questões por responder como quais são na realidade todos os seus interferentes, qual a verdadeira relação da HbA1c com a glicose média estimada, em todas as populações e com estudos epidemiológicos. Também a própria educação do diabético e clínico deve ser aprimorada, pelo que neste momento as PTGO e os doseamentos de glicose em jejum devem ser utilizados e encontrando-se a Norma da DGS N.º 033/2011 de acordo com as necessidades e com o estado da arte deste parâmetro. A implementação da glicose média estimada será uma mais-valia na monitorização dos diabéticos pelo que deverá ser uma das prioridades a ter em conta no futuro desta padronização, uniformizando a decisão clinica baseada nela e minimizando a dificuldade de interpretação de resultados de laboratório para laboratório. --------------ABSTRACT: Diabetes Mellitus is a chronic metabolic disease, with a deficit in the metabolism of carbohydrates, lipids and proteins, resulting from deficiencies in insulin secretion or action, or both, which if, when not early treated in a proper way, may result in very serious consequences. Given the worldwide incidence of diabetes mellitus, it is highly important to evaluate all its background and study specifically all the criteria to take into consideration. The aim of this thesis is to study and evaluate beyond the biochemical parameters related to the disease - Glucose and Glycated Haemoglobin A1c (HbA1c), analyze the results of the last five years (2008-2012) of the PNAEQ interlaboratorial tests, in the Department of Epidemiology of National Institute of Health Dr. Ricardo Jorge. It is also intended to analyze the methodologies used and the interlaboratorial variations, in order to understand the most suitable parameters for the diagnosis and control. This study was based in a population of Portuguese laboratories, public and private, of Portugal mainland and islands, a laboratory of Angola and other from Macau, who enrolled in PNAEQ in these five years, and the sample was composed by the n. º of holdings. In the Clinical Chemistry Program there were distributed 38 samples and in the program HbA1c were distributed 22 samples. For glucose, the level of performance in the total nº of the samples was Excellent; however, it was found that when the concentration level of the sample was pathological, in most of the tests the performance was Good. The most preferred method with the lowest CV% is the hexokinase method. For the HbA1c, as a whole, the samples’ tests were Excellent, at the level of performance. The method of election with the lower CV% was the HPLC. The CV% for glucose was around 3%, from 2010 to 2012 and the HbA1c was approximately 4.0% in 2012. The HbA1c method has demonstrated to be a very useful tool, important and robust for monitoring diabetes, being nowadays, almost always required in routine analysis to prevent future complications. In the future it may be an important parameter, if not the most important, for the diagnosis of diabetes. However, despite it has already been standardized, there are still some questions that need to be answered, such as, which are in fact all their interferences, which is the true connection of HbA1c, when compared with the estimated average glucose, in all populations and epidemiological studies. Moreover, the education of the patient and the doctor concerning diabetes should be improved. Nowadays, the Oral Glucose Tolerance Test (OGTT) and fasting glucose determinations should be used and, the needs and the state of the art of this parameter, should be in accordance with the Standard DGS N. º 033/2011. The Implementation of the estimated average glucose will be an added value in monitoring diabetics and, therefore, should be a priority to consider in its future standardization and clinical decision based on it, will be uniform and the difficulty of interpreting results from laboratory to laboratory will be minimal.

O acesso ao tratamento em saúde Mental na microregião de Itajubá/MG-Brasil

RESUMO: A integração da saúde mental à atenção básica é a recomendação feita para facilitar o acesso ao tratamento. A pesquisa teve por objetivo mapear e analisar os facilitadores e as barreiras ao acesso ao tratamento em saúde mental da Microrregião de Itajubá, estado de Minas Gerais, Brasil, composta por 15 municípios. A metodologia pautou-se na triangulação dos métodos, combinando a abordagem quantitativa e qualitativa de pesquisa. Para tal foi feito o mapeamento da capacidade instalada dos recursos existentes e identificação das principais lacunas com base nos parâmetros da saúde pública, a partir de roteiros de entrevistas e grupos focais com os principais atores sociais implicados. Constatou-se que o maior facilitador ao acesso ao tratamento tem sido a atuação das equipes de PSF (Programa Saúde da Família), que atuam diretamente nas comunidades. Outros facilitadores foram: a atuação dos CRAS (Centro de Referência de Assistência Social); a existência de um CAPS (Centro de Atenção Psicossocial), embora não credenciado ao SUS (Sistema Único de Saúde); Colegiados de Saúde Mental que promovem discussões, informação, educação, e pressionam os municípios para a implantação de serviços de saúde mental. A falta de “vontade política”, isto é, uma intervenção mais clara da gestão pública da saúde, com estabelecimento de prioridades para prover a ampliação do acesso, foi identificada como a maior barreira a ser enfrentada na microrregião, especialmente por falta de organização e planejamento das ações em saúde mental. Serviços que trabalham de forma isolada, sem a construção de uma rede; pouca participação política dos usuários dos serviços de saúde mental; e falta de recursos humanos, e profissionais pouco preparados para a função compõem as outras barreiras de acesso. Vê-se que diante dos facilitadores e barreiras expostos é preciso que os municípios realizem um levantamento sistemático, a fim de criar um plano de ação em saúde mental para compartilhar informações, recursos, serviços, disponibilidade, disposição e ações em rede.-------------- ABSTRACT: Integrating mental health care in primary-care services is recommended in order to improve access to treatment. Access to mental health treatment has been a worldwide debated theme. In Brazil, with the Psychiatric Reform, there has been a change of paradigm in the way of treating persons with mental disorders. Various health devices were created, building a net of treatment and care that replaces the asylum system and where human rights are respected and defended and the offered treatment is the closest possible to their social space. The research aims to map and analyse the barriers and the facilitators to mental health treatment in the micro-region of Itajubá, state of Minas Gerais/Brazil, made up of 15 counties. The methodology was based on the triangulation of methods, combining quantitative and qualitative research. For that, a mapping of the installed capacity of the existent resource was carried out; identification of the main voids based on the parameters of public health through scripts of interviews and focus groups with the social actors involved. It was found that the main facilitator to treatment has been the performance of PSF, who act directly in the communities. Other facilitators also stand out: the work of CRAS; the existence of CAPS, although not accredited to SUS; Mental Health Collegiate, promoting discussions, information, education, and forcing pressure on the counties for the implantation of mental health services. The lack of political will was identified as the major barrier to be faced in the micro-region, especially due to lack of organization and planning in the actions towards mental health. The services working isolatedly, without a communication net, and the lack of human resources as well as poorly prepared professional, are the main difficulties faced by access to mental health treatment. Becomes clear that the counties need to undertake a systematic survey towards creating a plan of action in mental health, in order to share information, resources, services, availability, disposition and networking.