Evaluation of antihypertensive drugs in patients with obstructive sleep apnea and in rats submitted to chronic intermittent hypoxia

RESUMO: A hipertensão arterial (HA) é uma patologia altamente prevalente, embora claramente subdiagnosticada, em doentes com síndrome de apneia obstrutiva do sono (SAOS). Estas duas patologias apresentam uma estreita relação e a monitorização ambulatória da pressão arterial (MAPA), por um período de 24 horas, parece ser o método mais preciso para o diagnóstico de hipertensão em doentes com SAOS. No entanto, esta ferramenta de diagnóstico para além de ser dispendiosa e envolver um número acrescido de meios técnicos e humanos, é mais morosa e, por conseguinte, não é utilizada por rotina no contexto do diagnóstico da SAOS. Por outro lado, apesar da aplicação de pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP – Continous Positive Airway Pressure) ser considerada a terapêutica de eleição para os doentes com SAOS, o seu efeito no abaixamento da pressão arterial (PA) parece ser modesto, exigindo, por conseguinte, a implementação concomitante de terapêutica anti-hipertensora. Acontece que são escassos os dados relativos aos regimes de fármacos anti-hipertensores utilizados em doentes com SAOS e, acresce ainda que, as guidelines terapêuticas para o tratamento farmacológico da HA, neste grupo particular de doentes, permanecem, até ao momento, inexistentes. A utilização de modelos animais de hipóxia crónica intermitente (CIH), que mimetizam a HA observada em doentes com SAOS, revela-se extremamente importante, uma vez que se torna imperativo identificar fármacos que promovam um controle adequado da PA neste grupo de doentes. No entanto, estudos concebidos com o intuito de investigar o efeito anti-hipertensor dos fármacos neste modelo animal revelam-se insuficientes e, por outro lado, os escassos estudos que testaram fármacos anti-hipertensores neste modelo não foram desenhados para responder a questões de natureza farmacológica. Acresce ainda que se torna imprescindível garantir a escolha de um método para administração destes fármacos que seja não invasivo e que minimize o stress do animal. Embora a gavagem seja uma técnica indiscutivelmente eficaz e amplamente utilizada para a administração diária de fármacos a animais de laboratório, ela compreende uma sequência de procedimentos geradores de stress para os animais e, que podem por conseguinte, constituir um viés na interpretação dos resultados obtidos. O objectivo global da presente investigação translacional foi contribuir para a identificação de fármacos anti-hipertensores mais efectivos para o tratamento da HT nos indivíduos com SAOS e investigar mecanismos subjacentes aos efeitos sistémicos associadas à SAOS bem como a sua modulação por fármacos anti-hipertensores. Os objectivos específicos foram: em primeiro lugar,encontrar novos critérios, baseados nas medidas antropométricas, que permitam a identificação de doentes com suspeita de SAOS, que erroneamente se auto-classifiquem como nãohipertensos, e desta forma promover um uso mais criterioso do MAPA; em segundo lugar, investigar a existência de uma hipotética associação entre os esquemas de fármacos antihipertensores e o controle da PA (antes e após a adaptação de CPAP) em doentes com SAOS em terceiro lugar, avaliar a eficácia do carvedilol (CVD), um fármaco bloqueador β-adrenérgico não selectivo com actividade antagonista α1 intrínseca e propriedades anti-oxidantes num modelo animal de hipertensão induzida pela CIH; em quarto lugar, explorar os efeitos da CIH sobre o perfil farmacocinético do CVD; e, em quinto lugar, investigar um método alternativo à gavagem para a administração crónica de fármacos anti-hipertensores a animais de laboratório. Com este intuito, na primeira fase deste projecto, fizemos uso de uma amostra com um número apreciável de doentes com SAOS (n=369), que acorreram, pela primeira vez, à consulta de Patologia do Sono do CHLN e que foram submetidos a um estudo polissonográfico do sono, à MAPA e que preencheram um questionário que contemplava a obtenção de informação relativa ao perfil da medicação anti-hipertensora em curso. Numa segunda fase, utilizámos um modelo experimental de HT no rato induzida por um paradigma de CIH. Do nosso trabalho resultaram os seguintes resultados principais: em primeiro lugar, o índice de massa corporal (IMC) e o perímetro do pescoço (PP) foram identificados como preditores independentes de “auto-classificação errónea” da HA em doentes com suspeita de SAOS; em segundo lugar, não encontramos qualquer associação com significado estatístico entre os vários esquemas de fármacos anti-hipertensores bem como o número de fármacos incluídos nesse esquemas, e o controle da PA (antes e depois da adaptação do CPAP); em terceiro lugar, apesar das doses de 10, 30 e 50 mg/kg de carvedilol terem promovido uma redução significativa da frequência cardíaca, não foi observado qualquer decréscimo na PA no nosso modelo animal; em quarto lugar, as razões S/(R+S) dos enantiómeros do CVD nos animais expostos à CIH e a condições de normóxia revelaram-se diferentes; e, em quinto lugar, a administração oral voluntária mostrou ser um método eficaz para a administração diária controlada de fármacos anti-hipertensores e que é independente da manipulação e contenção do animal. Em conclusão, os resultados obtidos através do estudo clínico revelaram que o controle da PA, antes e após a adaptação do CPAP, em doentes com SAOS é independente, quer do esquema de fármacos anti-hipertensores, quer do número de fármacos incluídos num determinado esquema. Os nossos resultados salientam ainda a falta de validade da chamada self-reported hypertension e sugerem que em todos os doentes com suspeita de SAOS, com HA não diagnosticada e com um IMC e um PP acima de 27 kg/m2 e 39 cm, respectivamente, a confirmação do diagnóstico de HA deverá ser realizada através da MAPA, ao invés de outros métodos que com maior frequência são utilizados com este propósito. Os resultados obtidos no modelo animal de HA induzida pela CIH sugerem que o bloqueio do sistema nervoso simpático, juntamente com os supostos efeitos pleiotrópicos do CVD, não parece ser a estratégia mais adequada para reverter este tipo particular de hipertensão e indicam que as alterações farmacocinéticas induzidas pela CIH no ratio S/(R+S) não justificam a falta de eficácia anti-hipertensora do CVD observada neste modelo animal. Por último, os resultados do presente trabalho suportam ainda a viabilidade da utilização da administração oral voluntária, em alternativa à gavagem, para a administração crónica de uma dose fixa de fármacos anti-hipertensores.---------------------------- ABSTRACT: Hypertension (HT) is a highly prevalent condition, although under diagnosed, in patients with obstructive sleep apnea (OSA). These conditions are closely related and 24-hour ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) seems to be the most accurate measurement for diagnosing hypertension in OSA. However, this diagnostic tool is expensive and time-consuming and, therefore, not routinely used. On the other hand, although continuous positive airway pressure (CPAP) is considered the gold standard treatment for symptomatic OSA, its lowering effect on blood pressure (BP) seems to be modest and, therefore, concomitant antihypertensive therapy is still required. Data on antihypertensive drug regimens in patients with OSA are scarce and specific therapeutic guidelines for the pharmacological treatment of hypertension in these patients remain absent. The use of animal models of CIH, which mimic the HT observed in patients with OSA, is extremely important since it is imperative to identify preferred compounds for an adequate BP control in this group of patients. However, studies aimed at investigating the antihypertensive effect of antihypertensive drugs in this animal model are insufficient, and most reports on CIH animal models in which drugs have been tested were not designed to respond to pharmacological issues. Moreover, when testing antihypertensive drugs (AHDs) it becomes crucial to ensure the selection of a non-invasive and stress-free method for drug delivery. Although gavage is effective and a widely performed technique for daily dosing in laboratory rodents, it comprises a sequence of potentially stressful procedures for laboratory animals that may constitute bias for the experimental results. The overall goal of the present translational research was to contribute to identify more effective AHDs for the treatment of hypertension in patients with OSA and investigate underlying mechanisms of systemic effects associated with OSA, as well as its modulation by AHDs. The specific aims were: first, to find new predictors based on anthropometric measures to identify patients that misclassify themselves as non-hypertensive, and thereby promote the selective use of ABPM; second, to investigate a hypothetical association between ongoing antihypertensive regimens and BP control rates in patients with OSA, before and after CPAP adaptation; third, to determine, in a rat model of CIH-induced hypertension, the efficacy of carvedilol (CVD), a nonselective beta-blocker with intrinsic anti-α1-adrenergic activity and antioxidant properties; fourth, to explore the effects of CIH on the pharmacokinetics profile of CVD and fifth, to investigate an alternative method to gavage, for chronic administration of AHDs to laboratory rats. For that, in the first phase of this project, we used a sizeable sample of patients with OSA (n=369), that attended a first visit at Centro Hospitalar Lisboa Norte, EPE Sleep Unit, and underwent overnight polysomnography, 24-h ABPM and filled a questionnaire that included ongoing antihypertensive medication profile registration. In the second phase, a rat experimental model of HT induced by a paradigm of CIH that simulates OSA was used. The main findings of this work were: first, body mass index (BMI) and neck circumference (NC) were identified as independent predictors of hypertension misclassification in patients suspected of OSA; second, in patients with OSA, BP control is independent of both the antihypertensive regimen and the number of antihypertensive drugs, either before or after CPAP adaptation; third, although the doses of 10, 30 and 50 mg/Kg of CVD promoted a significant reduction in heart rate, no decrease in mean arterial pressure was observed; fourth, the S/(R+S) ratios of CVD enantiomers, between rats exposed to CIH and normoxic conditions, were different and fifth, voluntary ingestion proved to be an effective method for a controlled daily dose administration, with a define timetable, that is independent of handling and restraint procedures. In conclusion, the clinical study showed that BP control in OSA patients is independent of both the antihypertensive regimen and the number of antihypertensive drugs. Additionally, our results highlight the lack of validity of self-reported hypertension and suggest that all patients suspected of OSA with undiagnosed hypertension and with a BMI and NC above 27 Kg/m2 and 39 cm should be screened for hypertension, through ABPM. The results attained in the rat model of HT related to CIH suggest that the blockade of the sympathetic nervous system together with the putative pleiotropic effects of carvedilol is not able to revert hypertension induced by CIH and point out that the pharmacokinetic changes induced by CIH on S/(R+S) ratio are not apparently responsible for the lack of efficacy of carvedilol in reversing this particular type of hypertension. Finally, the results here presented support the use of voluntary oral administration as a viable alternative to gavage for chronic administration of a fixed dose of AHDs.

Classificação Internacional de Funcionalidade, Incapacidade e Saúde : uma dimensão do neurodesenvolvimento

RESUMO: Objetivo Principal • Determinar a consistência da utilização dos instrumentos de avaliação da capacidade intelectual – escalas de Griffiths e WISC III – no enquadramento dos domínios e dos qualificadores da CIF-CJ, restrita às funções mentais do corpo. Objetivo secundário: • Estudar a efetividade e concordância inter-observador da aplicação da CIF, com base na leitura dos dados obtidos em avaliação efetuada com os instrumentos referidos, por duas observadoras independentes, em contexto de articulação saúde, respetivamente educação e segurança social Métodos • Estudo observacional, descritivo, transversal e prospetivo. • Foi estudada uma amostra de conveniência 355 crianças, num período de três anos (Maio de 2010 a 30 de Abril de 2013), com patologia da área da pediatria do neurodesenvolvimento (total de 4000 consultas) no Centro de Desenvolvimento (CD) do Hospital de Dona Estefânia (HDE), Centro Hospitalar de Lisboa Central, EPE (CHLC, EPE). • Critérios de inclusão: crianças de ambos os sexos, observadas no CD do HDE, CHLC (primeiras consultas e consultas de reavaliação) com idade ≥12 meses e ≤17 anos e incapacidade intelectual definida de acordo com os critérios da DSM-IV-TR, DSM 5 e CID-10. • Critérios de exclusão: crianças com autismo, perturbações específicas da linguagem, hiperatividade, défice de atenção e concentração, défices sensoriais congénitos (baixa visão e ou audição), ou com outros diagnósticos de perturbações de neurodesenvolvimento. • O estudo teve duas fases: na primeira, a investigadora principal colheu ou atualizou a história clínica, observou clinicamente as crianças solicitando os exames complementares considerados necessários e foi efetuada avaliação psicológica com os instrumentos adiante descritos, pela mesma psicóloga clínica, devidamente credenciada, e com larga experiência nas escalas referidas. Com base nos dados colhidos, quer por observação direta, quer através dos resultados das escalas Griffiths e WISC – III, a investigadora aplicou a CIF-CJ, circunscrita aos domínios e funções (variáveis): 1. FUNÇÕESMENTAIS GLOBAIS (b110- Funções da consciência, b114- Funções da orientação no espaço e no tempo, b117 – Funções intelectuais, b122- Funções psicossociais globais, b125- Funções intrapessoais, b126- Funções do temperamento e da personalidade); 2.FUNÇÕES MENTAIS ESPECÌFICAS (b140- funções da atenção, b147- Funções psicomotoras, b152- Funções emocionais, b156- Funções da perceção, b163- Funções cognitivas básicas, b164- Funções cognitivas de nível superior, b167- Funções mentais da linguagem 3. FUNÇÕES DA VOZ E DA FALA (b320- Funções da articulação, b330- Funções da fluência e do ritmo da fala). Numa segunda fase, foi solicitada a colaboração de duas co-investigadoras, com formação específica nas escalas utilizadas e na CIF-CJ, a aplicação da CIF nos mesmos domínios e funções. Estas observadoras não efetuaram observações diretas das crianças envolvidas. • Para efetuar a análise estatística e analisar a relação entre os qualificadores (0 a 4) das variáveis da CIF em estudo (b117, b122, b147, b163, b164, b167, b320 e b330) e os instrumentos psicométricos (escalas de Griffiths e WISC III), que constitui a primeira parte do estudo, recorreu-se à técnica estatística não paramétrica do coeficiente de correlação de Spearman, que quantifica a intensidade e sinal da eventual correlação existente entre as variáveis em estudo. • Para determinar as correlações referentes à segunda parte do estudo, foram utilizados os programas SPSS®, (IBM SPSS Statistics) e Statistica® (StatSoft, Inc., 2011). STATISTICA (data analysis software system, version 10. www.statsoft.com.), tendo-se dado preferência aos gráficos deste último. Resultados 1. Observou-se um predomínio do sexo masculino (relação de 1:1,9); relativamente à idade no momento de avaliação, 242 crianças (68,1%) tinham entre zero e seis anos e, dentro destas, a maioria (189) situava-se entre os três e os seis anos. 2. De acordo com a DSM-IV e DSM-5, 261 (73,4%) crianças apresentavam incapacidade intelectual ligeira. 3. A avaliação da competência intelectual pelas escalas de Ruth Griffiths e WISC III (QI), revelaram correlação negativa predominantemente forte e muito forte (índice de Spearman) com os qualificadores das funções do corpo estudadas (funções mentais, mentais específicas e da voz). Os resultados obtidos pela co-investigadora A foram sobreponíveis aos da investigadora principal. Os resultados obtidos pela co-investigadora B revelaram correlação negativa moderada e forte, correlação inferior à da investigadora principal; Conclusões Os resultados permitem inferir que as escalas de Ruth Griffiths e WISC-III são instrumentos adequados para caracterizar a incapacidade intelectual na CIF-CJ; a concordância inter-observador, moderada, nos qualificadores atribuídos nas funções em análise pela investigadora e co-investigadoras, permite concluir que as escalas de Ruth Griffiths e WISC IIIl são bons instrumentos para caracterizar os qualificadores nos domínios e funções estudados, por diferentes grupos de profissionais ligados à infância. Subsistem dificuldades na diferenciação entre qualificadores, designadamente entre os qualificadores 1 e 2, o que tem necessariamente implicações na elegibilidade das crianças para os apoios preconizados pelo DL 3/2008. ------------------------ ABSTRACT: Main objective • To determine the consistency of the use of assessment tools for intellectual ability - Griffiths and WISC III scales - in the context of domains and qualifiers for the ICF-CY, restricted to the mental functions of the body. Secondary objective • Studying the effectiveness and inter-observer concordance concerning the application of the ICF, based on the data recovered from the assessment made with the mentioned instruments, carried out by two independent observers including their perspective on health, education and social security. Methods • Observational, descriptive, cross-sectional and prospective study. • A convenience sample of 355 children was studied over a period of three years (May 2010 to April 2013), with a pathology in the area of pediatric neurodevelopment – intellectual disability (total of 4000 consultations, including first consultations and revaluations) were observed in the Development Centre (CD) in Hospital de Dona Estefânia (HDE), Centro Hospitalar de Lisboa Central, EPE (CHLC). • Inclusion criteria: children of both sexes aged ≥12 months and years ≤17 and intellectual disability defined according to the criteria in the DSM-IV-TR, DSM 5 and ICD-10. • Exclusion criteria: children with autism; specific language impairment, hyperactivity; attention deficit disorder; severe birth sensory deficits (eg, impaired vision and hearing); amongst other diagnoses for neurodevelopmental disorders. • The study was conducted in two phases: in the first phase the principal investigator collected or updated medical history, clinically observed children requesting additional investigations if she deemed necessary. Psychological evaluation was performed by a single, duly licensed clinical psychologist with extensive experience in the referred scales using the instruments described below. Based on data collected, either by direct observation or through the results of Griffiths scales and WISC - III, the researcher applied the ICF-CY confined to the following fields and functions (variables): 1. GLOBAL MENTAL FUNCTIONS (b110- functions of consciousness, b114- Functions referring to space and time orientation , b117 - intellectual functions, b122- global psychosocial functions, b125- intrapersonal functions, b126- functions related to temperament and personality); 2. SPECIFIC MENTAL FUNCTIONS ( b140- attention functions, b147-psychomotor functions, b152- Emotional functions, b156- perception functions, b163- basic cognitive functions and cognitive functions b164- top level b167- language related mental functions. ) 3. VOICE AND SPEECH FUNCTIONS (b320-articulation functions, b330- fluency and rhythm of speech functions). • In the second phase, two co-investigators, with specific training on the scales used and the ICF-CY have applied the ICF in the domains and functions mentioned above, based on the scales results. These co-investigators did not make any direct observation of the studied children. • To perform the statistical analysis and analyze the relationship between the qualifiers (0-4) of the variables in the ICF study (b117, b122, b147, B163, B164, b167, b320 and B330) and psychometric instruments (Griffiths scale and WISC III), which is the first part of the study, the statistical technique of non-parametric Spearman correlation coefficient was used, which quantifies the strength and sign of the possible correlation between the variables under study. • For submission of correlations related to the second part of the study, SPSS (IBM SPSS) and Statistica (StatSoft, Inc., 2011) programs were used. STATISTICA (data analysis software system, version 10 www.statsoft.com.). Preference was given to graphs computed in Statistica. Results • Male predominated (ratio of 1: 1.9). 242 children (68.1% of the sample) were aged between zero and six years and, among these, the majority (189) was aged largest number between three and six years. • According to the DSM-IV and DSM-5, 261 (73.4%) children had mild intellectual disability. The correlation between the assessment of intellectual competence by Ruth Griffiths scales and WISC III (QI), was predominantly negative strong and very strong correlation with the qualifiers of body functions studied (specific mental functions, mental and voice functions using Spearman index). The levels of correlation obtained by the co-investigatores were in agreeance with the results from the principal investigator. The results obtained by co-investigator B showed moderate to strong negative correlation, levels that were lower to the those registered by the principal investigator; Conclusions These results indicate that Ruth Griffiths and WISC-III scales are adequate tools to characterize intellectual disability in the ICF-CY; moderate inter-observer agreement in the qualifiers assigned the functions under analysis by the researcher and co-researchers, shows that the scales are also good tools to measure CIF qualifyers by diferent technicians with different professional orientations, related to children. However, there are still difficulties in differentiating qualifiers, namely between qualifiers 1/2 and 3/4, which necessarily has implications for the eligibility of children for the state support advocated by the Portuguese Decret Law 3/2008.

Trading the changes of stock market index composition: Evidence from European markets

This paper studies the changes in European stock market indexes composition from 1995 to 2015. It was found that there are mixed price effects producing abnormal returns around the effective replacement of added and deleted stocks. The price pressure hypothesis seems to hold for added stocks in some indexes but not for deleted stocks as there is not a clear inversion of behaviour after the replacement. Finally, the building and back testing of a trading strategy aiming to capture some of those abnormal returns shows it yields a Sharpe Ratio of 1.4 and generates an annualised alpha of 11%.

Evolução, a curto prazo, do perfil do estado de nutrição no transplante hepático, em adultos : contributo para otimização da abordagem clínica e nutricional

RESUMO:Contexto: A avaliação do estado de nutrição do doente com indicação para transplante hepático (TH) deve ser abrangente, considerando o amplo espetro de situações clínicas e metabólicas. As alterações metabólicas relacionadas com a doença hepática podem limitar a aplicação de métodos de avaliação nutricional, subestimando a desnutrição. Após o TH, é expectável a reversão dos distúrbios metabólicos da doença hepática, pela melhoria da função do fígado. No entanto, algumas complicações metabólicas podem surgir após o TH, relacionadas com a má-nutrição, a desnervação hepática e o uso prolongado de imunossupressão, comprometendo os resultados clínicos a longo-prazo. A medição longitudinal e confiável do metabolismo energético e dos compartimentos corporais após o TH, avaliada em conjunto com fatores influentes no estado de nutrição, pode identificar precocemente situações de risco e otimizar e individualizar estratégias clínicas e nutricionais com vantagens no prognóstico. Objetivo: Avaliar longitudinalmente, a curto prazo, o estado de nutrição após o TH em doentes com insuficiência hepática por doença crónica e identificar os fatores, para além da cirurgia, que determinam diferentes evoluções do metabolismo energético e da composição corporal. Métodos: Foi estudada uma coorte de indivíduos com indicação para TH por doença hepática crónica, admitidos consecutivamente para TH ortotópico eletivo, durante 2 anos. Foram programados 3 momentos de avaliação: na última consulta pré-TH (T0), logo que adquirida autonomia respiratória e funcional após o TH (T1) e um mês após o TH (T2). Nesses momentos, foram medidos no mesmo dia: o suprimento nutricional por recordatório das últimas 24 horas, o estado de nutrição por Avaliação Subjetiva Global (ASG), o gasto energético em repouso (GER) por calorimetria indireta, a antropometria, a composição corporal por bioimpedância elétrica tetrapolar multifrequências e a força muscular por dinamometria de preensão palmar. O índice de massa magra (IMM) e a massa celular corporal (MCC) foram usados como indicadores do músculo esquelético e a percentagem de massa gorda (%MG) e o índice de massa gorda (IMG) como indicadores de adiposidade. O GER foi comparado com o estimado pelas fórmulas de Harris-Benedict para classificação do estado metabólico em:hipermetabolismo (GER medido >120% do GER estimado), normometabolismo (GER medido entre 80 e 120% do GER estimado) e hipometabolismo (GER medido <80% do GER estimado). Foi utilizada análise multivariável: por regressão logística, para identificar variáveis associadas à possibilidade (odds ratio – OR) de pertencer a cada grupo metabólico pré-TH; por regressão linear múltipla, para identificar variáveis associadas à variação dos compartimentos corporais no período pós-TH; e por modelos de efeitos mistos generalizados, para identificar variáveis associadas à evolução do GER e dos compartimentos corporais entre o período pré- e pós-TH. Resultados: Foram incluídos 56 indivíduos com idade, média (DP), 53,7 (8,5) anos, 87,5% do sexo masculino, 23,2% com doença hepática crónica de etiologia etanólica. Após o TH, em 60,7% indivíduos foi administrado regime imunossupressor baseado no tacrolimus. Os indivíduos foram avaliados [mediana (AIQ)] 90,5 (P25: 44,2; P75: 134,5) dias antes do TH (T0), 9,0 (P25: 7,0; P75: 12,0) dias após o TH (T1) e 36,0 (P25: 31,0; P75: 43,0) dias após o TH (T2). Após o TH houve melhoria significativa do estado de nutrição, com diminuição da prevalência de desnutrição classificada pela ASG (37,5% em T0, 16,1% em T2, p<0,001). Antes do TH, 41,1% dos indivíduos eram normometabólicos, 37,5% hipometabólicos e 21,4% hipermetabólicos. A possibilidade de pertencer a cada grupo metabólico pré-TH associou-se à: idade (OR=0,899, p=0,010) e desnutrição pela ASG (OR=5,038, p=0,015) para o grupo normometabólico; e índice de massa magra (IMM, OR=1,264, p=0,049) e etiologia viral da doença hepática (OR=8,297, p=0,019) para o grupo hipermetabólico. Não se obteve modelo múltiplo para o grupo de hipometabólico pré-TH, mas foram identificadas associações univariáveis com a história de toxicodependência (OR=0,282, p=0,047) e com a sarcopénia pré- TH (OR=8,000, p=0,040). Após o TH, houve normalização significativa e progressiva do estado metabólico, indicada pelo aumento da prevalência de normometabolismo (41,1% em T0, 57,1% em T2, p=0,040). Foram identificados diferentes perfis de evolução do GER após o TH, estratificado pelo estado metabólico pré-TH: no grupo hipometabólico pré-TH, o GER (Kcal) aumentou significativa e progressivamente (1030,6 em T0; 1436,1 em T1, p=0,001; 1659,2 em T2, p<0,001); no grupo hipermetabólico pré-TH o GER diminuiu significativa e progressivamente (2097,1 em T0; 1662,5 em T1, p=0,024; 1493,0 em T2, p<0.001); no grupo normometabólico não houve variações significativas. Os perfis de evolução do GER associaram-se com: peso corporal (β=9,6, p<0,001) e suprimento energético (β=13,6, p=0,005) na amostra total; com peso corporal (β=7,1, p=0,018) e contributo energético dos lípidos (β=18,9, p=0,003) no grupo hipometabólico pré-TH; e com peso corporal (β=14,1, p<0,001) e desnutrição pela ASG (β=-171,0, p=0,007) no grupo normometabólico pré-TH.Houve redução transitória dos compartimentos corporais entre T0 e T1, mas a maioria destes recuperou para valores semelhantes aos pré-TH. As exceções foram a água extracelular, que diminuiu entre T0 e T2 (média 18,2 L e 17,8 L, p=0,042), a massa gorda (média 25,1 Kg e 21,7 Kg, p<0,001) e o IMG (média 10,6 Kg.m-2 e 9,3 Kg.m-2, p<0,001) que diminuíram entre T1 e T2. Relativamente à evolução dos indicadores de músculo esquelético e adiposidade ao longo do estudo: a evolução do IMM associou-se com força de preensão palmar (β=0,06, p<0,001), creatininémia (β=2,28, p<0,001) e número total de fármacos administrados (β=-0,21, p<0,001); a evolução da MCC associou-se com força de preensão palmar (β=0,16, p<0,001), creatininémia (β=4,17, p=0,008) e número total de fármacos administrados (β=-0,46, p<0,001); a evolução da %MG associou-se com força de preensão palmar (β=-0,11, p=0,028), história de toxicodependência (β=-5,75, p=0,024), creatininémia (β=-5,91, p=0,004) e suprimento proteico (β=-0,06, p=0,001); a evolução do IMG associou-se com história de toxicodependência (β=- 2,64, p=0,019), creatininémia (β=-2,86, p<0,001) e suprimento proteico (β=-0,02, p<0,001). A variação relativa (%Δ) desses compartimentos corporais entre T1 e T2 indicou o impacto da terapêutica imunossupressora na composição corporal: o regime baseado na ciclosporina associou-se positivamente com a %Δ do IMM (β=23,76, p<0,001) e %Δ da MCC (β=26,58, p<0,001) e negativamente com a %Δ MG (β=-25,64, p<0,001) e %Δ do IMG (β=-25,62, p<0,001), relativamente ao regime baseado no tacrolimus. Os esteróides não influenciaram a evolução do GER nem com a dos compartimentos corporais. Conclusões: O estado de nutrição, avaliado por ASG, melhorou significativamente após o TH, traduzida pela diminuição da prevalência de desnutrição. O normometabolismo pré-TH foi prevalente e associou-se à menor idade e à desnutrição pré- TH. O hipometabolismo pré-TH associou-se à história de toxicodependência e à sarcopénia pré-TH. O hipermetabolismo pré-TH associou-se ao maior IMM e à etiologia viral da doença hepática. Após o TH, houve normalização progressiva do estado metabólico. Foram identificados três perfis de evolução do GER, associando-se com: peso corporal e suprimento energético na amostra total; peso corporal e contributo energético dos lípidos no grupo hipometabólico pré- TH; e peso corporal e desnutrição pela ASG no grupo normometabólico pré-TH. Foram identificados diferentes perfis de evolução da composição corporal após TH. A evolução do músculo esquelético associou-se positivamente com a força de preensão palmar e a creatininémia e negativamente com o número total de fármacos administrados. A evolução da adiposidade (%MG e IMG) associou-se inversamente com a história de toxicodependência, a creatininémia e o suprimento proteico; adicionalmente, a %MG associou-se inversamente com a força de preensão palmar. O regime baseado na ciclosporina associou-se independentemente com diminuição da adiposidade e aumento do músculo esquelético, comparativamente ao regime baseado no tacrolimus.---------------------------ABSTRACT:Background: The assessment of nutritional status in patients undergoing liver transplantation (LTx) should be comprehensive, accounting for the wide spectrum of the clinical and metabolic conditions. The metabolic disturbances related to liver disease may limit the precision and accuracy of traditional nutritional assessment methods underestimating the undernourishment. After LTx, it is expected that many metabolic derangements improve with the recovery of liver function. However, some metabolic complications arising after LTx, related to nutritional status, hepatic denervation, and prolonged immunosuppression, may compromise the longterm outcome. A reliable longitudinal assessment of both energy metabolism and body compartments after LTx, combined with assessments of other factors potentially affecting the nutritional status, may enable a better interpretation on the relationship between the metabolic and the nutritional status. These reliable assessments may precociously identify nutritional risk conditions and optimize and customize clinical and nutritional strategies improving the prognosis. Objective: To assess longitudinally the nutritional status shortly after orthotopic LTx in patients with chronic liver disease, and identify factors, beyond surgery, determining different energy metabolism and body composition profiles.Methods: A cohort of consecutive patients who underwent LTx due to chronic liver disease was studied within a period of two years. The assessments were performed in three occasions: at the last visit before LTx (T0), after surgery as soon as respiratory and functional autonomy was established (T1), and approximately one month after surgery (T2). On each occasion all assessments were performed on the same day, and included: the dietary assessment by 24- hour dietary recall, nutritional status by the Subjective Global Assessment (SGA), the resting energy expenditure (REE) by indirect calorimetry, anthropometry, body composition by multifrequency bioelectrical impedance analysis, and muscle strength by handgrip strength. Both the lean mass index (LMI) and body cell mass (BCM) were used as surrogates of skeletal muscle, and both the percentage of fat mass (%FM) and fat mass index (FMI) of adiposity. The REE was predicted according to the Harris and Benedict equation. Hypermetabolism was defined as a measured REE more than 120% of the predicted value; normometabolism as a measured REE within 80-120% of the predicted value; and hypometabolism as a measured REE less than 80% of the predicted value. Multiple regression analysis was used: by logistic regression to identify variables associated with odds of belong each pre-LTx metabolic groups; by linear multiple regression analysis to identify variables associated with body compartments relative variations (%Δ) in the post-LTx period; and by mixed effects models to identify variables associated with the REE and body compartments profiles pre- and post-LTx. Results: Fifty six patients with a mean (SD) of 53.7 (8.5) years of age were included, 87.5% were men and 23.2% with alcoholic liver disease. After LTx 60.7% individuals were assigned to tacrolimus-based immunosuppressive regimen. The patients were assessed at a median time (inter-quartil range) of 90.5 (P25 44.2; P75 134.5) days before LTx (T0), at a median time of 9.0 (P25 7.0; P75 12.0) (T1) and 36 (P25 31.0; P75 43.0) (T2) days after LTx. After LTx the nutritional status significantly improved: the SGA-undernourishment decreased from 37.5% (T0) to 16.1% (T2) (p<0.001). Before LTx, 41.1% patients were normometabolic, 37.5% hypometabolic, and 21.4% hypermetabolic. The predictors of each pre-LTx metabolic group were: age (OR=0.899, p=0.010) and SGA-undernourishment (OR=5.038, p=0.015) for the normometabolic group; and LMI (OR=1.264, p=0.049) and viral etiology of liver disease (OR=8.297, p=0.019) for the hypermetabolic group. No multiple model was found for the pre-LTx hypometabolic group, but univariate association was found with history of drug addiction (OR=0.282, p=0.047) and pre- LTx sarcopenia (OR=8.000, p=0.040). After LTx a significant normalization of the metabolic status occurred, indicated by the increase in the prevalence of normometabolic patients (from T0: 41.1% to T2: 57.1%, p=0.040). Different REE profiles were found with REE stratified by preoperative metabolic status: in the hypometabolic group a significant progressive increase in mean REE (Kcal) was observed (T0: 1030.6; T1: 1436.1, p=0.001; T2: 1659.2, p<0.001); in the hypermetabolic group, a significant progressive decrease in mean REE (Kcal) was observed (T0: 2097.1; T1: 1662.5, p=0.024; T2: 1493.0, p<0.001); and in the normometabolic group, no significant differences were found. The REE profiles were associated with: body weight (β- estimate=9.6, p<0.001) and energy intake (β-estimate=13.6, p=0.005) in the whole sample; with body weight (β-estimate=7.1, p=0.018) and %TEV from lipids (β-estimate=18.9, p=0.003) in the hypometabolic group; and with body weight (β-estimate=14.1, p<0.001), and SGAundernourishment (β-estimate=-171, p=0.007) in the normometabolic group. A transient decrease in most body compartments occurred from T0 to T1, with subsequent catch-up to similar preoperative values. Exceptions were the extracellular water, decreasing from T0 to T2 (mean 18.2 L to 17.8 L, p=0.042), the fat mass (mean 25.1 Kg to 21.7 Kg, p<0.001) and FMI (mean 10.6 Kg.m-2 to 9.3 Kg.m-2, p<0.001), decreasing from T1 to T2. Significant predictors of skeletal muscle and adiposity profiles were found: LMI evolution was associated with handgrip strength (β-estimate=0.06, p<0.001), serum creatinine (β- estimate=2.28, p<0.001) and number of medications (β-estimate=-0.21, p<0.001); BCM evolution was associated with handgrip strength (β-estimate=0.16, p<0.001), serum creatinine (β-estimate=4.17, p<0.001) and number of medications (β-estimate=-0.46, p<0.001); the %FM evolution was associated with handgrip strength (β-estimate=-0.11, p=0.028), history of drug addiction (β-estimate=-5.75, p=0.024), serum creatinine (β-estimate=-5.91, p=0.004) and protein intake (β-estimate=-0.06, p=0.001); and FMI evolution was associated with history of drug addiction (β-estimate=-2.64, p=0.019), serum creatinine (β-estimate=-2.86, p<0.001) and protein intake (β-estimate=-0.02, p<0.001). The %Δ of the aforementioned body compartments from T1 to T2 indicated the influence of immunosuppressive agents on body composition: the cyclosporine-based regimen, compared with tacrolimus-based regimen, was positively associated with %Δ LMI (β-estimate=23.76, p<0.001) and %Δ BCM (β- estimate=26.58, p<0.001), and inversely associated with %Δ FM (β-estimate=-25.64, p<0.001) and %Δ FMI (β-estimate=-25.62, p<0.001). No significant changes in REE or body composition were observed associated with dose or duration of steroid therapy. Conclusions: The SGA-assessed nutritional status improved shortly after LTx, with significant decrease in prevalence undernourished individuals. XXI Preoperative normometabolism was prevalent and was associated with younger age and SGAundernourishment before LTx. Preoperative hypometabolism was associated with history of drug addiction and pre-LTx sarcopenia. Preoperative hypermetabolism was associated with higher LMI and viral etiology of liver disease. A significant normalization of the metabolic status was observed after LTx. The REE profiles were positively predicted by body weight and energy intake in the whole sample, by body weight and percentage of energy intake from lipids in the preoperative hypometabolic patients, and by body weight and SGA–undernourishment in the preoperative normometabolic patients. Different body composition profiles were found after LTx. Skeletal muscle profile was positively associated with handgrip strength and serum creatinine, and inversely with the number of medications. The adiposity profile was inversely associated with history of drug addiction, serum creatinine and protein intake. Additionally, the %FM evolution was inversely associated with handgrip strength. The cyclosporine-based regimen, compared with tacrolimus-based regimen, was independently associated with skeletal muscle increase and adiposity decrease.

Infecções urinárias adquiridas no hospital : resultados de um estudo de coorte realizado num serviço de medicina interna

RESUMO - Introdução: As infecções associadas aos cuidados de saúde são um importante problema de saúde pública. Entre elas, as infecções urinárias são as mais frequentes associando‐se a elevados custos e morbilidade. Pretende‐se caracterizar as ITU adquiridas no Hospital (ITUaH) ocorridas num serviço de Medicina Interna de um hospital português. Métodos: Efectuou‐se um estudo de coorte (histórica) para determinação da incidência da ITUaH e da bacteriúria assintomática. Analisaram-se os dados correspondentes a uma amostra aleatória sistemática de 388 doentes, representativa dos 3492 admissões ocorridas, em 2014, nesse Serviço. Resultados: A taxa de incidência global de ITUaH foi de 6,2% (24/388; IC 95%:[3,8--‐8,6%]). Ocorreram 19,76 ITU por mil dias de cateter vesical (ITUaCV) e 4,17 ITUaCV por mil dias de internamento. A taxa de incidência de ITUaCV foi de 4% (15/388; IC 95%:[2%--‐6%]). Oitenta por cento destas infecções ocorreram em doentes sem indicação para a algaliação. Um quarto dos doentes desta coorte foram algaliados (24,7%; IC 95%: [20%--‐29%]), não se verificando indicação para o procedimento em 36,5% dos casos. Os principais factores de risco para a algaliação identificados foram a dependência total (OR: 24,47; IC 95%: [5,50--‐ 108,87]; p<0,001) a dependência grave (OR:11,43; IC 95% [2,56--‐50,93]; p=0,001) (escala de Barthel) e a carga de doença (OR: 1,19; IC 95% [1,03--‐1,38]; p=0,017) (índice de comorbilidade de Charlson). Foram utilizados CV em 759 dias dos 3591 dias de internamento quantificados neste estudo (21%). A Taxa de incidência de Bacteriúria Assintomática (BA) foi de 4,4% (IC 95%:[2--‐6%]). Cerca de 60% (10/17) desses doentes foram submetidos a tratamento contrariamente às recomendações clínicas actuais. Conclusões: Este estudo evidencia a necessidade de implementação de estratégias de prevenção, das quais se destaca a redução do número de algaliações. O tratamento da BA deve ser evitado.

Exchange rate pressure in Angola

The objective of this work is to develop an operational tool to analyze exchange rate pressure in the context of Angola. The Angolan economy exhibits a number of relevant characteristics: a closed financial account, a partially controlled current account, a highly dollarized economy and exports (oil) price determined in World markets. These features have a direct effect on the demand of foreign currency and motivate their inclusion in the specification of a model for Angola. The model provides the rational for a measure of an exchange market rate pressure (EMP) index that contains exports changes, imports changes, the foreign interest rate and inflation and the change in foreign reserves corrected for a measure dollarization. The empirical performance new measure is comparable (slightly better) to the performance of the EMP indexes obtained in Eichengreen Rose and Wyplosz (1994) and Klassen and Jager (2011).

A doença pulmonar obstrutiva crónica e o exercício: impacto da doença no declínio funcional e importância do treino de exercício nos benefícios para a saúde

RESUMO: A reabilitação respiratória (RR) é uma intervenção abrangente e interdisciplinar dirigida aos doentes respiratórios crónicos e inclui o treino de exercício, programas de educação e de modificação comportamental, entre outros, desenhados individualmente para melhorar o desempenho físico e psicossocial e promover a adesão a longo prazo a comportamentos promotores de saúde. A doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) é uma doença comum, afetando cerca de 210 milhões de pessoas em todo o mundo, com elevada mortalidade e com custos económicos significativos decorrentes do agravamento progressivo da doença, das hospitalizações e de reinternamentos frequentes. Apesar do crescente conhecimento da DPOC e do papel da RR nos benefícios para a saúde, existem aspetos ainda não esclarecidos que têm impacto na prática clínica e de investigação e nas decisões das autoridades de saúde. A primeira parte desta tese focou a DPOC e o seu impacto negativo e incluiu: o estudo da prevalência da DPOC em Portugal; os fatores clínicos e funcionais que se associam à mortalidade em doentes com DPOC avançada; a morbilidade, impacto funcional e risco dos doentes se tornarem dependentes para as atividades diárias e a influência da inflamação sistémica. A prevalência estimada da DPOC de 14,2% indica que esta é uma doença comum em Portugal e alerta para a necessidade de uma maior sensibilização da população, dos profissionais de saúde e autoridades de saúde com vista a um diagnóstico precoce e à alocação dos recursos terapêuticos adequados. A elevada taxa de mortalidade em doentes com DPOC avançada - 36,6% em 3 anos - associou-se a insuficiência respiratória, a elevado número de exacerbações, ao cancro do pulmão e a reduzida capacidade funcional para a marcha, salientando a importância da referenciação precoce para RR, a identificação e o tratamento das comorbilidades e a prevenção das exacerbações. A aplicação de um questionário que avaliou as atividades da vida diária básicas e instrumentais, permitiu identificar um marcador clínico do risco de dependência, complementando as avaliações funcionais e associando-se a outros marcadores de mau prognóstico, como as exacerbações. Em doentes com DPOC, com FEV1 médio de 46,76% (desvio padrão: 20,90%), 67% da categoria D do GOLD, verificou-se uma associação positiva entre a expressão de genes inflamatórios avaliada pela reação em cadeia da polimerase (ARN mensageiro de IFNg, IL1b, IL6, IL8, TNFa, TGFb1, iNOS) e o índice de massa corporal em repouso, acentuando-se após o exercício. Este estudo aponta a inflamação como o potencial elo de ligação entre a obesidade e a inflamação sistémica em doentes com DPOC. A segunda parte da tese focou a RR, nomeadamente os seus efeitos em doentes das categorias GOLD A, B, C e D; o impacto das comorbilidades nos resultados da RR e os resultados de diferentes intensidades de treino aeróbio. Após o programa de RR, verificaram-se melhorias significativas na capacidade de exercício funcional e de endurance e no estado geral de saúde dos doentes de todas as categorias GOLD. Esta classificação não distingue os doentes que melhor poderão beneficiar desta intervenção, indicando que devem ser referenciados para RR, os doentes sintomáticos ou com repercussão na qualidade de vida, independentemente da categoria da DPOC a que pertençam. A prevalência das comorbilidades no grupo de doentes com DPOC que é referenciado para RR, é elevada, sendo as mais frequentes, as cardiovasculares, as respiratórias e as psicológicas. Apesar de poderem diminuir o impacto da RR, os resultados desta foram semelhantes independentemente do número de comorbilidades. A identificação e o tratamento sistemáticos das comorbilidades conferem maior segurança clínica a esta intervenção terapêutica a qual, por apresentar bons resultados, não deve limitar a referenciação dos doentes. Com o programa de RR, verificou-se melhoria significativa em todos os resultados centrados no doente para ambas as intensidades de treino aeróbio, a 60% e a 80% da potência aeróbica máxima (Wmax), com melhoria do estado geral de saúde, nos sintomas e na capacidade para o exercício, o que questiona a indicação sistemática de elevadas intensidades de treino em doentes com DPOC para a obtenção de benefícios a curto prazo. Na terceira e última parte da tese foi estudado o papel da atividade física na DPOC, focando os fatores que influenciam a atividade física diária; a evolução da capacidade funcional e o estado de saúde 2 anos após um programa de RR e o papel da telemonitorização na quantificação e monitorização da atividade física. Confirmámos que os doentes com DPOC são marcadamente sedentários e os fatores que se associaram ao sedentarismo nestes doentes foram a dispneia e a distância percorrida na prova de marcha de seis minutos. Este estudo sublinha a importância do controlo sintomático, nomeadamente da dispneia, bem como, mais uma vez, o potencial papel da reabilitação respiratória no aumento da capacidade funcional para o exercício e na aquisição de hábitos de vida fisicamente ativa. Verificámos que, apesar de os doentes com DPOC apresentarem benefícios clinicamente significativos na capacidade funcional para o exercício e no estado geral de saúde com o programa de RR, apenas os que se mantêm ativos, podem, no final dos dois anos de seguimento, manter os efeitos benéficos desse programa. O sistema de telemonitorização que combina a oximetria e a quantificação da atividade física provou ser clinicamente útil na avaliação da necessidade de oxigenoterapia de longa duração (OLD) e na aferição do débito de oxigénio em repouso, no esforço e no sono, podendo contribuir para uma melhor adequação da prescrição da OLD. A monitorização dos níveis de atividade física regular é um importante instrumento de avaliação dos programas de RR e o seu uso potencial na telereabilitação permitirá prolongar a eficácia dos programas e reduzir os custos associados aos cuidados de saúde.---------------------------------------------------------------------------------------------------ABSTRACT: Pulmonary rehabilitation (PR) is a comprehensive interdisciplinary intervention that includes, but is not limited to, exercise training, education, and behavior change, individually designed to improve physical and psychological conditions of people with chronic respiratory disease and to promote long-term adherence to health-enhancing behaviors. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a common disease, affecting about 210 million people worldwide, with high mortality and significant health-related costs due to disease progression, hospitalizations and frequent hospital readmissions. Although the increasing knowledge about COPD and benefitial outcomes of PR, some aspects with impact in clinical practice, research and health authorities’ decisions, remain to be clarified. The first part of this thesis focused on COPD and its negative impact, including the study of COPD prevalence in Portugal; clinical and functional factors associated with mortality in advanced COPD patients; morbidity, functional impact and risk of others’ dependance to perform activities of daily living; and the role of systemic inflammation. The evidence of 14.2% estimated COPD prevalence as a common disease in Portugal raises the need of an increasing awareness of population, health care professionals and health authorities towards an earlier diagnosis and apropriate treatment resources allocation. High mortality in patients with advanced COPD – 36.6% in 3 years - was associated with respiratory failure, high frequency of exacerbations, lung cancer and a low functional capacity in walking. This highlightens the importance of an earlier referral to PR, comorbidity identification and treatment, and prevention of exacerbations. A questionnaire evaluated basic and instrumental activities of daily living, and identified a clinical marker of the risk of becoming dependent. This clinical marker complemented other functional evaluations and was associated with prognosis markers such as the number of exacerbations. In COPD patients with a mean FEV1 46.76% (SD 20.90%), 67% belonging to GOLD grade D, we found a positive association between inflammatory gene expression evaluated by polymerase chain reaction (IFNg, IL1b, IL6, IL8, TNFa, TGFb1, iNOS RNA messenger) and body mass index at rest, and a further increase with exercise. This study evidenced obesity as one potential link between COPD and systemic inflammation. The second part of this thesis focused PR, namely its outcomes in patients of GOLD categories A, B, C and D; comorbidities impact in PR outcomes, and the impact of different exercise training intensities in patient related outcomes. xviii With PR intervention, we found significant improvement in functional exercise capacity, endurance exercise capacity and health status in patients of all GOLD categories. This classification did not differentiate which patients would benefit more from PR, hence all symptomatic patients with a negative impact in health status should be referred to PR, regardless of the GOLD category they belong to. There is a high prevalence of comorbidities in COPD patients referred to PR, being cardiovascular, respiratory and psychological, the most prevalent. Although some comorbidities might reduce PR impact, the results were similar regardless of the number of comorbidities. Systematic comorbidities identification and treatment provides safety to PR intervention, and its good results should not preclude patients referral. With PR intervention we found a significant improvement in all patient reported outcomes for exercise training intensities at 60% and 80% maximum work rate (Wmax), namely in health status, symptoms and exercise capacity. These findings challenge the current systematic indication of high exercise training intensities to achieve PR short-term benefits. In the third and last part of the thesis, the role of physical activity in COPD was studied, focusing factors that may influence daily physical activity; the evolution of functional capacity and health status two years after a PR program, and the role of a telemonitoring system in physical activity quantification and monitoring. We confirmed that COPD patients are markedly inactive and factors associated with a sedentary lifestyle are dyspnea and 6 minute walking distance. This study emphasized the importance of symptom control, namely of dyspnea, as well as, once again, the potential role of PR in functional exercise improvement and in integrating physically active habits in daily life. We verified that, although COPD patients improve functional exercise capacity and health status after a PR program, only those who kept physical activity habits were able to maintain those effects after 2 years of follow-up. A telemonitoring system that combines oximetry and physical activity quantification proved to be clinically useful in the evaluation of long-term oxygen therapy (LTOT) indication, as well as in the titration of oxygen levels at rest, exertion, and sleeping, which might contribute to a more adequate LTOT prescription. Monitoring of daily physical activity levels is an important PR evaluation instrument and its potential use in telerehabilitation might allow lengthening programs efficacy, while reducing health-care costs.