44 resultados para Eye Diseases - prevention
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Dissertao para obteno do Grau de Mestre em Gentica Molecular e Biomedicina
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RESUMO: Antecendentes: Uma avaliao dos servios de abuso de substncias em Barbados identificou a necessidade de programas e servios que so projetados especificamente para crianas e adolescentes. Objetivo: Realizar programa com base em evidncias para reduzir a incidncia de abuso de drogas entre crianas e adolescentes por meio do fortalecimento da unidade familiar atravs de parentalidade positiva, de maior funcionamento familiar e de resistncia dos jovens. Mtodo: Dois projetos-piloto foram realizadas com base no programa "Fortalecer as Famlias para Pais e Jovens de 12 a 16 anos (SFPY). O programa de nove semanas foi empregado como uma interveno para criar laos familiares mais fortes, aumentar a resistncia dos jovens e reduzir o abuso de drogas entre crianas e adolescentes de idades de 11 a 16 anos. A deciso foi tomada para incluir participantes de 11 anos desde que as crianas possam estar no primeiro ano da escola secundria nessa idade. IMPLEMENTATION OF SUBSTANCE ABUSE PILOT PROJECT FOR CHILDREN AND ADOLESCENTS 5 Resultados: Quinze famlias participaram em dois projetos-piloto e a avaliao final mostrou que os jovens aps o programa, geralmente tornaram-se mais positivos sobre o seu lugar na unidade familiar e sentiram que sua participao no programa foi benfica. Os pais, da mesma forma, relataram que eles conquistaram, com o programa uma relao mais positiva, uma melhor compreenso das necessidades, e conscincia das mudanas de desenvolvimento de seus jovens. Desta forma, considera-se que o programa atingiu o resultado desejado de criar unidades familiares mais fortes. Concluso: O Projeto Piloto SFPY foi bem sucedido em fazer pais e jovens mais conscientes de suas necessidades individuais e de responsabilidades dentro da unidade familiar. Como resultado, o relacionamentos das respectivas famlias melhorou. Estudos baseados em evidncias tm demonstrado que um relao familiar mais forte diminui a incidncia de uso e abuso de drogas na populao adolescente, aumentando os fatores de proteo e diminuindo os fatores de risco. A implementao do programa, que foi desenvolvido e testado no ambiente norte-americano, demonstrou que era transfervel para a sociedade de Barbados. No entanto, seu impacto total s pode ser determinado atravs de um estudo comparativo envolvendo um grupo de controle e / ou uma interveno alternativa ao abuso de substncias. Portanto, recomendvel que um estudo comparativo da interveno SFPY deve envolver uma amostra representativa de adolescentes que esto em estgio de desenvolvimento anterior mais cedo. Evidncias j demonstram que o programa mais eficaz, com impacto mais longo sobre os jovens que participam em uma idade maisABSTRACT:Background: An evaluation of substance abuse services in Barbados has identified the need for programmes and services that are specifically designed for children and adolescents. Aim: To conduct an evidence-based programme to reduce the incidence of substance abuse among children and adolescents by strengthening the family unit through positive parenting, enhanced family functioning and youth resilience. Method: Two pilot projects were conducted based on the Strengthening Families for Parents and Youths 12 16 (SFPY) programme. The nine-week programme was employed as an intervention to create stronger family connections, increase youth resiliency and reduce drug abuse among children and adolescents between the ages of 11 to 16. The decision was made to include participants from age 11 since children may be in the first year of secondary school at this age. IMPLEMENTATION OF SUBSTANCE ABUSE PILOT PROJECT FOR CHILDREN AND ADOLESCENTS 3 Results: Fifteen families participated in two pilot projects and an evaluation conducted at the conclusion showed that the youth were generally more positive about their perceived place in the family unit and felt that the being in the programme was generally beneficial. The parents similarly reported they had a more positive relationship with their youths and also had a better understanding of their needs, and an awareness of their developmental changes. This affirmed that the programme had achieved its desired outcome to create stronger family units. Conclusion: The SFPY Pilot Project was successful in making parents and youths more aware of their individual needs and responsibilities within the family unit. As a result relationships within their respective families were strengthened. Evidence-based studies have shown that enhanced family functioning decreases the incidence of substance use and abuse in the adolescent population by increasing protective factors and decreasing risk factors. The implementation of the programme, which was developed and tested in the North American environment, demonstrated that it was transferable to the Barbadian society. However, its full impact can only be determined through a comparative study involving a control group and/or an alternative substance abuse intervention. It is therefore recommended that a comparative study of the SFPY intervention should be delivered to a representative sample of adolescents who are at an earlier developmental stage. Evidence has shown that the programme is more effective, with longer impact on youths who participate at a younger age.
Exploring the bioavailability of (poly)phenols from berries and their potential activities in humans
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(Poly)phenols are the most widely distributed secondary metabolites, in plants, and, therefore, are regular constituents of human food products. The regular ingestion of (poly)phenol-containing foods has been associated with a reduced risk of acquiring chronic diseases and many studies are currently trying to corroborate this theory. However, the precise contribution of (poly)phenols to disease prevention is still unknown.(...)
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Retinal ultra-wide field of view images (fundus images) provides the visu-alization of a large part of the retina though, artifacts may appear in those images. Eyelashes and eyelids often cover the clinical region of interest and worse, eye-lashes can be mistaken with arteries and/or veins when those images are put through automatic diagnosis or segmentation software creating, in those cases, the appearance of false positives results. Correcting this problem, the first step in the development of qualified auto-matic diseases diagnosis programs can be done and in that way the development of an objective tool to assess diseases eradicating the human error from those processes can also be achieved. In this work the development of a tool that automatically delimitates the clinical region of interest is proposed by retrieving features from the images that will be analyzed by an automatic classifier. This automatic classifier will evaluate the information and will decide which part of the image is of interest and which part contains artifacts. The results were validated by implementing a software in C# language and validated through a statistical analysis. From those results it was confirmed that the methodology presented is capable of detecting artifacts and selecting the clin-ical region of interest in fundus images of the retina.
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RESUMO - Hoje, facilmente se poder constatar que as doenas orais possuem uma expressiva influncia perante a sade geral, no apenas pela presena da condio por si s, mas tambm a nvel pessoal, social e econmico. O seu reflexo traduz-se em parte, no absentismo escolar e laboral, diminuio considervel de produtividade e eficincia, falta de ateno e objetividade. Pelo que ento considerado, um grave problema de sade pblica, afetando de forma mais expressiva, grupos socioeconomicamente desfavorecidos. O acompanhamento e anlise do desenvolvimento de iniciativas internacionais, no que ao seguimento das recomendaes da Organizao Mundial de Sade diz respeito, poder ser um timo beneficio e impulso para a identificao e aplicao de novos planos de ao. O presente projeto, pretendeu contribuir para a identificao de duas propostas de interveno em sade oral ajustadas ao alcance das recomendaes da OMS que simultaneamente possam sejam proveitosas para a resoluo dos problemas de sade oral nacionais. Foi realizado um estudo observacional, descritivo e retrospetivo onde foram recolhidos dados acerca de 8 Sistemas de Sade Oral europeus, previamente selecionados segundo critrios especficos, e iniciativas de sade oral por eles desenvolvidas. Por fim, foram eleitas duas iniciativas de interesse, possveis de aplicao futura. Os resultados do estudo apontam para a existncia de diferentes iniciativas, enquadradas com as recomendaes da OMS. De entre as mesmas, destaca-se uma implementada em 2009, na Sucia, que estando essencialmente assente num acessvel subsidio anual fixo pago por cada indivduo adulto, procura fundamentalmente preservar os esforos de preveno aplicados nas ltimas dcadas.
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RESUMO - Assistimos hoje a um contexto marcado (i) pelo progressivo envelhecimento das sociedades ocidentais, (ii) pelo aumento da prevalncia das doenas crnicas, de que as demncias so um exemplo, (iii) pelo significativo aumento dos custos associados a estas patologias, (iv) por oramentos pblicos fortemente pressionadas pelo controlo da despesa, (v) por uma vida moderna que dificulta o apoio intergeracional, tornando o suporte proporcionado pelos filhos particularmente difcil, (vi) por fortes expectativas relativamente prestao de cuidados de sade com qualidade. Teremos assim de ser capazes de conseguir melhorar os servios de sade, ao mesmo tempo que recorremos a menos recursos financeiros e humanos, pelo que a inovao parece ser crtica para a sustentabilidade do sistema. Contudo a difuso das Assistive Living Technologies, apesar do seu potencial, tem sido bastante baixa, nomeadamente em Portugal. Porqu? Hamer, Plochg e Moreira (2012), no editorial do International Journal of Healthcare Management, enquadram a Inovao como podendo ser imprevisvel e mesmo dolorosa, pelo que talvez possamos no ficar surpreendidos se surgirem resistncias e que, inovaes bastante necessrias, capazes de melhorar os indicadores de sade, tenham sido de adoo lenta ou que tenham mesmo sido insustentveis. Em Portugal no h bibliografia que procure caracterizar o modelo de difuso da inovao em eHealth ou das tecnologias de vivncia assistida. A bibliografia internacional igualmente escassa. O presente projeto de investigao, de natureza exploratria, tem como objetivo principal, identificar barreiras e oportunidades para a implementao de tecnologias eHealth, aplicadas ao campo das demncias. Como objetivos secundrios pretendemse identificar as oportunidades e limitaes em Portugal: mapa de competncias nacionais, e propor medidas que possa acelerar a inovao em ALT, no contexto nacional. O projeto seguir o modelo de um estudo qualitativo. Para o efeito foram conduzidas entrevistas em profundidade junto de experts em ALT, procurando obter a viso daqueles que participam do lado da Oferta- a Indstria; do lado da Procura- doentes, cuidadores e profissionais de sade; bem como dos Reguladores. O instrumento utilizado para a recolha da informao pretendida foi o questionrio no estruturado. A anlise e interpretao da informao recolhida foram feitas atravs da tcnica de Anlise de Contedo. Os resultados da Anlise de Contedo efetuada permitiram expressar a dicotomia barreira/oportunidade, nas seguintes categorias aqui descritas como contextos (i) Contexto Tecnolgico, nas subcategorias de Acesso s Infraestruturas; Custo da Tecnologia; Interoperabilidade, (ii) Contexto do Valor Percecionado, nas subcategorias de Utilidade; Eficincia; Divulgao, (iii) Contexto Poltico, compreendendo a Liderana; Organizao; Regulao; Recursos, (iv) Contexto Sociocultural, incluindo nomeadamente Idade; Literacia; Capacidade Econmica, (v) Contexto Individual, incluindo como subcategorias, Capacidade de Adaptao a Novas tecnologias; Motivao; Acesso a equipamentos (vi) Contexto Especfico da Doena, nomeadamente o Impacto Cognitivo; Tipologia Heterognea e a Importncia do Cuidador. Foi proposto um modelo exploratrio, designado de Modelo de Contextos e Foras, que estudos subsequentes podero validar. Neste modelo o Contexto Tecnolgico um Fora Bsica ou Fundamental; o Contexto do Valor Percecionado, constitui-se numa Fora Crtica para a adoo de inovao, que assenta na sua capacidade para oferecer valor aos diversos stakeholders da cadeia de cuidados. Temos tambm o Contexto Poltico, com capacidade de modelar a adoo da inovao e nomeadamente com capacidade para o acelerar, se dele emitir um sinal de urgncia para a mudana. O Contexto Sociocultural e Individual expressam uma Fora Intrnseca, dado que elas so caractersticas internas, prprias e imutveis no curto-prazo, das sociedade e das pessoas. Por fim h que considerar o Contexto Especfico da Doena, nesta caso o das demncias. Das concluses do estudo parece evidente que as condies tecnolgicas esto medianamente satisfeitas em Portugal, com evidentes progressos nos ltimos anos (exceo para a interoperabilidade aonde h necessidade de maiores progressos), no constituindo portanto barreira introduo de ALT. Aonde h necessidade de investir nas reas do valor percebido. Da anlise feita, esta uma rea que constitui uma barreira introduo e adoo das ALT em Portugal. A falta de perceo do valor que estas tecnologias trazem, por parte dos profissionais de sade, doentes, cuidadores e decisores polticos, parece ser o principal entrave sua adoo. So recomendadas estratgias de modelos colaborativos de Investigao e Desenvolvimento e de abordagens de cocriao com a contribuio de todos os intervenientes na cadeia de cuidados. H tambm um papel que cabe ao estado no mbito das prioridades e da mobilizao de recursos, sendo-lhe requerida a expresso do sentido de urgncia para que esta mudana acontea. Foram tambm identificadas oportunidades em diversas reas, como na preveno, no diagnstico, na compliance medicamentosa, na teraputica, na monitorizao, no apoio vida diria e na integrao social. O que necessrio que as solues encontradas constituam respostas quilo que so as verdadeiras necessidades dos intervenientes e no uma imposio tecnolgica que s por si nada resolve. Do estudo resultou tambm a perceo de que h que (i) continuar a trabalhar no sentido de aproximar a comunidade cientfica, da clnica e do doente, (ii) fomentar a colaborao entre centros, com vista criao de escala a nvel global. Essa colaborao j parece acontecer a nvel empresarial, tendo sido identificadas empresas Portuguesas com vocao global. A qualidade individual das instituies de ensino, dos centros de investigao, das empresas, permite criar as condies para que Portugal possa ser pas um piloto e um case-study internacional em ALT, desde que para tal pudssemos contar com um trabalho colaborativo entre instituies e com decises polticas arrojadas.
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RESUMO: O cancro colo-rectal (CCR) um dos cancros que possui maior taxa de mortalidade a nvel mundial. Em Portugal esta patologia responsvel pela morte de cerca de 3700 pessoas por ano, sendo que estes nmeros aumentam de ano para ano. Ao longo das ltimas dcadas o papel das alteraes genticas na etiologia das patologias oncolgicas tem vindo a ter cada vez mais um maior destaque. O nmero de estudos que avaliam a importncia de polimorfismos, mutaes, alteraes na regulao gnica e interaces entre genes no desenvolvimento destas patologias tem aumentado exponencialmente. Com o aumento do conhecimento da forma como estas alteraes influenciam o desenvolvimento do cancro surgiram os primeiros meios de diagnstico gentico, levando assim a uma alterao da forma como so encarados o diagnstico e a preveno destas doenas. No CCR as formas hereditrias com alteraes genticas inequivocamente identificadas representam apenas 5% dos casos. Existem cerca de 25% que representam formas hereditrias para as quais ainda no foram estabelecidos os padres de alteraes genticas subjacentes. Desta forma, estudos que venham contribuir para um maior conhecimento dos mecanismos moleculares responsveis pelo aumento da susceptibilidade dos indivduos para o desenvolvimento de CCR so extremamente importantes. O CCR uma patologia multifactorial, onde factores genticos interagem com factores ambientais no surgimento e desenvolvimento da doena. Assim, torna-se essencial integrar o estudo das alteraes genticas no contexto ambiental onde os indivduos em estudo se encontram. No caso desta patologia um dos principais factores ambientais estudado a nutrio. Vrios estudos tm sido realizados ao longo dos ltimos anos de forma a compreender como pode a ingesto dos nutrientes influenciar o desenvolvimento de CCR e de que forma interage com as alteraes genticas individuais. O ciclo do folato um dos processos metablicos onde o papel da nutrio em interaco com alteraes genticas mais tem sido estudado nos ltimos anos. Deste cruzamento entre o estudo das alteraes genticas e ambientais surge a Nutrigentica. O conjunto de estudos da presente tese tem como objectivo aumentar o conhecimento do papel das alteraes em genes do ciclo do folato, em interaco com factores nutricionais e de estilo de vida, no s no desenvolvimento de CCR, mas tambm de outra patologia do tracto gastrointestinal, a Doena de Crohn (DC), uma doena inflamatria muitas vezes associada como factor de risco para o desenvolvimento de CCR. Este estudo debruou-se essencialmente no estudo dos genes timidilato sintetase (TYMS) e metionina sintetase (MTR) em populaes com CCR e DC, bem como no padro nutricional destas populaes com particular incidncia nos nutrientes envolvidos no ciclo do folato (folato, metionina, vitamina B6, vitamina B12). Analisando o conjunto de resultados obtidos para os estudos do CCR podemos concluir que quer a TYMS quer a MTR possuem um papel relevante na susceptibilidade para desenvolver esta patologia, assim como tm destaque no funcionamento do ciclo celular durante o processo oncognico. Os resultados demonstram que os factores que levam a uma menor disponibilidade de grupos metil no ciclo de folato (baixos nveis de folato, alterao da actividade de MTR, elevada expresso de TYMS) constituem factores de risco, muito provavelmente por contriburem para uma desregulao dos nveis de metionina disponvel para a metilao do DNA da clula. Demonstram ainda que em clulas tumorais ocorrem alteraes na regulao do ciclo do folato de forma a favorecer a sntese de DNA em detrimento da metilao do mesmo, alterando para isso a expresso dos genes de forma a que o fluxo de grupos metil provenientes do folato sejam encaminhados para a enzima TYMS. O polimorfismo de deleo 6pb da TYMS surge como um factor de diagnstico e de prognstico de CCR para a populao portuguesa. Dos factores nutricionais analisados apenas o folato aparenta ter um papel relevante na modelao do risco de desenvolver CCR. Na doena de Crohn (DC) podemos verificar que a homocistena e o seu metabolismo podero contribuir para o aparecimento e desenvolvimento da patologia. O aumento da homocistena poder ser o responsvel por um aumento da resposta auto-imune do organismo, promovendo o aparecimento da DC. O polimorfismo A2756G MTR desempenha um papel preponderante como factor de diagnstico da DC, tendo sido associado pela primeira vez a esta patologia. Tem tambm um papel importante no desenvolvimento da doena, uma vez que est associado a uma idade de diagnstico mais baixa, sugerindo assim que o desenvolvimento da doena ocorre de forma mais precoce. Concluindo, com este estudo pensamos ter contribudo para um melhor entendimento do papel do ciclo do folato no desenvolvimento de CCR e DC, sendo um ponto de partida para futuras investigaes que possam revelar cada vez melhor as complexas interaces metablicas desta via e a sua influncia nas patologias estudadas. Do nosso estudo destacamos a importncia de uma anlise global das vrias etapas do ciclo do folato para que se possa compreender a dinmica que se estabelece no desenvolvimento destas patologias, podendo diversas alteraes, quer a nvel gentico quer a nvel nutricional, exercerem efeitos diferentes consoante o estado dos restantes intervenientes do ciclo do folato. Acreditamos que no futuro este estudo permitir que o conhecimento do ciclo do folato tenha cada vez mais uma relevncia fundamental a nvel de diagnstico e teraputica destas patologias.------------ ABSTRACT: Colorectal Cancer (CRC) is one of the cancers that have a higher rate of mortality worldwide. In Portugal this pathology is responsible for the deaths of about 3700 people per year, and these numbers increase each year. Over the past few decades the role of genetic changes in the etiology of oncological pathologies has had an increasingly greater emphasis. The number of studies that evaluate the importance of polymorphisms, mutations, changes in gene regulation and gene interactions in the development of these diseases has increased exponentially. With the increased knowledge of how these changes influence the development of cancer, appeared the first means for genetic diagnostic, leading to a change in the way diagnosis is seen and in the prevention of these diseases. In CRC the hereditary forms with clearly identified genetic changes represent only 5% of cases. There are about 25% representing hereditary forms for which the patterns of genetic changes havent been established. In this way, studies that will contribute to a greater understanding of the molecular mechanisms responsible for increased susceptibility of individuals to the CRC development are extremely important. CRC is a multifactorial pathology, where genetic factors interact with environmental factors in the emergence and development of the disease.Thus, it is essential to integrate the study of genetic changes in the environmental context of the individuals under study. In the case of this pathology one of the main environmental factors studied is nutrition. Several studies have been conducted over the past few years in order to understand how the intake of nutrients can influence the development of CRC and how nutrients interact with the individual genetic changes. The folate cycle is one of the metabolic processes where the role of nutrition in interaction with genetic alterations has been studied in recent years. This cross between the study of genetic and environmental changes developed Nutrigenetics. The set of studies of this thesis aims to increase awareness of the role of changes in genes of the folate cycle, in interaction with nutritional factors and lifestyle, not only in the development of CRC, but also of another pathology of the gastrointestinal tract, Crohn's disease (CD), an inflammatory disease often associated as a risk factor for the development of CRC. This study dealt mainly in the study of genes thymidylate synthase (TYMS) and methionine synthase (MTR) in populations with CRC and CD, as well as in the nutritional pattern of these populations with particular focus on nutrients involved in the folate cycle (folate, methionine, vitamin B6, vitamin B12). Analyzing the results obtained for the CRC studies we conclude that either the MTR TYMS have a relevant role in susceptibility to develop this pathology, and have an important role in the functioning of the cell cycle during oncogenesis. The results show that the factors that lead to a lower availability of methyl groups in folate cycle (low levels of folate, change the activity of MTR, high expression of TYMS) constitute risk factors, most likely by contribute to a dysregulation of methionine levels available for DNA methylation of the cell. Our results also demonstrate that in tumor cells occur changes in the regulation of the folate cycle in order to promote the synthesis of DNA, to the detriment of methylation of the same by changing the expression of genes so that the methyl groups from folate are forwarded to the TYMS enzyme reaction. The deletion polymorphism 6bp of TYMS emerges as a diagnostic and prognostic factor of CCR for the Portuguese population. Nutritional factors analyzed only folate appears to have a major role in modulating the risk of developing CCR.In Crohns disease (CD) we can check that homocysteine and its metabolism may contribute to the emergence and development of this pathology. Increased homocysteine may be responsible for an increase in the body's autoimmune response, promoting the emergence of CD. The polymorphism A2756G MTR plays a leading role as a factor of diagnosis of DC, having been associated with this pathology for the first time. It also has an important role in the development of the disease, since it is associated with a lower diagnostic age, suggesting that the development of the disease occurs earlier. In conclusion, our study has contributed to a better understanding of the role of folate cycle in the development of CRC and CD, being a starting point for future research that may prove increasingly complex metabolic interactions in this via and its influence on the pathologies studied. In our study we highlight the importance of a comprehensive analysis of the various steps of the folate cycle in order to understand the dynamics that settles in the development of these pathologies, and a number of amendments, whether at the genetic level or at the nutritional level, exercise different effects depending on the stage of the remaining participants in the folate cycle. We believe that in the future this study will allow the knowledge of folate cycle to have increasingly a fundamental relevance at the level of diagnosis and treatment of these diseases.
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RESUMO - Introduo: A inatividade fsica um dos determinantes major das doenas crnicas no transmissveis sendo a quarta maior causa de mortalidade no mundo, nomeadamente para as doenas vasculares. A prtica regular de atividade fsica produz adaptaes vasculares responsveis por efeitos benficos na preveno e tratamento dos diferentes fatores de risco vascular, nomeadamente atravs do seu efeito no metabolismo das lipoprotenas. Objetivos: Analisar a interferncia da atividade fsica no perfil lipdico de uma populao residente em Portugal. Mtodos: Estudo observacional descritivo transversal exploratrio com 1027 indivduos (idade: 18 aos 80 anos, 49% mulheres). Os dados foram analisados em SPSS (verso 20), tendo-se utilizado mtodos de estatstica descritiva e de anlise bivarivel entre os factores de risco vascular e as variveis do perfil lipdico e ainda uma anlise multivarivel de regresso logstica binria para medir a razo de riscos pelo odds ratio. O nvel de significncia foi estabelecido em 5%. Resultados: Na anlise da relao entre atividade fsica e os biomarcadores do perfil lipdico verificou-se que existem benefcios no que diz respeito ao aumento dos nveis de HDL e de apoA1 e na diminuio dos nveis de TG com a prtica regular de atividade fsica. Concluses: A atividade fsica apresenta um papel importante na regulao do perfil lipdico evidenciando a necessidade de implementar estratgias multissectoriais de preveno dos fatores de risco vascular, nomeadamente na rea dos estilos de vida saudveis que so fundamentais para a preveno destas condies de sade e para gerar ganhos em sade.
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RESUMO - O tabagismo o principal factor de risco evitvel em sade nos pases europeus, contribuindo para o aumento da mortalidade prematura, estando associado a inmeras doenas. A epidemia tabgica uma preocupao em Sade Pblica, sendo essencial o investimento na sua preveno e controlo. A cessao tabgica uma das estratgias para o controlo desta epidemia, surgindo a interveno breve como uma comprovada medida custo-efetiva. Contudo, e apesar das guidelines, a interveno breve no est amplamente disseminada na prtica clnica dos profissionais de sade. Neste sentido, este estudo teve como objetivo avaliar as prticas clniicas autoreportadas dos mdicos portugueses na interveno breve em tabagismo. um estudo observacional descritivo transversal e exploratrio. A amostra constituda por mdicos que participaram em duas conferncias mdicas distintas e que aceitaram responder a um questionrio (n=549). O tratamento estatstico foi efetuado recorrendo ao Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), verso 21. Foram efetuadas uma anlise descritiva e inferencial, assim como uma regresso logstica. Analisando os dados, os resultados apontam para a formao ps-graduada e a prtica de cessao tabgica como dois fatores que influenciam positivamente a atuao dos mdicos na interveno breve. A interveno breve fundamental para aumentar as taxas de cessao tabgica. Para que a implementao seja eficaz necessrio apostar na formao pr e ps-graduada dos mdicos e outros profissionais de sade, associando essa formao ao treino prtico que possibilite o desenvolvimento de competncias especficas.
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Countries are currently faced with problems derived from changes in lifespan and an increase in lifestyle-related diseases. Neurodegenerative disorders such Parkinsons (PD) and Alzheimers (AD) diseases are an increasing problem in aged societies. Data from World Alzheimer Report 2011 indicate that 36 million people worldwide are living with dementia. Oxidative stress has been associated with the development of AD and PD. Therefore there is interest to search for effective compounds or therapies to combat the oxidative damage in these diseases. Current evidence strongly supports a contribution of phenolic compounds present in fruits and vegetables to the prevention of neurodegenerative diseases such AD and PD. The industrial processing of a wide variety of fruits results in the accumulation of by-products without commercial value. Opuntia ficus-indica (cactus pear) is consumed fresh and processed like in juice. Prunnus avium (sweet cherry) is consumed fresh but the organoleptics characteristics of the fruits leads to the smaller and ragged fruits have no commercial value. Fruit extracts of both species has described to be rich in phenolic compounds and to have high antioxidant activities due to its composition. The aim of this work was assessing the efficacy of O. ficus-indica and P. avium by-products extracts obtained with conventional solvent extraction and pressurized liquid extraction in a neurodegeneration cell model. All extracts have protected neuroblastoma cells from H2O2-induced death at low, non-toxic levels, which approach to physiologically-relevant serum concentration. However, cherry extract has a slighter neuroprotective activity. The protective effect of Opuntia extracts are not conducted by a direct antioxidant activity since there are not decreases in intracellular ROS levels in cell treated with extracts and challenged with H2O2, while cherry extract neuroprotection seems to be due to a direct scavenging activity. Extracts from different biological matrixes seems to protect neuronal cells trough different cellular mechanisms.
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In cataract surgery, the eyes natural lens is removed because it has gone opaque and doesnt allow clear vision any longer. To maintain the eyes optical power, a new artificial lens must be inserted. Called Intraocular Lens (IOL), it needs to be modelled in order to have the correct refractive power to substitute the natural lens. Calculating the refractive power of this substitution lens requires precise anterior eye chamber measurements. An interferometry equipment, the AC Master from Zeiss Meditec, AG, was in use for half a year to perform these measurements. A Low Coherence Interferometry (LCI) measurement beam is aligned with the eyes optical axis, for precise measurements of anterior eye chamber distances. The eye follows a fixation target in order to make the visual axis align with the optical axis. Performance problems occurred, however, at this step. Therefore, there was a necessity to develop a new procedure that ensures better alignment between the eyes visual and optical axes, allowing a more user friendly and versatile procedure, and eventually automatizing the whole process. With this instrument, the alignment between the eyes optical and visual axes is detected when Purkinje reflections I and III are overlapped, as the eye follows a fixation target. In this project, image analysis is used to detect these Purkinje reflections positions, eventually automatically detecting when they overlap. Automatic detection of the third Purkinje reflection of an eye following a fixation target is possible with some restrictions. Each pair of detected third Purkinje reflections is used in automatically calculating an acceptable starting position for the fixation target, required for precise measurements of anterior eye chamber distances.
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RESUMO: A prevalncia das doenas atpicas tem vindo a aumentar, em especial ao nvel dos pases ocidentalizados. Vrios fatores tm sido apontados para justificar este aumento de prevalncia,destacando-se o reduzido tamanho das famlias, o elevado uso de antibiticos, a melhoria das condies sanitrias, bem como a diminuio quer das infees de helmintas, quer da contaminao orofecal. Alguns estudos tm tambm avaliado a influncia do ambiente pr-natal no desenvolvimento de atopia e asma. Da anlise da literatura, parece inegvel a importncia deste perodo para o desenvolvimento do sistema imunitrio. Neste mbito, a transmisso de atopia descendncia em mulheres atpicas, e concretamente com asma alrgica, poder ser moldada desde este perodo. A possibilidade de identificar marcadores de risco precoces para o desenvolvimento de atopia poder ser o primeiro passo para o desenvolvimento de estratgias de preveno para os indivduos em risco. Este trabalho pretendeu abordar o sistema imunitrio materno de forma a enriquecer a sua caraterizao desde o terceiro trimestre da gravidez at ao fim do puerprio. Para alm da explorao de perfis celulares e citocnicos maternos (nos quais se incluiu sobretudo a avaliao de diferentes populaes de clulas T e B, com funes efetoras e reguladoras), foi tambm considerada a sua eventual relao com o desenvolvimento de atopia nas crianas. Foram recrutadas 135 mulheres com critrios para serem includas num dos 4 grupos do estudo: grvidas atpicas GA (n=24), no grvidas atpicas NGA (n=32), grvidas saudveis GS (n=44) e no grvidas saudveis NGS (n=35). Foram caraterizadas por Citometria de Fluxo populaes de leuccitos e linfcitos, com particular interesse nos perfis maturativos de linfcitos T e B, bem como nas subpopulaes de clulas T e B reguladoras. Foi ainda efetuada uma anlise funcional, para avaliar a capacidade de produo de citocinas pelos linfcitos T e B. Foram igualmente avaliadas as concentraes de citocinas sricas por ensaios imunoenzimticos. Estes parmetros imunolgicos maternos foram acompanhados desde o terceiro trimestre de gestao, at depois do puerprio (primeiras 6 semanas ps parto), e aos seis meses de idade, foi efetuada uma avaliao clnica das crianas. As mulheres no grvidas atpicas apresentaram contagens celulares mais elevadas para a generalidade das populaes leucocitrias e linfocitrias (em relao a mulheres no grvidas saudveis). Destaca-se ainda uma maior presena de eosinfilos nas mulheres NGA (p=0,0009; teste de Mann-Whitney U), que tinham igualmente os seus compartimentos linfocitrios T e B mais ricos em clulas de memria, em relao s mulheres NGS. Para os perfis de regulao, verificou-se que as clulas T reguladoras se encontravam percentualmente aumentadas (p0,003; teste de Mann-Whitney U), tal omo as clulas T produtoras de IL10 aps estimulao (p0,03; teste de Mann-Whitney U) em mulheres NGA. Tambm se observou uma maior expresso de Foxp3 (p=0,0002; teste de Mann-Whitney U), e ainda a diminuio dos nveis sricos de IFN- nas mulheres NGA (p=0,0019; teste de Mann-Whitney U), em relao a mulheres NGS. De um modo geral, as alteraes verificadas nos parmetros imunolgicos de mulheres grvidas atpicas no terceiro trimestre da gravidez foram semelhantes s observadas em mulheres grvidas saudveis. Comparadas com mulheres NGA, nas mulheres grvidas atpicas ocorreu uma alterao substancial da frmula leucocitria, com um importante incremento de neutrfilos (p<0,0001; teste de Mann-Whitney U) e diminuio dos valores das restantes populaes leucocitrias. A diminuio nas contagens de linfcitos totais estendeu-se a grande parte das subpopulaes linfocitrias caraterizadas. Nos compartimentos linfocitrios T e B foi possvel observar uma diminuio das subpopulaes de clulas de memria. Verificou-se igualmente na gravidez uma menor expresso de Foxp3 em mulheres GA (p<0,0001; teste de Mann-Whitney U) e ainda menos clulas B CD24HiCD38Hi circulantes (p=0,0012; teste de Mann-Whitney U). Ocrreu ainda uma diminuio relativa das clulas T CD4 produtoras de IFN- em mulheres GA (p0,024; teste de Mann-Whitney U), e uma maior presena de clulas T CD8 produtoras de IL17 (p=0,0172; teste de Mann-Whitney U), em relao ao observado em mulheres NGA. Depois do puerprio, no compartimento T de mulheres do grupo GA, verificou-se um aumento das populaes de clulas de memria. Em comparao com a gravidez, aps o puerprio o compartimento B, apresentou nas mulheres GA um aumento significativo da subpopulao de clulas B de transio (p<0,0001; teste de Wilcoxon). Verificou-se, igualmente em mulheres GA aps o puerprio, uma maior expresso de Foxp3 nas clulas T reguladoras (p<0,0001; teste de Wilcoxon) e o aumento das populaes de clulas T circulantes produtoras de IFN- (p0,0234; teste de Wilcoxon). As modulaes das populaes T e B desde a gravidez at depois do puerprio ocorreram de forma semelhante nas mulheres dos grupos GA e GS. Apesar de as mulheres GA manterem um perfil imunolgico prximo do das mulheres GS depois do puerprio, aconteceu tambm neste perodo um processo de reaproximao ao perfil observado nas mulheres NGA. As mulheres GA com manifestaes de risco para atopia na descendncia (comparadas com mulheres GA sem manifestaes de risco para atopia na descendncia at aos 6 meses de vida) apresentaram uma maior proporo de clulas T e menor proporo de clulas B, percentagens mais elevadas de clulas T CD8 de memria efetoras, de clulas B de transio e de clulas B CD24HiCD38Hi, e contagens mais baixas de clulas B de memria. Na avaliao destes parmetros como marcadores de risco para o desenvolvimento de atopia verificou-se que o parmetro com melhor desempenho foi a percentagem de clulas B de transio, com uma Odds-Ratio de 54,0 [IC 95%: 4,2-692,9; (p=0,0005)], sensibilidade de 90,0% [IC 95%: 55,5 99,8] e especificidade de 85,7% [IC 95%: 57,2 98,2]. Este estudo foi pioneiro em Portugal, e no mundo, no que se refere ao acompanhamento do compartimento linfocitrio B circulante, abordando o seu perfil de maturao, e em particular as clulas B com funes reguladoras, desde a gravidez at ao fim do puerprio, em mulheres atpicas e no atpicas. A este nvel, encontram-se estudos na literatura a documentar a alterao do compartimento B durante a gravidez. O presente trabalho reporta agora que alteraes, como a diminuio do nmero de clulas B em circulao, so impostas tambm na mulher atpica. Em suma, demonstrou-se a existncia de um perfil imunolgico caraterstico em mulheres atpicas, que sofre alteraes significativas durante a gravidez, tendendo os parmetros imunolgicos a normalizar aps o puerprio. O compartimento T, para o qual a literatura mais rica em estudos e abordagens, demonstrou tambm neste trabalho oscilaes caratersticas entre o perodo pr e ps-natal. Verificaram-se sobretudo variaes nos compartimentos de clulas T de memria, sem grandes alteraes ao nvel das clulas Treg no que se refere sua presena em circulao. Apenas a registar a menor expresso de Foxp3 nas clulas Treg durante a gestao observada em mulheres atpicas, tal como em mulheres saudveis (como tambm j foi relatado em estudos anteriores). Apesar de muitos dos dados se encontrarem em concordncia com a literatura, quer no que se refere s subpopulaes de clulas de memria, quer no que se refere s clulas Treg, tambm se encontram resultados discordantes, por exemplo documentando variaes numricas nas clulas Treg em circulao em mulheres atpicas e mulheres atpicas grvidas. A importncia de harmonizar protocolos e fentipos, parece crucial na abordagem de estudos futuros. Ao nvel do risco para a atopia na descendncia de mulheres atpicas, acrescentou-se ainda a possibilidade de definir marcadores no invasivos para a criana, em particular as clulas B de transio. Estas clulas, cuja maior presena em circulao no recm-nascido foi recentemente associada com manifestaes alrgicas subsequentes, so agora apontadas j na mulher atpica, grvida do terceiro trimestre, como um elemento de risco para o desenvolvimento de atopia. Os marcadores de risco descritos, para alm de facilmente poderem vir a ser englobados no mbito dos normais rastreios maternos durante a gravidez, apresentam ainda a vantagem da precocidade do diagnstico, permitindo no s a possibilidade de preveno ps-natal, mas estendendo esta possibilidade ao perodo gestacional.----------------------------ABSTRACT: The prevalence of atopic diseases has been increasing, especially in Westernized countries. Several factors have been suggested to justify this increase in prevalence, as the small size of families, the high use of antibiotics, the improvement in sanitation conditions, as well as the reduction of both helminth infections, and orofecal contamination. A few studies have adressed the influence of prenatal environment on the development of atopy and asthma. From literature, it seems undeniable the importance of the prenatal period for the development of the immune system. In this context, the transmission of atopy to the progeny in atopic women, and specifically in women with allergic asthma, can be modulated from this period on. The ability to detect early risk markers for the development of atopic diseases may be the first step in the development of prevention strategies for individuals at risk. This study aimed to approach the maternal immune system in order to enrich its characterization from the third trimester of pregnancy until the end of the puerperium period. In addition to the evaluation of the maternal cellular profiles (in which, mostly, diferente populations of T and B cells with effector and regulatory functions were included) and citokines, the relation between these profiles and the development of atopy in the progeny was also assessed. 135 women were recruited for this study, and fullfiled the inclusion criteria necessary to be included in one of the four groups preset: atopic pregnant women - GA (n = 24), atopic nonpregnant women - NGA (n = 32), healthy pregnant women - GS (n = 44) and healthy nonpregnant women - NGS (n = 35). Populations of leukocytes and lymphocytes, and particularty maturation profiles of T and B lymphocytes, as well as subpopulations of T and B cells with regulatory functions, were characterized by flow cytometry. Functional assays were also performed, to assess the ability of cytokine production by T and B lymphocytes. Serum cytokine concentrations were assessed as well by enzymatic immunoassays. These maternal imune parameters were monitored since the third trimester of pregnancy until the end of the puerperium period (first six weeks after delivery). A clinical evaluation of all the newborn children was performed at the age of six months. Non-atopic pregnant women presented higher cell counts for most leukocyte and lymphocyte populations (compared to healthy non-pregnant women). We should also highlight the increased presence of eosinophils in NGA women (p = 0,0009; Mann-Whitney U test). Again compared to NGS women, NGA women showed increased memory cells within the circulating T and B lymphocyte compartments. Considering the regulatory profiles, NGA women presented higher percentages of regulatory T cells (p0,003; Mann-Whitney U test) and IL10 producing T cells after stimulation (p0,03; Mann Whitney U), as well as increased expression of Foxp3 (p = 0,0002; Mann-Whitney U test), and also decreased serum levels of IFN- (p = 0,0019; test Mann-Whitney U test) compared to NGS women. In general, the changes observed in immune parameters of atopic pregnant women in the third trimester of gestation were similar to those observed in healthy pregnant women. Comparing pregnant and non-pregnant atopic women, an important change in leukocyte subsets was observed, with a significant increase of neutrophils (p <0,0001; Mann-Whitney U test) and the consequent diminution of the remaining leukocyte populations in the GA group. The decrease in total lymphocyte counts was extended to most of the lymphocyte subsets characterized. It was possible to detect a decrease in memory cell subsets within the T and B lymphocyte compartments, also. During pregnancy, a lower expression of Foxp3 was reported in GA women (p <0,0001; Mann-Whitney U test) and, besides, lesser CD24HiCD38Hi B cells were present in circulation in these women, compared to NGA women (p = 0,0012; Mann-Whitney U test). There was still a decrease in the percentages of IFN--producing CD4 T cells in GA women (p0,024; Mann-Whitney U test) and a greater presence of IL17-producing CD8 T cells (p = 0,0172; Mann-Whitney U test), compared to the levels observed in NGA women. At the end of the puerperium, there was an increase in memory cell subpopulations within the T cell compartment of GA women. Compared with the pregnancy evaluation, after puerperium, the B cell compartment showed a significant increase in the transitional subpopulation (p<0,0001; Wilcoxon test), in GA women. Moreover, after puerperium, GA women exhibited a greater expression of Foxp3 in Treg cells (p <0,0001; Wilcoxon test) and there was an increase in circulating IFN--producing T cells (p0,0234; Test Wilcoxon). The modulations of T and B cell subpopulations from pregnancy until the end of puerperium were similar in women of GA and GS groups. Although at the end of puerperium, GA women still kept an immune profile close the one observed in GS women, at this time point, there were also signs of rapprochement between the immune profiles observed in women of GA and NGA groups. GA women with atopic manifestations in the offspring (compared to GA women without atopic manifestations in the offspring at the age of 6 months) presented higher proportions of T cells and lower proportions of B cells, higher percentages of effector memory CD8 T cells, transitional B cells and CD24HiCD38Hi B cells, and, finally, lower absolute counts of memory B cells. In the evaluation of these parameters as risk markers for the development of atopy, the parameter which presented the best performance was the percentage of transitional B cells, with an Oddsratio of 54,0 [95% CI: 4,2 to 692,9; (p = 0,0005)], sensitivity of 90,0% [95% CI: 55,5 to 99,8] and a specificity of 85,7% [95% CI: 57,2 to 98,2]. This study was a pioneer in Portugal, and in the world, in what concerns the monitoring of the circulating B cell compartment, addressing not only the maturation profile, but, in particular, B cells with regulatory functions, from pregnancy untill after puerperium, in atopic and non-atopic women. Literature presents evidence of a typical change in circulating B cells during pregnancy. This study now reports that changes, such as the decrease in the number of circulating B cells,/ are also imposed by pregnancy in atopic woman. In brief, it demonstrated the existence of a characteristic immune profile in atopic women, which undergoes significant alterations during pregnancy, tending to normalize after the puerperium. As for the T cell compartment, for which the literature is richer in studies and approaches, this study also showed characteristic fluctuations between the pre- and postnatal periods. There were variations mostly in the memory subsets within the T cell compartment, without major changes in regulatory T cells regarding their presence in circulation. Only the expression of Foxp3 in Treg cells presented lower levels during pregnancy, in both atopic and healthy women (as previously reported in other studies). Although much of the data now reported are in agreement with literature, regarding either memory cell subsets or regulatory T cells, there are also conflicting results, for example documenting changes in the numbers of regulatory T cells circulating in atopic pregnant and atopic non-pregnant women. The importance of harmonizing protocols and phenotypes seems crucial for the establishement of future studies. Considering the risk for atopy in the offspring of atopic women, this study added the possibility to define non-invasive markers for the child, in particular transitional B cells. These cells, whose greater presence in circulation in newborns has recently been associated with subsequent allergy development, are here identified in atopic pregnant women in the third trimester of gestation as a risk factor in the development of atopy in their progeny. The risk factors described, besides having the capacity to easily become integrated within the normal maternal screening protocols during pregnancy, also have the advantage of an early diagnosis, allowing not only the possibility of postnatal prevention but extending this possibility to the prenatal period.
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RESUMO: Do suicdio no Afeganisto uma prioridade de sade pblica. O Afeganisto um pas de baixo rendimento, emergindo de trs dcadas de conflitos. H uma alta prevalncia de sofrimento psicolgico, perturbaes mentais e abuso de substncias. Existem vrias questes sociais, tais como, desequilbrio/violncia de gnero, pobreza, atitudes e costumes obsoletos, rpidas mudanas scio-culturais, violao dos direitos humanos e especialmente dos direitos das mulheres e das crianas. Estes fatores de risco contribuem para o aumento da vulnerabilidade da populao em relao ao suicdio. A relativa alta taxa de suicdio no Afeganisto especialmente significativa comparada com as taxas baixas em todos os pases islmicos. Os estudos mostraram predominncia de suicdio nas mulheres (95%) e em pessoas jovens. Existe, por isso, uma necessidade urgente do pas ter uma estratgia de preveno do suicdio. A estratgia foi desenvolvida pela criao de um grupo tcnico/ de assessoria multi-sectorial de diferentes intervenientes tais como governo, ONGs, agncias doadoras, as famlias das vtimas e outraas partes interessadas. A estratgia baseia-se os seguintes valores chave:, respeito pelas diversidades; sensibilidade para as questes scio-cultura-religiosa e de gnero; promoo da dignidade da sociedade; respeito pelos direitos humanoss.. Os 'seis pontos estratgicos' so: envolvimento das principais partes interessadas e criao de colaborao intersectorial coordenada; fornecimento de cuidados s pessoas que fazem tentativas de suicdio e s suas famlias; melhoria dos servios para pessoas com doena mental e problemas psicossociais; promover uma comunicao e imagem adequada dos comportamentos suicidas, pelos meios de comunicao; reduzir o acesso aos meios de suicdio e coligir informao sobre as taxas de suicdio, os fatores de risco, os fatores protetores e as intervenes eficazes. A estratgia nacional de preveno do suicdio ser inicialmente implementada por 5 anos, com uma avaliao anual do plano de aco para entender os seus pontos fortes e limitaes. Recomendaes e sugestes sero incorporadas nos prxima planos anuais para uma interveno eficaz. Um sistema de monitorizao ir medir o progresso na implementao da estratgia.-----------------------------ABSTRACT: Suicide in Afghanistan is a public health priority. Afghanistan is a low-income country, emerging from three decades of conflicts. There is high prevalence of mental distress, mental disorders and substance abuse. There are multiple social issues, such as gender imbalance/violence, poverty, obsolete attitudes and customs, rapid social-cultural changes, human right violations, and especially women and children rights. These risk factors contribute to increase the vulnerability of the population for suicide. The relative high rate of suicide in Afghanistan is especially significant as the rates are low in all Islamic countries. Research studies have shown predominance of suicide in women (95%) and in young age people. There is an urgent need for the country to have a suicide prevention strategy. The strategy has been developed by establishing a multi-sectoral technical/advisory group of different stakeholders from government, NGOs, donor agencies, victims families, and interested parties. The strategy is based on the following key values, namely, respect for diversities; sensitiveness to socio-culture-religious and gender issues; promotion of the society dignity and respect for the human rights of people. The six Strategic directions are: involving key stakeholders and creating coordinated inter-sectoral collaboration; providing after care for people making a suicide attempt and their families; improving services for people with mental disorders and psycho-social problems; promoting the safe reporting and image of suicidal behaviour by media; reducing access to the means of suicide and gathering information about suicide rates, risk factor, protective factors and effective interventions. The National Suicide Prevention Strategy will be initially implemented for 5 years, with an annual evaluation of the action plan to understand the strengths and limitations. Recommendations and suggestions will be incorporated into the next annual plans for effective intervention. A monitoring framework will measure progress in implementing the strategy.
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RESUMO: Introduo: Tratamento do carcinoma da mama Este trabalho inicia-se com a histria do tratamento do carcinoma da mama, desde os primeiros documentos que descrevem doentes com carcinoma da mama at 1950. Desde 1950 at 2000 o diagnstico, risco e as modalidades teraputicas usadas no tratamento das doentes so mais detalhadas com nfase nas teraputicas locais, regionais e sistmicas. Parte 1:Quem tratar com teraputica sistmica adjuvante Captulo 1: A classificao TNM no est morta no carcinoma da mama Tem sido dito que a classificao TNM no adequada para usar como ferramenta de prognstico e deciso teraputica no carcinoma da mama, especialmente em doentes com carcinoma detectado atravs de rastreio, que tem geralmente menores dimenses. A razo desta classificao no ser adequada prendese com o facto de no estarem incluidos parmetros biolgicos na classificao TNM atual. Pusemos a hiptese de que numa populao com alta percentagem de carcinoma da mama no detectado em exames de rastreio, com uma mediana de idade baixa e com alta percentagem de estadios II e III, o estadiamento clssico, pela classificao TNM, mais descriminatrio que as caractersticas biolgicas na determinao do prognstico. Para isto analismos uma populao de doentes com carcinoma da mama tratados consecutivamente na mesma instituio, durante 10 anos. Caracterizmos os fatores de prognstico do estadiamento clssico includos na classificao TNM e as variantes biolgicas, presentemente no includas na classificao TNM. Quantificmos a capacidade de cada um dos factores de prognstico para para prever a sobrevivncia. A populao de 1699 doentes com carcinoma da mama que foram tratdos com teraputica sistmica adjuvante. Individualmente, cada um dos fatores de prognostico, clssicos ou biolgicos, diferem significativamente entre doentes que sobrevivem e que no sobrevivem. Explicitamente, como previsto, doentes com tumores maiores, envolvimento dos gnglios axilares, estadios TNM mais avanados, que no expressam recetor de esrogneo, com amplificao do gene Her2, triplos negativos ou de menor diferenciao tm menor sobrevida. Na anlise multivariada, s os fatores de prognostico da classificao TNM, o grau histolgico e a amplificao do gene Her2, esta ltima com menos significncia estatistica so preditores independentes de sobrevivncia. Captulo 2: Em busca de novos factores de prognostico: Poder preditivo e mecanismo das alteraes de centrossomas em carcinoma da mama Compilmos inmeros grupos de experincias de genmica feitas em tumores primrios de doentes com carcinoma da mama para as quais existe informao prognstica. Estas experincias so feitas com o objectivo de descobrir novos factores de prognstico. Reanalismos os dados, repetindo a mesma pergunta: Quais so os genes com expresso diferencial estatisticamente significativa entre doentes que recaram e doentes que no recaram. Identificmos 65 genes nestas condies e o MKI67, o gene que codifica a proteina Ki67, estava nesse grupo. Identificmos vrios genes que se sabe estarem envolvidos no processo de agregao de centrossomas. O gene que considermos mais promissor foi a kinesina KiFC1, que j tinha sido identificada como regulador da agregao de centrossomas. Anomalias cetrossomais numricas e estruturais tm sido observadas em neoplasias. H dados correlacionando anolmalias centrossomais estruturais e e numricas com o grau de malignidade e os eventos precoces da carcinognese. Mas estas anomalias centrossomais tm um peso para a clula que deve adapatar-se ou entrar em apoptose. Os nossos resultados sugerem que existe um mecanismo adaptativo, a agregao de centrossomas, com impacto prognstico negativo. O nosso objetivo foi quantificar o valor prognstico das anomalias centrossomais no carcinoma da mama. Para isto usmos material de doentes dos quais sabemos a histria natural. Avalimos os genes de agregao de centrossomas, KIFC1 e TACC3, nas amostras tumorais arquivadas em parafina: primeiro com PCR (polymerase chain reaction) quantitativa e depois com imunohistoqumica (IHQ). Apenas a protena KIFC1 foi discriminatria em IHQ, no se tendo conseguido otimizar o anticorpo da TACC3. Os nveis proteicos de KIFC1 correlacionam-se com mau prognstico. Nas doentes que recaram observmos, no tumor primrio, maior abundncia desta protena com localizao nuclear. Em seguida, demonstrmos que a agregao de centrossomas um fenmeno que ocorre in vivo. Identificmos centrossomas agregados em amostras de tumores primrios de doentes que recaram. Tecnicamente usmos microscopia de fluorescncia e IHQ contra protenas centrossomais que avalimos nos tumores primrios arquivados em blocos de parafina. Observmos agregao de centrossomas num pequeno nmero de doentes que recaram, no validmos, ainda, este fentipo celular em larga escala. Parte 2: Como tratar com teraputica sistmica os vrios subtipos de carcinoma da mama Captulo 3: Quantas doenas esto englobadas na definio carcinoma da mama triplo negativo? (reviso) O carcinoma da mama triplo negativo um tumor que no expressa trs protenas: recetor de estrognio, recetor de progesterona e o recetor do fator de crescimento epidermico tipo 2 (Her2). As doentes com estes tumores no so ainda tratadas com teraputica dirigida, possivelmente porque esta definio negativa no tem ajudado. Sabemos apenas as alteraes genticas que estes tumores no tm, no as que eles tm. Talvez por esta razo, estes tumores so o subtipo mais agressivo de carcinoma da mama. No entanto, na prtica clnica observamos que estas doentes no tm sempre mau prognstico, alm de que dados de histopatologia e epidemiologia sugerem que esta definio negativa no est a capturar um nico subtipo de carcinoma da mama, mas vrios. Avalimos criticamente esta evidncia, clnica, histopatolgica, epidemiolgica e molecular. H evidncia de heterogeneidade, mas no claro quantos subtipos esto englobados nesta definio de carcinoma da mama triplo negativo. A resposta a esta pergunta, e a identificao do fundamento molecular desta heterogeneidade vai ajudar a melhor definir o prognstico e eventualmente a definir novos alvos teraputicos nesta populao difcil. Captulo 4: Terapuica sistmica em carcinoma da mama triplo negativo (reviso) A quimioterapia a nica teraputica sistmica disponvel para as doentes com carcinoma da mama triplo negativo, ao contrrio dos outros dois subtipo de carcinoma da mama que tm com a teraputica antiestrognica e anti Her2, importantes benefcios. Apesar de terem surgido vrias opes teraputicas para estes doentes nennhuma teraputica dirigida foi validada pelos ensaios clnicos conduzidos, possivelmente porque a biologia deste carcinoma ainda no foi elucidada. Muitos ensaios demonstram que os tumores triplos negativos beneficiam com quimioterapia e que as mais altas taxas de resposta patolgica completa teraputica neoadjuvante so observadas precisamente nestes tumors. A resposta patolgica completa correlaciona-se com a sobrevivncia. Estamos a estudar regimes adjuvantes especficos para doentes com estes tumors, mas, neste momento, regimes de terceira gerao com taxanos e antraciclinas so os mais promissores. O papel de subgrupos de frmacos especficos, como os sais de platina, mantmse mal definido. Quanto s antraciclinas e taxanos, estes grupos no mostraram beneficio especfico em carcinoma da mama triplo negativo quando comparado com os outros subtipos. Os prprios carcinomas da mama triplos negativos so heterogneos e carcinomas da mama basais triplos negativos com elevada taxa de proliferao e carcinomas da mama triplos negativos surgidos em doentes com mutao germinal BRCA1 podero ser mais sensveis a sais de platino e menos sensveis a taxanos. Como a definio molecular ainda no foi explicada a busca de teraputica dirigida vai continuar. Captulo 5: Ensaio randomizado de fase II do anticorpo monoclonal contra o recetor do fator de crescimento epidrmico tipo 1 combinado com cisplatino versus cisplatino em monoterapia em doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado O recetor do fator de crescimento epidrmico tipo 1 est sobre expresso nos tumores das doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado, um subtipo agressivo de carcinoma da mama. Este ensaio investigou a combinao de cetuximab e cisplatino versus cisplatino isolado em doentes deste tipo. Doentes em primeira ou segunda linha de teraputica para doena metastizada foram randomizadas, num sistema de 2 para 1, para receber at 6 ciclos da combinao de cisplatino e cetuximab ou cisplatino isolado. s doentes randomizadas para o brao de monoterapia podiamos, aps progresso, acrescentar cetuximab ou trat-las com cetuximab isolado. O objetivo primrio foi a taxa de resposta global. Os objetivos secundrios foram a sobrevivncia livre de doena, a sobrevivncia global e o perfil de segurana dos frmacos. A populao em anlise foram 115 doentes tratadas com a combinao e 58 doentes tratadas com cisplatino em monoterapia, 31 destas em quem se documentou progresso passaram a ser tratadas com um regime que inclua cetuximab, isolado ou em combinao. A taxa de resposta global foi de 20% no brao da combinaao e de 10% no brao da monoterapia (odds ratio, 2.13). A sobrevivncia livre de doena foi de 3.7 meses no brao da combinao e de 1.5 meses no brao em monoterapia (hazard ratio, 0.67). A sobrevivncia global foi de 12.9 meses no brao da combinao versus 9.4 meses no brao de cisplatino. Conclui-se que, apesar de no ter sido alcanado o objectivo primrio, acrescentar cetuximab, duplica a resposta e prolonga tanto a sobrevivncia livre de doena como a sobrevivncia global. Captulo 6: Bloquear a angiognese para tratar o carcinoma da mama (reviso) A angiognese uma caracterstica que define a neoplasia, porque tumores com mais de 1mm precisam de formar novos vasos para poderem crescer. Desde que se descobriram as molculas que orquestram esta transformao, que se tm procurado desenvolver e testar frmacos que interfiram com este processo. No carcinoma da mama o bevacizumab foi o primeiro frmaco aprovado pela FDA em primeira linha para tratar doena metasttica. Depois foram estudados um grupo de inibidores de tirosina cinase associados aos recetores transmembranares envolvidos na angiognese como o VEGFR, PDGFR, KIT, RET, BRAF e Flt3: sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib Neste captulo, analisaram-se e resumiram-se os dados dos ensaios clnicos das drogas anti-angiognicas no tratamaneto do carcinoma da mama. Os ensaios de fase III do bevacizumab em carcinoma da mama mostraram uma reduo na progresso de doena de 22 a 52% e aumento da sobrevivncia livre de doena de 1.2 a 5.5 meses mas nunca foi demonstrado prolongamento de sobrevivncia. Os ensaios de fase III em carcinoma da mama adjuvante com bevacizumab so dois e foram ambos negativos. O ensaio de fase III com o inibidor da tirosina cinase, sunitinib foi negativo, enquanto que os ensaios de fase II com os inibidores da tirosina cinase sorafenib e pazopanib melhoraram alguns indicadores de resposta e sobrevivncia. A endostatina foi testada no contexto neoadjuvante com antraciclinas e melhorou a taxa de resposta, mas, mais ensaios so necessrios para estabelecer este frmaco. A maioria dos ensaios clnicos dos agentes antiangiognicos em carcinoma da mama reportaram aumento da taxa de resposta e de sobrevivncia livre de doena mas nunca aumento da sobrevivncia global quando comparado com quimioterapia isolada o que levou ao cepticismo a que assistimos atualmente em relao ao bloqueio da angiognese. Ensaios clnicos selecionados em doentes especficas com objetivos translacionais relacionados com material biolgico colhido, preferefencialmente em diferentes intervalos da teraputica, sero cruciais para o bloqueio da angiognese sobreviver como estratgia teraputica em carcinoma da mama. Captulo 7: A resposta hipoxia medeia a resistncia primria ao sunitinib em carcinoma da mama localmente avanado O sunitinib um frmaco antiangiognico que nunca foi avaliado isolado em doentes com carcinoma da mama no tratadas. O nosso objetivo foi caracaterizar a atividade do sunitinib isolado e em combinao com o docetaxel em carcinoma da mama no tratado, localmente avanado ou opervel, mas de dimenso superior a 2 cm, para compreender os mecanismos de resposta. Doze doentes foram tratadas com duas semanas iniciais de sunitinib seguido de quatro ciclos de combinao de sunitinib e docetaxel. A resposta, a reistncia e a toxicidade foram avaliadas de acordo com parametros clnicos, ressonncia magntica nuclear, tomografia de emisso de positres, histopatologia e perfis de expresso genmica. Detetmos resistncia primria ao sunitinib na janela inicial de duas semanas, evidenciada em quatro doentes que no responderam. data da cirurgia, cinco doentes tinham tumor vivel na mama e axila, quatro tinahm tumor vivel na mama e trs foram retiradas do ensaio. No houve respostas patolgicas completas. A comparao dos perfis de expresso genmica entre os respondedores e os no respondedores, aos quinze dias iniciais, permitiu-nos identificar sobre expresso de VEGF e outras vias angiognicas nos no respondedores. Especificamente, em tumores resistentes ao sunitinib isolado detectmos uma resposta transcricional hipoxia caracterizada por sobre expresso de vrios dos genes alvo do HIF1. Neste ensaio de sunitinib isolado em doentes no tratadas com carcinoma da mama localmente avanado, encontrmos evidncia molecular de resistncia primria ao sunitinib possivelmente mediada por sobre expresso de genes que respondem hipoxia. Parte 3: Quando parar a teraputica sistmica s doentes com carcinoma da mama Captulo 8: Agressividade teraputica ns ltimos trs meses de vida num estudo retrospetivo dum centro nico Inclumos todos os adultos que morreram com tumores slidos na instituio em 2003 e foram tratados com quimioterapia para tratar neoplaias metastizadas. Colhemos dados detalhados relacionados com quimioterapia e toxicidade nos ltimos trs meses de vida a partir do processo clnico. Trezentas e dezanove doentes foram includos, a mediana de idade foi 61 anos. A mediana de sobrevivncia de doena metasttica foi de 11 meses. 66% (211) dos doentes foram tratados com QT nos ltimos 3 meses de vida, 37% foram tratados com QT no limo ms de vida e 21% nas ltimas duas semanas. Nos doentes que foram tratados com QT nos ltimos trs meses de vida, 50% comearam um novo regime teraputico neste perodo e 14% comearam um novo regime no ltimo ms. Identificmos como determinantes de tratamento com QT no fim de vida a idade jovem, o carcinoma da mama, do ovrio e do pncreas. Conclumos que administrmos QT no fim de vida frequentemente e inicimos novos regimes teraputicos no ltimo ms de vida em 14% dos casos. Precisamos de aprofundar este trabalho para compreender se esta atitude agressiva resulta em melhor paliao de sintomas e qualidade de vida no fim de vida dos doentes com neoplasias disseminadas. Captulo 9: O tratamento do carcinoma da mama no fim de vida est a mudar? Quismos caracterizar a modificao da tendncia no uso de QT e de estratgias paliativas no fim de vida das doentes com carcinoma da mama em diferentes instituies e em intervalos de tempo diferentes. Para isto selecionmos doentes que morreram de carcinoma da mama durante 6 anos, entre 2007 e 2012, num hospital geral e comparmos com as doentes que morreram de carcinoma da mama em 2003 num centro oncolgico. Avalimos um total de 232 doentes. O grupo mais recente tem 114 doentes e o grupo anterior tem 118 doentes. Usmos estatstica descritiva para caracterizar QT no fim de vida e o uso de estratgias paliativas. Ambas as coortes so comparveis em termos das caractersticas do carcinoma da mama. Observmos aumento do uso de estatgias paliativas: consulta da dor, consulta de cuidados paliativos e radioterapia paliativa no cuidado das doentes com carcinoma da mama metastizado. Evidencimos aumento do nmero de mortes em servios de cuidados paliativos. No entanto, a QT paliativa continua a ser prolongada at aos ltimos meses de vida, embora tenhamos mostrado uma diminuio desta prtica. Outros indicadores de agressividade como a admisso hospitalar tambm mostraram diminuio. Confirmmos a nossa hiptese de que h maior integrao da medicina paliativa multidisciplinar e menos agressividade na teraputica sistmica das doentes com carcinoma da mama nos ltimos meses de vida. Chapter 10: Porque que os nossos doentes so tratados com quimioterapia at ao fim da vida? (editorial) Este captulo comea por dar o exmeplo duma jovem de 22 anos que viveu trs meses aps comear QT paliatva. Este caso epitomiza a futilidade teraputica e usado como ponto de partida para explorar as razes pelas quais administramos QT no fim de vida aos doentes quando intil, txica, logisticamente complexa e cara. Ser que estamos a prescrever QT at tarde demais? Os oncologistas fazem previses excessivamente otimistas e tm uma atitude pr teraputica excessiva e so criticados por outros intervenientes nas instituies de sade por isto. Crescentemente doentes, familiares, associaes de doentes, definidores de polticas de sade, jornalistas e a sociedade em geral afloram este tema mas tornam-se inconsistentes quando se trata dum doente prximo em que se modifica o discurso para que se faam teraputicas sitmicas agressivas. H uma crescente cultura de preservao da qualidade de vida, paliao, abordagem sintomtica, referenciao a unidades de cuidados paliativos e outros temas do fim de vida dos doentes oncolgicos terminais. Infelizmente, este tema tem ganhado momentum no porque os oncologistas estejam a refletir criticamente sobre a sua prtica, mas porque os custos dos cuidados de sade so crescentes e incomportveis. Seja qual fr o motivo, as razes que levam os oncologistas a administrar QT no fim de vida devem ser criticamente elucidadas. Mas h poucos dados para nos guiar nesta fase delicada da vida dos doentes e os que existem so por vezes irreconciliveis, uma reviso destes dados que foi feita neste captulo. Concluso: A abordagem do carcinoma da mama no futuro? Na concluso, tenta-se olhar para o futuro e prever como ser a tomada a cargo dum doente com carcioma da mama amanh. Faz-se uma avaliao das vrias reas desde preveno, rastreio, suscetibilidade gentica e comportamental e teraputica. Na teraputica separa-se a teraputica locoregional, sistmica adjuvante e da doena metastizada. Nos trs ltimos pargrafos a histria duma mulher com um carcinoma localmente avanado que sobre expressa o recetor Her2, serve como ilustrao de como devemos estar preparados para incorporar evoluo, heterogeneidade e dinamismo no cuidado de doentes com carcinoma da mama. -------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT: Introduction: Breast cancer care in the past This work starts with an overview of the treatment of breast cancer (BC). From the first reports of patients ill with BC until 1950. From 1950 until 2000, there is a more detailed account on how BC patients were treated with emphasis on the different modalities, local, regional and systemic treatments and their evolution. Part 1: Who to treat with adjuvant systemic therapy? Chapter 1: TNM is not dead in breast cancer It has been said that the current TNM staging system might not be suitable for predicting breast cancer (BC) outcomes and for making therapeutic decisions, especially for patients with screen detected BC which is smaller. The reason for this is also due to the non inclusion of tumor biology parameters in the current TNM system. We hypothesize that in a population where there is still a large abundance of non screen detected BC, with a low median age of incidence and abundance of high TNM staged lesions, biology is still second to classical staging in predicting prognosis. We analyzed a population of consecutive BC patients from a single institution during ten years. We characterized current established prognostic factors, classical staging variables included in the current TNM staging system and biological variables, currently not included in the TNM system. We quantified the capacity of individual prognostic factors to predict survival. We analyzed a population of 1699 consecutive BC patients. We found that individually both the TNM system prognostic factors and the biological prognostic factors are differing among BC survivors and dead patients in a statistically significant distribution. Explicitly, patients with larger tumors, positive nodes, higher stage lesions, ER negative, HER2 positive, TN or lower differentiation tumors show decreased survival. In the multivariate analysis we can conclude that in a population such as ours classical TNM staging variables, irrespective of tumor biological features, are still the most powerful outcome predictors. Chapter 2: Defining breast cancer prognosis: The predictive power and mechanism of centrosome alterations in breast cancer We performed a systematic analysis of the literature and compiled an extensive data set of gene expression data originated in primary tumours of BC patients with prognostic information. We analysed this data seeking for genes consistently up or down regulated in poor prognosis BC, i.e. that relapsed after initial treatment. In the course this bioinformatics analysis our lab identified 65 genes statistically significant across multiple datasets that can discriminate between relapsed and non-relapsed BC patients. Among the identified genes, we have detected genes such as MKI67, a marker of mitotic activity which is routinely used in the clinic. Unexpectedly, we also discovered several genes found to be involved in centrosome clustering, The most prominent of these is the kinesin KIFC1, also called HSET, and previously identified as regulator of centrosome clustering. Centrosome abnormalities (numerical, structural) have been observed in cancer. Indeed, compelling data has shown that cells from many cancers have multiple and abnormal centrosomes, that are either correlated with tumour malignancy or considered an early tumorigenesis event. However, extra centrosomes come at a cost and cells must be able to handle such abnormalities or otherwise die. Thus our results suggested a new mechanism of breast cancer progression with negative prognostic value. We aimed at quantifying the predictive power of centrosome clustering in BC clinical setting and at detecting this process in BC patient material. We validated the centrosome clustering genes KIFC1 and TACC3 in formalin fixed paraffin embedded (FFPE) BC patient material, using quantitative real-time PCR (RT-qPCR) technology. Our results indicate that the tested KIFC1 has a clear IHC signal (1) and that the protein expression patterns and levels correlate with prognosis, with relapsing patients having increased expression and nuclear localisation of this kinesin (2). Next we were able to show that centrosome clustering does occur in vivo. We identified centrosome amplification and clustering in breast cancer samples, and we established a fluorescence microscopy-based IHC approach by staining FFPE samples with centrosomal markers. Using this approach we have observed centrosome amplification and clustering in a small set of poor prognosis samples. By expanding the number of samples in which we have characterised the number of centrosomes, we were able to confirm our preliminary observation that centrosomes are clustered in relapsed BC. Part 2: How to treat breast cancer subtypes? Chapter 3: How many diseases is triple negative breast cancer? (review) Triple negative breast cancer is a subtype of breast cancer that does not express the estrogen receptor, the progesterone receptor and the epidermal growth factor receptor type 2 (Her2). These tumors are not yet treated with targeted therapies probably because no positive markers have been described to reliably classify them - they are described for what they are not. Perhaps for this reason, they are among the most aggressive of breast carcinomas, albeit with very heterogenous clinical behavior. The clinical observation that these patients do not carry a uniformly dismal prognosis, coupled with data coming from pathology and epidemiology, suggests that this negative definition is not capturing a single clinical entity, but several. We critically evaluate this evidence in this paper, reviewing clinical and epidemiological data, as well as molecular data. There is evidence for heterogeneity, but it is not clear how many diseases are grouped into triple negative breast cancer. Answering this question, and identifying the molecular basis of heterogeneity will help define prognosis and, eventually, the identification of new targeted therapies. Chapter 4: Systemic treatment for triple negative breast cancer (review) Chemotherapy remains the backbone of treatment for triple negative breast cancer (TNBC). Despite the appearance of new targeted and biologic agents there has been no targeted therapy validated for TNBC, possibly because the biology of TNBC has not been conclusively elucidated. Many studies have shown that TNBC derive significant benefit of chemotherapy in the neoadjuvant, adjuvant and metastatic treatment, possibly more benefit than other BC subtypes. Neoadjuvant chemotherapy studies have repeatedly shown higher response rates in TNBC than non-TNBC. Pathologic complete response has been shown to predict improved long term outcomes in BC. Although specific adjuvant regimens for TNBC are under study, third generation chemotherapy regimens utilizing dose dense or metronomic polychemotherapy are among the most effective tools presently available. The role of specific chemotherapy agents, namely platinum salts, in the treatment of TNBC remains undefined. Taxanes and anthracyclines are active in TNBC and remain important agents, but have not shown specific benefit over non-TNBC. TNBC is itself a heterogeneous group in which subgroups like basal like BC defined by higher proliferation and including those TNBC arising in BRCA1 mutation carriers may be more sensitive to platinum agents and relatively less sensitive to taxanes. The molecular characterization of TNBC is lacking and therefore the search for targeted therapy is still ongoing. Chapter 5: Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer Epidermal growth factor receptor is overexpressed in metastatic triple-negative breast cancers, an aggressive subtype of breast cancer. Our randomized phase II study investigated cisplatin with or without cetuximab in this setting. Patients who had received no more than one previous chemotherapy regimen were randomly assigned on a 2:1 schedule to receive no more than six cycles of cisplatin plus cetuximab or cisplatin alone. Patients receiving cisplatin alone could switch to cisplatin plus cetuximab or cetuximab alone on disease progression. The primary end point was overall response rate (ORR). Secondary end points studied included progressionfree survival (PFS), overall survival (OS), and safety profiles. The full analysis set comprised 115 patients receiving cisplatin plus cetuximab and 58 receiving cisplatin alone; 31 patients whose disease progressed on cisplatin alone switched to cetuximab-containing therapy. The ORR was 20% with cisplatin plus cetuximab and 10% with cisplatin alone (odds ratio, 2.13). Cisplatin plus cetuximab resulted in longer PFS compared with cisplatin alone (median, 3.7 v 1.5 months; hazard ratio, 0.67. Corresponding median OS was 12.9 versus 9.4 months. While the primary study end point was not met, adding cetuximab to cisplatin doubled the ORR and appeared to prolong PFS and OS, warranting further investigation in mTNBC. Chapter 6: Blocking angiogenesis to treat breast cancer (review) Angiogenesis is a hallmark of cancer because tumors larger than 1mm need new vessels to sustain their growth. Since the discovery of the molecular players of this process and some inhibitors, that angiogenesis became a promising therapeutic target. Bevacizumab was the first molecular-targeted antiangiogenic therapy approved by the FDA and is used as first-line therapy in metastatic breast cancer. A second class of approved inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib and axitinib) include oral small-molecule tyrosine kinase inhibitors that target vascular endothelial growth factor receptors, platelet-derived growth factor receptors, and other kinases including KIT, Ret, BRAF and Flt-3, but none of these have gained approval to treat breast cancer. This review analyzes and summarizes data from clinical trials of anti-angiogenic agents in the treatment of BC. Phase III trials of bevacizumab in advanced BC have demonstrated a reduction in disease progression (2252%), increased response rates and improvements in progression-free survival of 1.2 to 5.5 months, but no improvements in OS. Bevacizumab phase III trials in early BC have both been negative. Bevacizumab combined with chemotherapy is associated with more adverse events. Phase III trials of the tyrosine kinase inhibitor sunitinib were negative, while randomized phase II trials of sorafenib and pazopanib have improved some outcomes. Endostatin has been tested in neoadjuvant clinical trials in combination with anthracyclinebased chemotherapy in treatment-naive patients and has increased the clinical response rate, but more trials are needed to establish this drug. Most trials of anti-angiogenic agents in BC have reported improved RR and PFS but no increase in OS compared to chemotherapy alone, leading to skepticism towards blocking angiogenesis. Selected trials in selected BC populations with translational endpoints related to harvested tumor tissue and other biological material samples, preferentially at several timepoints, will be crucial if antiangiogenesis is to survive as a strategy to treat BC. Chapter 7: Does hypoxic response mediate primary resistance to sunitinib in untreated locally advanced breast cancer? The antiangiogenic drug sunitinib has never been evaluated as single agent in untreated BC patients. We aimed to characterize the activity of sunitinib, alone and with docetaxel, in untreated locally advanced or operable BC, and, to uncover the mechanisms of response. Twelve patients were treated with an upfront window of sunitinib followed by four cycles of sunitinib plus docetaxel. Response, resistance and toxicity were evaluated according to standard clinical parameters, magnetic resonance imaging, positron emission tomography, pathology characterization and gene expression profiling. We detected primary resistance to sunitinib upfront window in untreated BC, as evidenced by four non-responding patients. At surgery, five patients had viable disease in the breast and axilla, four had viable tumor cells in the breast alone and three were taken off study due to unacceptable toxicity and thus not evaluated. Early functional imaging was useful in predicting response. There were no pathologic complete responses (pCR). Comparison of gene expression profiling tumor data between early responders and non-responders allowed us to identify upregulation of VEGF and angiogenic pathways in non responders. Specifically, in tumors resistant to the single-agent sunitinib we detected a transcriptional response to hypoxia characterized by over-expression of several HIF1 target genes. In this report of single-agent sunitinib treatment of untreated localized BC patients, we found molecular evidence of primary resistance to sunitinib likely mediated by up-regulation of hypoxia responsive genes. Part 3: When to stop systemic treatment of breast cancer patients? Chapter 8: The aggressiveness of cancer care in the last three months of life: a retrospective single centre analysis. All adult patients with solid tumors who died in our hospital in 2003 and received chemotherapy for advanced cancer, were included. Detailed data concerning chemotherapy and toxicity, in the last three months of life, were collected from patients clinical charts. A total of 319 patients were included. Median age was 61 years. Median time from diagnosis of metastatic disease to death was 11 months. The proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life was 66% (n=211), in the last month 37% and in the last two weeks 21%. Among patients who received chemotherapy in the last three months of life, 50% started a new chemotherapy regimen in this period and 14% in the last month. There was an increased probability of receiving chemotherapy in the last three months of life in younger patients and in patients with breast, ovarian and pancreatic carcinomas. There was a large proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life, including initiation of a new regimen within the last 30 days. Thus, further study is needed to evaluate if such aggressive attitude results in better palliation of symptoms at the end of life. Chapter 9: Is breast cancer treatment in the end of life changing? We aimed to characterize the shifting trends in use of anti-cancer chemotherapy and palliative care approaches in the end of life of BC patients in different institutions and times. For this, we selected women that died of BC during six years, from 2007 to 2012, and were treated in a central acute care general hospital and compared it with the BC patients that died in 2003 and were treated in a large cancer center. We analyzed a total of 232 patients: the more recent group has 114 women and the older cohort has 118. We used descriptive statistics to characterize CT in the EoL and use of palliative care resources. Both populations were similar in terms of BC characteristics. We observed more palliative care resources, pain clinic, palliative care teams and palliative radiotherapy, involved in the care of MBC patients and a shift towards more deaths at hospices. Systemic anti cancer treatments continue to be prolonged until very late in patients lives, notwithstanding, we could show a decrease in the use of such treatments. Other indicators of aggressiveness, namely hospital admissions, also show a decrease. We confirmed our hypothesis that there is more integration of multidisciplinary palliative care and less aggressiveness in the treatment of metastatic cancer patients, specifically, use of palliative anti-cancer treatment and hospital admissions. Nonetheless, we use systemic therapy until too late with underutilization of palliative medicine. Chapter 10: Why do our patients get chemotherapy until the end of life? (editorial) The editorial starts with a clinical case of a 21 year old patient that lives three months after starting palliative chemotherapy for the first time, a case that illustrates therapeutic futility at the end of life. Why are we not ceasing chemotherapy when it is useless, toxic, logistically complex and expensive? Are we prescribing chemotherapy until too late in solid tumor patients lives? Medical oncologists have overly optimistic predictions and, excessive, treatment-prone attitude and they are criticized by other health care providers for this. Increasingly, patients, their families, advocacy groups, policy makers, journalists and society at large dwell on this topic, which is a perplexing conundrum, because sometimes they are the ones demanding not to stop aggressive systemic anticancer treatments, when it comes to their loved ones. There is a growing culture of awareness toward preserving quality of life, palliative care, symptom-directed care, hospice referral and end of life issues regarding terminal cancer patients. Sadly, this issue is gaining momentum, not because oncologists are questioning their practice but because health care costs are soaring. Whatever the motive, the reasons for administering chemotherapy at the end of life should be known. There are few and conflicting scientific data to guide treatments in this delicate setting and we review this evidence in this paper. Conclusion: What is the future of breast cancer care? This work ends with a view into the future of BC care. Looking into the different areas from prevention, screening, hereditary BC, local, regional and systemic treatments of adjuvant and metastatic patients. The last three paragraphs are a final comment where the story of a patient with Her2 positive locally advanced breast cancer is used as paradigm of evolution, heterogeneity and dynamism in the management of BC.
