Programas de cuidados integrados para pessoas com esquizofrenia ou perturbação esquizoafetiva : estudo sobre a exequibilidade, implementação e resultados de um programa de cuidados integrados para pessoas com esquizofrenia ou perturbação esquizoafectiva em Portugal

RESUMO: De acordo com o estado da arte, existem intervenções psicofarmacológicas, psicológicas e psicossocias, com evidência científica dos seus resultados, no tratamento de pessoas com esquizofrenia e perturbação esquizoafectiva. No entanto, muitos destes doentes, não procuram ajuda dos serviços de saúde mental, não recebem os referidos cuidados ou não são detectados nem seguidos por estes. Esta realidade levou ao desenvolvimento de programas integrados, intervenções e estudos mais específicos, nomeadamente para tentar ultrapassar os obstáculos na acessibilidade aos cuidados de saúde e na continuidade de seguimento destes doentes. No conjunto das dificuldades apuradas, as questões da exequibilidade (feasibility) e da implementação, têm tido particular relevo na literatura científica recente, bem como a melhor forma de vencer as respectivas barreiras e adaptar essas intervenções às varias realidades, culturas e recursos. Objectivos: Objectivos gerais:1) Avaliar a exequibilidade e a implementação inicial de um programa de cuidados integrados, para pessoas com esquizofrenia ou perturbação esquizoafectiva, no contexto clínico das equipas de saúde mental comunitárias de um departamento de psiquiatria do Serviço Nacional de Saúde, em Portugal, com os recursos materiais e humanos existentes; 2) Avaliar o impacto deste programa, nestes doentes e na respectiva prestação de cuidados de saúde mental. Metodologia. Elaborámos um programa de cuidados integrados (Programa Integrar) com base no modelo clínico de case management, com seguimento mantido e integrado. Cada doente passou a ter um terapeuta de referência, um plano individual de cuidados e manteve o seguimento com o seu psiquiatra assistente. Foram seleccionadas intervenções, nomeadamente, psicoeducativas, familiares, estratégias para lidar com os sintomas e a doença, prevenção de recaídas e intervenções para melhorar o funcionamento social e ocupacional. A estas intervenções foi sempre associado o tratamento psicofarmacológico. O estudo delineado incluiu dois componentes: avaliação da exequibilidade e implementação inicial do programa de cuidados integrados (componente A) e avaliação do impacto deste programa (componente B), através de um estudo de intervenção, prospectivo, naturalista, não aleatorizado e não ontrolado. A amostra do estudo resultou das sucessivas referenciações, para o Programa Integrar, de pessoas com os diagnósticos de esquizofrenia ou perturbação esquizoafectiva, seguidas nas cinco equipas de saúde mental comunitárias do Departamento de Psiquiatria do Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, com uma área assistencial correspondente a uma população de, aproximadamente, 400 000 pessoas. Definimos etapas, estratégias, parâmetros e indicadores para o estudo da exequibilidade do programa. Efectuámos a monitorização e a avaliação de tarefas, procedimentos e intervenções recomendadas aos terapeutas de referência. Realizámos duas avaliações, uma no início do programa e outra após um ano de intervenção. Foram avaliadas as seguintes dimensões (com indicação do acrónimo do instrumento de avaliação utilizado entre parêntesis): psicopatologia (BPRS), depressão (MADRS), necessidades (CAN), incapacidade (DAS), actividade social e ocupacional (SOFAS), atitude em relação à medicação (DAI), insight (SAI), qualidade de vida (WHOQOL-S) e satisfação (POCS). Resultados: Dos 146 doentes que foram incluídos no estudo, 97 (66%) eram do sexo masculino e 49 (34%) do sexo feminino, com uma idade média de 36 anos. Destes oentes,116 (79,4%)tinham o diagnóstico (ICD10) de esquizofrenia e 30 (20,6%) de perturbação esquizoafectiva. Os restantes dados sociodemográficos eram típicos de populações afins em serviços de saúde mental nacionais. Do total de doentes (146) que iniciaram o estudo, 26 (18%) abandonaram o seguimento neste programa. Para o componente A da investigação (estudo de exequibilidade) salientamos: exerceram funções a totalidade (15) dos terapeutas de referência que receberam formação, 76 % efectuaram o número mínimo recomendado de sessões / ano por doente (≥18), 44,9 fizeram o número mínimo de sessões familiares pretendido (≥ 3). Nas intervenções mais específicas foram atingidos os objectivos em mais de 75% dos doentes, à excepção das intervenções domiciliárias (19,4%), prevenção do abuso de substâncias (45,4%) e do risco de suicídio (34,3%). O plano individual de cuidados foi realizado em 98 % dos doentes e em 38,9 % dos casos ocorreu a participação da família. Neste plano, a média de objectivos definidos foi de 5 e a média de objectivos atingidos correspondeu a 3 (p= 0,001). Na primeira avaliação, estavam a frequentar estruturas de reabilitação psicossocial 42 doentes (28,8%) e,12 meses após, esse número passou para 80 (74,1%).Também aumentou o número de doentes com actividade profissional a tempo completo, de 8 (7,4%) para 18 (16,7%). No componente B do estudo (avaliação do impacto do programa), em termos de psicopatologia, e para as pontuações médias globais do BPRS, ocorreu uma diminuição entre a primeira e a segunda avaliação (p=0,001), tal como nas subescalas: sintomas positivos (p=0,003), sintomas negativos (p=0,002), sintomas de mania (p=0,002) e sintomas de depressão/ansiedade (p=0,001). Na avaliação da depressão (p= 0,001) e da incapacidade (p=0,003), as diferenças foram significativas e favoráveis. O mesmo não sucedeu na atitude em relação à medicação (p=0,690) nem na escala de avaliação do insight (p=0,079). Em relação ao funcionamento social e ocupacional, qualidade de vida e satisfação dos doentes, ocorreu uma melhoria significativa da primeira para a segunda avaliação As necessidades sem resposta mais frequentes, na primeira avaliação, corresponderam aos itens: actividades diárias, contactos sociais, relações íntimas, relacionamento sexual, benefícios sociais, sintomas psicóticos, sofrimento psicológico, informação sobre a doença / tratamento e gestão/problemas de dinheiro. Para todos estes últimos nove itens, verificou-se uma diferença estatisticamente significativa, entre a primeira e a segunda avaliação, com diminuição destas necessidades, excepto nas relações íntimas, relacionamento sexual e nos problemas de dinheiro. Na distribuição dos três estados de necessidades, para todos os itens, diminuíram as necessidades sem resposta e as necessidades com resposta parcial e aumentaram as situações em que deixaram de se verificar necessidades relevantes. Dos resultados obtidos para outros indicadores clínicos e de utilização dos cuidados, será importante referir que na comparação do ano anterior com o ano em que decorreu o programa, o número de doentes da amostra internados diminuiu 64,1%, bem como a média do número de internamentos (p=0,001). Em relação à duração dos internamentos, no ano anterior ao programa, os 39 doentes internados, tiveram um total de dias de internamento de 1522, sendo que, no ano do programa, para os 14 doentes internados, o total foi de 523 dias. Em termos absolutos, ocorreu uma redução de 999 dias (menos 65,6% dias). Também se verificou uma diminuição de 45,6 % de recaídas (p=0,001).Discussão e conclusões A exequibilidade do programa de cuidados integrados permitiu a aplicação do modelo clínico de case management, com seguimento mantido e integrado, através do qual cada doente passou a ter um terapeuta de referência assim como, em 98% casos, um plano individual de cuidados. As famílias continuaram a ser o principal suporte para os doentes, mas surgiram dificuldades quando se pretendeu uma participação mais activa destas no tratamento.A diminuição do número e da duração dos internamentos constituíram importantes resultados com implicações não só em termos clínicos mas também económicos. Os valores obtidos, para as diferentes variáveis, também sugerem o impacto favorável do Programa Integrar a nível da psicopatologia, das necessidades, da incapacidade, do funcionamento social e ocupacional, da qualidade de vida e da satisfação dos doentes. O mesmo não sucedeu para o insight e para a mudança de atitudes dos doentes em relação à medicação, resultados que devem ser igualmente considerados em futuros reajustamentos deste programa ou no desenvolvimento de novos programas. Como principais conclusões podemos referir que: 1) Foi possível a exequibilidade de um programa de cuidados integrados inovador e a implementação inicial desse programa, para doentes com esquizofrenia ou perturbação esquizoafectiva, com os recursos humanos e materiais existentes, no contexto clínico das equipas de saúde mental comunitárias, de um departamento de psiquiatria e saúde mental, em Portugal; 2) Na avaliação do impacto do programa, os resultados obtidos indiciam potencialidades de aplicação, deste programa de cuidados integrados, com vista à melhoria clínica e psicossocial destes doentes. Devem ser realizados estudos de replicação, ou complementares à presente investigação, no entanto, os dados obtidos são encorajadores para o desenvolvimento de programas similares, a nível nacional e internacional, que possam beneficiar um grupo mais alargado de doentes.------------ABSTRACT: Although there are psychological and psychosocial interventions well supported by scientific evidence, which show benefit when combined with psychopharmacological treatments, we know that a significant number of people with schizophrenia or schizoaffective disorders, do not seek help from mental health services, do not receive the care mentioned and are not detected or followed-up by them. This reality led to the development of integrated programs, interventions and more specific studies, to try to overcome the obstacles in the accessibility to the health services and on the follow-up of these patients. Amongst the barriers identified, feasibility and implementation of those programs have been of special relevance in recent scientific literature, as well as the best way to overcome such difficulties and adapt the interventions to the various realities, cultures and resources. Objectives: General objectives were defined: 1) Assessment of the feasibility and initial implementation of an integrated care program, for people with schizophrenia or schizoaffective disorder, in the clinical setting of community mental health teams, in a psychiatric department from the national health service in Portugal; 2) Impact evaluation of the integrated care program, for these patients and their mental health care delivery. Methods: We drew up an integrated care program (Program Integrar) based on the clinical case management model, with continuous and integrated follow-up. Each patient got one case manager, an individual care plan and kept the same psychiatrist. Were selected the appropriated interventions, namely: psycho-educative, family-based interventions, strategies for dealing with the symptoms and the disorder, relapse prevention and interventions to improve social and occupational functioning. These interventions were always associated with psychopharmacological treatment. The investigation was outline with two parts: assessment of the feasibility and initial implementation of the Program Integrar (part A of the study) and impact evaluation of the program (part B of the study). We designed a naturalistic, prospective, intervention study, non-randomized and without control group. Our chosen sample was made with successive referrals of patients with the diagnosis of schizophrenia or schizoaffective disorder, followedup in one of the five community mental health teams of the Psychiatric Department of Centro Hospitalar Lisboa Ocidental, with a catchment area for a population of about 400 000 people. Different stages, strategies, criteria and indicators for studying the feasibility of the program and its implementation were set and the tasks, procedures and recommended interventions of the case managers were monitored and evaluated. We did two assessments with an interval of one year and we evaluated the following dimensions (the acronym of the assessment instrument used in brackets): psychopathology (BPRS), depression (MADRS), needs (CAN), disability (DAS), social and occupational functioning (SOFAS), attitude toward medication (DAI), insight (SAI), quality of life (WHOQOL-S) and satisfaction (POCS). Results: Of the 146 patients who started the study, 97 (66%) were male and 49 (34%) females with a mean age of 36 years. Of these, 116 (79,4%) were diagnosed (ICD10) with schizophrenia and 30 (20,6%) with schizoaffective disorder. The other socio-demographic data were typical of populations within Portuguese mental health services. Of all patients (146), who started the program, 26 (18%) of patients left the program (program dropout rate). Of the regarding part A of the study, which focused on feasibility, the following is of note: all professionals who had been trained for this purpose (15) acted as case manager, 76% did the recommended minimum number of sessions / year per patient (≥18) and 44,9% did the minimum number of family sessions desired (≥ 3). For the more specific interventions the parameters set out were met for more than 75% of patients, with the exception of domiciliar interventions (19.4%), prevention of substance abuse (45.4%) and suicide risk prevention(34.3%). The individual care plan was done for 98% of patients and in 38,9% of cases this involved family participation. For this plan the mean objectives defined were 5 and in average was achieved 3 (p=0,001). On the first assessment, 42 patients (28.8%) were attending psychosocial rehabilitation structures and 12 months later that number rose up to 80 (74,1%). Regarding their employment status, in the first assessment 8 (7,4%) were in full time employment and in the second evaluation the number rise to 18 (16,7%). For part B of the study (impact program evaluation), in terms of psychopathology, global mean scores for the BPRS, decreased (p=0,001), as did the four sub scales: positive symptoms (p=0,003); negative symptoms (p=0,002); manic symptoms (p=0,002) and symptoms of depression/anxiety (p=0,001). Both in the evaluation of depression (p=0,001), as in the assessment of disability (p=0,003), the differences were significant. However, this was not the case with attitudes towards medication (p=0,690) and with insight evaluation (p=0,079). In relation to social and occupational functioning, quality of life and patient satisfaction there was a statistically significant improvement from the first to the second assessment. The most commonly unmet needs in the first assessment were daily activities, social contacts, intimate relationships, sexual relations, social benefits, psychotic symptoms,psychological distress, information about the disorder / treatment and money problems money management. Of these, in the second assessment, all of those nine unmet needs showed significant improvement, excepted intimate relationships, sexual relations and Money problems / money management. In the distribution of the three states of needs for all items, it happened a decreased in unmet needs and partially met needs and increased in the situations where relevant needs were no longer found. For other clinical indicators it is important to note, when we compared the year prior to this program and the year after, there were fewer hospitalizations (reduction of 64,1% of admissions) and in the mean number of admissions (p=0,001). Regarding the length of hospitalization in the year prior to the program, the 39 patients admitted had a total of 1522 hospital days, and in the year of the program for the 14 hospitalized patients, the total was 523 days. In absolute terms, there was a reduction of 999 days (65,6%). There was also a 45,6% reduction of relapses (p = 0,001). Discussion and Conclusions: The feasibility of the integrated care program allowed the application of the clinical case management model, with continuous follow-up. Each patient got a case manager and in 98% of the cases they also got an individual plan of care. Families continued to be the main support for patients but, difficulties occurred when it was claimed a more active participation. The decrease in the number and duration of admissions were important findings with implications not only in clinical terms but also in economic field. The achieved results for the different variables can also indicate the favorable impact of this program, at the level of psychopathology, needs, disability, social and occupationa functioning, quality of life and patient satisfaction. The same did not happen for the evaluation of insight and in the changes of attitudes towards medication. These data should also be considered for future readjustments of this program and for the developing of new programs.Finally, the two-overview conclusions are: 1) It was possible the feasibility of an integrated care program and initial implementation of this innovative program, for patients with schizophrenia or schizoaffective disorder, with the human and material resources available in the clinical context of the community mental health teams, in a psychiatry and mental health department of the national health service in Portugal; 2) In assessing the impact of the program, the results suggest potential application of this integrated care program, to improve clinical state and psychosocial variables for these patients. There should be done studies to replicate these results, however the results obtained are promising for the development of similar programs at nationally and internationally level, that could benefit a wider group of patients.

Positive self-image over time

This paper incorporates egocentric comparisons into a human capital accumulation model and studies the evolution of positive self image over time. The paper shows that the process of human capital accumulation together with egocentric comparisons imply that positive self image of a cohort is first increasing and then decreasing over time. Additionally, the paper finds that positive self image: (1) peaks earlier in activities where skill depreciation is higher, (2) is smaller in activities where the distribution of income is more dispersed, (3) is not a stable characteristic of an individual, and (4) is higher for more patient individuals.

Control in distribution networks with demand side management

The way in which electricity networks operate is going through a period of significant change. Renewable generation technologies are having a growing presence and increasing penetrations of generation that are being connected at distribution level. Unfortunately, a renewable energy source is most of the time intermittent and needs to be forecasted. Current trends in Smart grids foresee the accommodation of a variety of distributed generation sources including intermittent renewable sources. It is also expected that smart grids will include demand management resources, widespread communications and control technologies required to use demand response are needed to help the maintenance in supply-demand balance in electricity systems. Consequently, smart household appliances with controllable loads will be likely a common presence in our homes. Thus, new control techniques are requested to manage the loads and achieve all the potential energy present in intermittent energy sources. This thesis is focused on the development of a demand side management control method in a distributed network, aiming the creation of greater flexibility in demand and better ease the integration of renewable technologies. In particular, this work presents a novel multi-agent model-based predictive control method to manage distributed energy systems from the demand side, in presence of limited energy sources with fluctuating output and with energy storage in house-hold or car batteries. Specifically, here is presented a solution for thermal comfort which manages a limited shared energy resource via a demand side management perspective, using an integrated approach which also involves a power price auction and an appliance loads allocation scheme. The control is applied individually to a set of Thermal Control Areas, demand units, where the objective is to minimize the energy usage and not exceed the limited and shared energy resource, while simultaneously indoor temperatures are maintained within a comfort frame. Thermal Control Areas are overall thermodynamically connected in the distributed environment and also coupled by energy related constraints. The energy split is performed based on a fixed sequential order established from a previous completed auction wherein the bids are made by each Thermal Control Area, acting as demand side management agents, based on the daily energy price. The developed solutions are explained with algorithms and are applied to different scenarios, being the results explanatory of the benefits of the proposed approaches.

Clinical decisions in breast cancer, a heterogenous disease

RESUMO: Introdução: Tratamento do carcinoma da mama Este trabalho inicia-se com a história do tratamento do carcinoma da mama, desde os primeiros documentos que descrevem doentes com carcinoma da mama até 1950. Desde 1950 até 2000 o diagnóstico, risco e as modalidades terapêuticas usadas no tratamento das doentes são mais detalhadas com ênfase nas terapêuticas locais, regionais e sistémicas. Parte 1:Quem tratar com terapêutica sistémica adjuvante Capítulo 1: A classificação TNM não está morta no carcinoma da mama Tem sido dito que a classificação TNM não é adequada para usar como ferramenta de prognóstico e decisão terapêutica no carcinoma da mama, especialmente em doentes com carcinoma detectado através de rastreio, que tem geralmente menores dimensões. A razão desta classificação não ser adequada prendese com o facto de não estarem incluidos parâmetros biológicos na classificação TNM atual. Pusemos a hipótese de que numa população com alta percentagem de carcinoma da mama não detectado em exames de rastreio, com uma mediana de idade baixa e com alta percentagem de estadios II e III, o estadiamento clássico, pela classificação TNM, é mais descriminatório que as características biológicas na determinação do prognóstico. Para isto analisámos uma população de doentes com carcinoma da mama tratados consecutivamente na mesma instituição, durante 10 anos. Caracterizámos os fatores de prognóstico do estadiamento clássico incluídos na classificação TNM e as variantes biológicas, presentemente não incluídas na classificação TNM. Quantificámos a capacidade de cada um dos factores de prognóstico para para prever a sobrevivência. A população é de 1699 doentes com carcinoma da mama que foram tratádos com terapêutica sistémica adjuvante. Individualmente, cada um dos fatores de prognostico, clássicos ou biológicos, diferem significativamente entre doentes que sobrevivem e que não sobrevivem. Explicitamente, como previsto, doentes com tumores maiores, envolvimento dos gânglios axilares, estadios TNM mais avançados, que não expressam recetor de esrogéneo, com amplificação do gene Her2, triplos negativos ou de menor diferenciação têm menor sobrevida. Na análise multivariada, só os fatores de prognostico da classificação TNM, o grau histológico e a amplificação do gene Her2, esta última com menos significância estatistica são preditores independentes de sobrevivência. Capítulo 2: Em busca de novos factores de prognostico: Poder preditivo e mecanismo das alterações de centrossomas em carcinoma da mama Compilámos inúmeros grupos de experiências de genómica feitas em tumores primários de doentes com carcinoma da mama para as quais existe informação prognóstica. Estas experiências são feitas com o objectivo de descobrir novos factores de prognóstico. Reanalisámos os dados, repetindo a mesma pergunta: Quais são os genes com expressão diferencial estatisticamente significativa entre doentes que recaíram e doentes que não recaíram. Identificámos 65 genes nestas condições e o MKI67, o gene que codifica a proteina Ki67, estava nesse grupo. Identificámos vários genes que se sabe estarem envolvidos no processo de agregação de centrossomas. O gene que considerámos mais promissor foi a kinesina KiFC1, que já tinha sido identificada como regulador da agregação de centrossomas. Anomalias cetrossomais numéricas e estruturais têm sido observadas em neoplasias. Há dados correlacionando anolmalias centrossomais estruturais e e numéricas com o grau de malignidade e os eventos precoces da carcinogénese. Mas estas anomalias centrossomais têm um peso para a célula que deve adapatar-se ou entrará em apoptose. Os nossos resultados sugerem que existe um mecanismo adaptativo, a agregação de centrossomas, com impacto prognóstico negativo. O nosso objetivo foi quantificar o valor prognóstico das anomalias centrossomais no carcinoma da mama. Para isto usámos material de doentes dos quais sabemos a história natural. Avaliámos os genes de agregação de centrossomas, KIFC1 e TACC3, nas amostras tumorais arquivadas em parafina: primeiro com PCR (polymerase chain reaction) quantitativa e depois com imunohistoquímica (IHQ). Apenas a proteína KIFC1 foi discriminatória em IHQ, não se tendo conseguido otimizar o anticorpo da TACC3. Os níveis proteicos de KIFC1 correlacionam-se com mau prognóstico. Nas doentes que recaíram observámos, no tumor primário, maior abundância desta proteína com localização nuclear. Em seguida, demonstrámos que a agregação de centrossomas é um fenómeno que ocorre in vivo. Identificámos centrossomas agregados em amostras de tumores primários de doentes que recaíram. Tecnicamente usámos microscopia de fluorescência e IHQ contra proteínas centrossomais que avaliámos nos tumores primários arquivados em blocos de parafina. Observámos agregação de centrossomas num pequeno número de doentes que recaíram, não validámos, ainda, este fenótipo celular em larga escala. Parte 2: Como tratar com terapêutica sistémica os vários subtipos de carcinoma da mama Capítulo 3: Quantas doenças estão englobadas na definição carcinoma da mama triplo negativo? (revisão) O carcinoma da mama triplo negativo é um tumor que não expressa três proteínas: recetor de estrogénio, recetor de progesterona e o recetor do fator de crescimento epidermico tipo 2 (Her2). As doentes com estes tumores não são ainda tratadas com terapêutica dirigida, possivelmente porque esta definição negativa não tem ajudado. Sabemos apenas as alterações genéticas que estes tumores não têm, não as que eles têm. Talvez por esta razão, estes tumores são o subtipo mais agressivo de carcinoma da mama. No entanto, na prática clínica observamos que estas doentes não têm sempre mau prognóstico, além de que dados de histopatologia e epidemiologia sugerem que esta definição negativa não está a capturar um único subtipo de carcinoma da mama, mas vários. Avaliámos criticamente esta evidência, clínica, histopatológica, epidemiológica e molecular. Há evidência de heterogeneidade, mas não é claro quantos subtipos estão englobados nesta definição de carcinoma da mama triplo negativo. A resposta a esta pergunta, e a identificação do fundamento molecular desta heterogeneidade vai ajudar a melhor definir o prognóstico e eventualmente a definir novos alvos terapêuticos nesta população difícil. Capítulo 4: Terapêuica sistémica em carcinoma da mama triplo negativo (revisão) A quimioterapia é a única terapêutica sistémica disponível para as doentes com carcinoma da mama triplo negativo, ao contrário dos outros dois subtipo de carcinoma da mama que têm com a terapêutica antiestrogénica e anti Her2, importantes benefícios. Apesar de terem surgido várias opções terapêuticas para estes doentes nennhuma terapêutica dirigida foi validada pelos ensaios clínicos conduzidos, possivelmente porque a biologia deste carcinoma ainda não foi elucidada. Muitos ensaios demonstram que os tumores triplos negativos beneficiam com quimioterapia e que as mais altas taxas de resposta patológica completa à terapêutica neoadjuvante são observadas precisamente nestes tumors. A resposta patológica completa correlaciona-se com a sobrevivência. Estamos a estudar regimes adjuvantes específicos para doentes com estes tumors, mas, neste momento, regimes de terceira geração com taxanos e antraciclinas são os mais promissores. O papel de subgrupos de fármacos específicos, como os sais de platina, mantémse mal definido. Quanto às antraciclinas e taxanos, estes grupos não mostraram beneficio específico em carcinoma da mama triplo negativo quando comparado com os outros subtipos. Os próprios carcinomas da mama triplos negativos são heterogéneos e carcinomas da mama basais triplos negativos com elevada taxa de proliferação e carcinomas da mama triplos negativos surgidos em doentes com mutação germinal BRCA1 poderão ser mais sensíveis a sais de platino e menos sensíveis a taxanos. Como a definição molecular ainda não foi explicada a busca de terapêutica dirigida vai continuar. Capítulo 5: Ensaio randomizado de fase II do anticorpo monoclonal contra o recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 combinado com cisplatino versus cisplatino em monoterapia em doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado O recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 está sobre expresso nos tumores das doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado, um subtipo agressivo de carcinoma da mama. Este ensaio investigou a combinação de cetuximab e cisplatino versus cisplatino isolado em doentes deste tipo. Doentes em primeira ou segunda linha de terapêutica para doença metastizada foram randomizadas, num sistema de 2 para 1, para receber até 6 ciclos da combinação de cisplatino e cetuximab ou cisplatino isolado. Às doentes randomizadas para o braço de monoterapia podiamos, após progressão, acrescentar cetuximab ou tratá-las com cetuximab isolado. O objetivo primário foi a taxa de resposta global. Os objetivos secundários foram a sobrevivência livre de doença, a sobrevivência global e o perfil de segurança dos fármacos. A população em análise foram 115 doentes tratadas com a combinação e 58 doentes tratadas com cisplatino em monoterapia, 31 destas em quem se documentou progressão passaram a ser tratadas com um regime que incluía cetuximab, isolado ou em combinação. A taxa de resposta global foi de 20% no braço da combinaçao e de 10% no braço da monoterapia (odds ratio, 2.13). A sobrevivência livre de doença foi de 3.7 meses no braço da combinação e de 1.5 meses no braço em monoterapia (hazard ratio, 0.67). A sobrevivência global foi de 12.9 meses no braço da combinação versus 9.4 meses no braço de cisplatino. Conclui-se que, apesar de não ter sido alcançado o objectivo primário, acrescentar cetuximab, duplica a resposta e prolonga tanto a sobrevivência livre de doença como a sobrevivência global. Capítulo 6: Bloquear a angiogénese para tratar o carcinoma da mama (revisão) A angiogénese é uma característica que define a neoplasia, porque tumores com mais de 1mm precisam de formar novos vasos para poderem crescer. Desde que se descobriram as moléculas que orquestram esta transformação, que se têm procurado desenvolver e testar fármacos que interfiram com este processo. No carcinoma da mama o bevacizumab foi o primeiro fármaco aprovado pela FDA em primeira linha para tratar doença metastática. Depois foram estudados um grupo de inibidores de tirosina cinase associados aos recetores transmembranares envolvidos na angiogénese como o VEGFR, PDGFR, KIT, RET, BRAF e Flt3: sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib Neste capítulo, analisaram-se e resumiram-se os dados dos ensaios clínicos das drogas anti-angiogénicas no tratamaneto do carcinoma da mama. Os ensaios de fase III do bevacizumab em carcinoma da mama mostraram uma redução na progressão de doença de 22 a 52% e aumento da sobrevivência livre de doença de 1.2 a 5.5 meses mas nunca foi demonstrado prolongamento de sobrevivência. Os ensaios de fase III em carcinoma da mama adjuvante com bevacizumab são dois e foram ambos negativos. O ensaio de fase III com o inibidor da tirosina cinase, sunitinib foi negativo, enquanto que os ensaios de fase II com os inibidores da tirosina cinase sorafenib e pazopanib melhoraram alguns indicadores de resposta e sobrevivência. A endostatina foi testada no contexto neoadjuvante com antraciclinas e melhorou a taxa de resposta, mas, mais ensaios são necessários para estabelecer este fármaco. A maioria dos ensaios clínicos dos agentes antiangiogénicos em carcinoma da mama reportaram aumento da taxa de resposta e de sobrevivência livre de doença mas nunca aumento da sobrevivência global quando comparado com quimioterapia isolada o que levou ao cepticismo a que assistimos atualmente em relação ao bloqueio da angiogénese. Ensaios clínicos selecionados em doentes específicas com objetivos translacionais relacionados com material biológico colhido, preferefencialmente em diferentes intervalos da terapêutica, serão cruciais para o bloqueio da angiogénese sobreviver como estratégia terapêutica em carcinoma da mama. Capítulo 7: A resposta à hipoxia medeia a resistência primária ao sunitinib em carcinoma da mama localmente avançado O sunitinib é um fármaco antiangiogénico que nunca foi avaliado isolado em doentes com carcinoma da mama não tratadas. O nosso objetivo foi caracaterizar a atividade do sunitinib isolado e em combinação com o docetaxel em carcinoma da mama não tratado, localmente avançado ou operável, mas de dimensão superior a 2 cm, para compreender os mecanismos de resposta. Doze doentes foram tratadas com duas semanas iniciais de sunitinib seguido de quatro ciclos de combinação de sunitinib e docetaxel. A resposta, a reistência e a toxicidade foram avaliadas de acordo com parametros clínicos, ressonância magnética nuclear, tomografia de emissão de positrões, histopatologia e perfis de expressão genómica. Detetámos resistência primária ao sunitinib na janela inicial de duas semanas, evidenciada em quatro doentes que não responderam. À data da cirurgia, cinco doentes tinham tumor viável na mama e axila, quatro tinahm tumor viável na mama e três foram retiradas do ensaio. Não houve respostas patológicas completas. A comparação dos perfis de expressão genómica entre os respondedores e os não respondedores, aos quinze dias iniciais, permitiu-nos identificar sobre expressão de VEGF e outras vias angiogénicas nos não respondedores. Especificamente, em tumores resistentes ao sunitinib isolado detectámos uma resposta transcricional à hipoxia caracterizada por sobre expressão de vários dos genes alvo do HIF1α. Neste ensaio de sunitinib isolado em doentes não tratadas com carcinoma da mama localmente avançado, encontrámos evidência molecular de resistência primária ao sunitinib possivelmente mediada por sobre expressão de genes que respondem à hipoxia. Parte 3: Quando parar a terapêutica sistémica às doentes com carcinoma da mama Capítulo 8: Agressividade terapêutica ns últimos três meses de vida num estudo retrospetivo dum centro único Incluímos todos os adultos que morreram com tumores sólidos na instituição em 2003 e foram tratados com quimioterapia para tratar neoplaias metastizadas. Colhemos dados detalhados relacionados com quimioterapia e toxicidade nos últimos três meses de vida a partir do processo clínico. Trezentas e dezanove doentes foram incluídos, a mediana de idade foi 61 anos. A mediana de sobrevivência de doença metastática foi de 11 meses. 66% (211) dos doentes foram tratados com QT nos últimos 3 meses de vida, 37% foram tratados com QT no úlimo mês de vida e 21% nas últimas duas semanas. Nos doentes que foram tratados com QT nos últimos três meses de vida, 50% começaram um novo regime terapêutico neste período e 14% começaram um novo regime no último mês. Identificámos como determinantes de tratamento com QT no fim de vida a idade jovem, o carcinoma da mama, do ovário e do pâncreas. Concluímos que administrámos QT no fim de vida frequentemente e iniciámos novos regimes terapêuticos no último mês de vida em 14% dos casos. Precisamos de aprofundar este trabalho para compreender se esta atitude agressiva resulta em melhor paliação de sintomas e qualidade de vida no fim de vida dos doentes com neoplasias disseminadas. Capítulo 9: O tratamento do carcinoma da mama no fim de vida está a mudar? Quisémos caracterizar a modificação da tendência no uso de QT e de estratégias paliativas no fim de vida das doentes com carcinoma da mama em diferentes instituições e em intervalos de tempo diferentes. Para isto selecionámos doentes que morreram de carcinoma da mama durante 6 anos, entre 2007 e 2012, num hospital geral e comparámos com as doentes que morreram de carcinoma da mama em 2003 num centro oncológico. Avaliámos um total de 232 doentes. O grupo mais recente tem 114 doentes e o grupo anterior tem 118 doentes. Usámos estatística descritiva para caracterizar QT no fim de vida e o uso de estratégias paliativas. Ambas as coortes são comparáveis em termos das características do carcinoma da mama. Observámos aumento do uso de estatégias paliativas: consulta da dor, consulta de cuidados paliativos e radioterapia paliativa no cuidado das doentes com carcinoma da mama metastizado. Evidenciámos aumento do número de mortes em serviços de cuidados paliativos. No entanto, a QT paliativa continua a ser prolongada até aos últimos meses de vida, embora tenhamos mostrado uma diminuição desta prática. Outros indicadores de agressividade como a admissão hospitalar também mostraram diminuição. Confirmámos a nossa hipótese de que há maior integração da medicina paliativa multidisciplinar e menos agressividade na terapêutica sistémica das doentes com carcinoma da mama nos últimos meses de vida. Chapter 10: Porque é que os nossos doentes são tratados com quimioterapia até ao fim da vida? (editorial) Este capítulo começa por dar o exmeplo duma jovem de 22 anos que viveu três meses após começar QT paliatva. Este caso epitomiza a futilidade terapêutica e é usado como ponto de partida para explorar as razões pelas quais administramos QT no fim de vida aos doentes quando é inútil, tóxica, logisticamente complexa e cara. Será que estamos a prescrever QT até tarde demais? Os oncologistas fazem previsões excessivamente otimistas e têm uma atitude pró terapêutica excessiva e são criticados por outros intervenientes nas instituições de saúde por isto. Crescentemente doentes, familiares, associações de doentes, definidores de políticas de saúde, jornalistas e a sociedade em geral afloram este tema mas tornam-se inconsistentes quando se trata dum doente próximo em que se modifica o discurso para que se façam terapêuticas sitémicas agressivas. Há uma crescente cultura de preservação da qualidade de vida, paliação, abordagem sintomática, referenciação a unidades de cuidados paliativos e outros temas do fim de vida dos doentes oncológicos terminais. Infelizmente, este tema tem ganhado momentum não porque os oncologistas estejam a refletir criticamente sobre a sua prática, mas porque os custos dos cuidados de saúde são crescentes e incomportáveis. Seja qual fôr o motivo, as razões que levam os oncologistas a administrar QT no fim de vida devem ser criticamente elucidadas. Mas há poucos dados para nos guiar nesta fase delicada da vida dos doentes e os que existem são por vezes irreconciliáveis, é uma revisão destes dados que foi feita neste capítulo. Conclusão: A abordagem do carcinoma da mama no futuro? Na conclusão, tenta-se olhar para o futuro e prever como será a tomada a cargo dum doente com carcioma da mama amanhã. Faz-se uma avaliação das várias àreas desde prevenção, rastreio, suscetibilidade genética e comportamental e terapêutica. Na terapêutica separa-se a terapêutica locoregional, sistémica adjuvante e da doença metastizada. Nos três últimos parágrafos a história duma mulher com um carcinoma localmente avançado que sobre expressa o recetor Her2, serve como ilustração de como devemos estar preparados para incorporar evolução, heterogeneidade e dinamismo no cuidado de doentes com carcinoma da mama. -------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT: Introduction: Breast cancer care in the past This work starts with an overview of the treatment of breast cancer (BC). From the first reports of patients ill with BC until 1950. From 1950 until 2000, there is a more detailed account on how BC patients were treated with emphasis on the different modalities, local, regional and systemic treatments and their evolution. Part 1: Who to treat with adjuvant systemic therapy? Chapter 1: TNM is not dead in breast cancer It has been said that the current TNM staging system might not be suitable for predicting breast cancer (BC) outcomes and for making therapeutic decisions, especially for patients with screen detected BC which is smaller. The reason for this is also due to the non inclusion of tumor biology parameters in the current TNM system. We hypothesize that in a population where there is still a large abundance of non screen detected BC, with a low median age of incidence and abundance of high TNM staged lesions, biology is still second to classical staging in predicting prognosis. We analyzed a population of consecutive BC patients from a single institution during ten years. We characterized current established prognostic factors, classical staging variables included in the current TNM staging system and biological variables, currently not included in the TNM system. We quantified the capacity of individual prognostic factors to predict survival. We analyzed a population of 1699 consecutive BC patients. We found that individually both the TNM system prognostic factors and the biological prognostic factors are differing among BC survivors and dead patients in a statistically significant distribution. Explicitly, patients with larger tumors, positive nodes, higher stage lesions, ER negative, HER2 positive, TN or lower differentiation tumors show decreased survival. In the multivariate analysis we can conclude that in a population such as ours classical TNM staging variables, irrespective of tumor biological features, are still the most powerful outcome predictors. Chapter 2: Defining breast cancer prognosis: The predictive power and mechanism of centrosome alterations in breast cancer We performed a systematic analysis of the literature and compiled an extensive data set of gene expression data originated in primary tumours of BC patients with prognostic information. We analysed this data seeking for genes consistently up or down regulated in poor prognosis BC, i.e. that relapsed after initial treatment. In the course this bioinformatics analysis our lab identified 65 genes statistically significant across multiple datasets that can discriminate between relapsed and non-relapsed BC patients. Among the identified genes, we have detected genes such as MKI67, a marker of mitotic activity which is routinely used in the clinic. Unexpectedly, we also discovered several genes found to be involved in centrosome clustering, The most prominent of these is the kinesin KIFC1, also called HSET, and previously identified as regulator of centrosome clustering. Centrosome abnormalities (numerical, structural) have been observed in cancer. Indeed, compelling data has shown that cells from many cancers have multiple and abnormal centrosomes, that are either correlated with tumour malignancy or considered an early tumorigenesis event. However, extra centrosomes come at a cost and cells must be able to handle such abnormalities or otherwise die. Thus our results suggested a new mechanism of breast cancer progression with negative prognostic value. We aimed at quantifying the predictive power of centrosome clustering in BC clinical setting and at detecting this process in BC patient material. We validated the centrosome clustering genes KIFC1 and TACC3 in formalin fixed paraffin embedded (FFPE) BC patient material, using quantitative real-time PCR (RT-qPCR) technology. Our results indicate that the tested KIFC1 has a clear IHC signal (1) and that the protein expression patterns and levels correlate with prognosis, with relapsing patients having increased expression and nuclear localisation of this kinesin (2). Next we were able to show that centrosome clustering does occur in vivo. We identified centrosome amplification and clustering in breast cancer samples, and we established a fluorescence microscopy-based IHC approach by staining FFPE samples with centrosomal markers. Using this approach we have observed centrosome amplification and clustering in a small set of poor prognosis samples. By expanding the number of samples in which we have characterised the number of centrosomes, we were able to confirm our preliminary observation that centrosomes are clustered in relapsed BC. Part 2: How to treat breast cancer subtypes? Chapter 3: How many diseases is triple negative breast cancer? (review) Triple negative breast cancer is a subtype of breast cancer that does not express the estrogen receptor, the progesterone receptor and the epidermal growth factor receptor type 2 (Her2). These tumors are not yet treated with targeted therapies probably because no positive markers have been described to reliably classify them - they are described for what they are not. Perhaps for this reason, they are among the most aggressive of breast carcinomas, albeit with very heterogenous clinical behavior. The clinical observation that these patients do not carry a uniformly dismal prognosis, coupled with data coming from pathology and epidemiology, suggests that this negative definition is not capturing a single clinical entity, but several. We critically evaluate this evidence in this paper, reviewing clinical and epidemiological data, as well as molecular data. There is evidence for heterogeneity, but it is not clear how many diseases are grouped into triple negative breast cancer. Answering this question, and identifying the molecular basis of heterogeneity will help define prognosis and, eventually, the identification of new targeted therapies. Chapter 4: Systemic treatment for triple negative breast cancer (review) Chemotherapy remains the backbone of treatment for triple negative breast cancer (TNBC). Despite the appearance of new targeted and biologic agents there has been no targeted therapy validated for TNBC, possibly because the biology of TNBC has not been conclusively elucidated. Many studies have shown that TNBC derive significant benefit of chemotherapy in the neoadjuvant, adjuvant and metastatic treatment, possibly more benefit than other BC subtypes. Neoadjuvant chemotherapy studies have repeatedly shown higher response rates in TNBC than non-TNBC. Pathologic complete response has been shown to predict improved long term outcomes in BC. Although specific adjuvant regimens for TNBC are under study, third generation chemotherapy regimens utilizing dose dense or metronomic polychemotherapy are among the most effective tools presently available. The role of specific chemotherapy agents, namely platinum salts, in the treatment of TNBC remains undefined. Taxanes and anthracyclines are active in TNBC and remain important agents, but have not shown specific benefit over non-TNBC. TNBC is itself a heterogeneous group in which subgroups like basal like BC defined by higher proliferation and including those TNBC arising in BRCA1 mutation carriers may be more sensitive to platinum agents and relatively less sensitive to taxanes. The molecular characterization of TNBC is lacking and therefore the search for targeted therapy is still ongoing. Chapter 5: Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer Epidermal growth factor receptor is overexpressed in metastatic triple-negative breast cancers, an aggressive subtype of breast cancer. Our randomized phase II study investigated cisplatin with or without cetuximab in this setting. Patients who had received no more than one previous chemotherapy regimen were randomly assigned on a 2:1 schedule to receive no more than six cycles of cisplatin plus cetuximab or cisplatin alone. Patients receiving cisplatin alone could switch to cisplatin plus cetuximab or cetuximab alone on disease progression. The primary end point was overall response rate (ORR). Secondary end points studied included progressionfree survival (PFS), overall survival (OS), and safety profiles. The full analysis set comprised 115 patients receiving cisplatin plus cetuximab and 58 receiving cisplatin alone; 31 patients whose disease progressed on cisplatin alone switched to cetuximab-containing therapy. The ORR was 20% with cisplatin plus cetuximab and 10% with cisplatin alone (odds ratio, 2.13). Cisplatin plus cetuximab resulted in longer PFS compared with cisplatin alone (median, 3.7 v 1.5 months; hazard ratio, 0.67. Corresponding median OS was 12.9 versus 9.4 months. While the primary study end point was not met, adding cetuximab to cisplatin doubled the ORR and appeared to prolong PFS and OS, warranting further investigation in mTNBC. Chapter 6: Blocking angiogenesis to treat breast cancer (review) Angiogenesis is a hallmark of cancer because tumors larger than 1mm need new vessels to sustain their growth. Since the discovery of the molecular players of this process and some inhibitors, that angiogenesis became a promising therapeutic target. Bevacizumab was the first molecular-targeted antiangiogenic therapy approved by the FDA and is used as first-line therapy in metastatic breast cancer. A second class of approved inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib and axitinib) include oral small-molecule tyrosine kinase inhibitors that target vascular endothelial growth factor receptors, platelet-derived growth factor receptors, and other kinases including KIT, Ret, BRAF and Flt-3, but none of these have gained approval to treat breast cancer. This review analyzes and summarizes data from clinical trials of anti-angiogenic agents in the treatment of BC. Phase III trials of bevacizumab in advanced BC have demonstrated a reduction in disease progression (22–52%), increased response rates and improvements in progression-free survival of 1.2 to 5.5 months, but no improvements in OS. Bevacizumab phase III trials in early BC have both been negative. Bevacizumab combined with chemotherapy is associated with more adverse events. Phase III trials of the tyrosine kinase inhibitor sunitinib were negative, while randomized phase II trials of sorafenib and pazopanib have improved some outcomes. Endostatin has been tested in neoadjuvant clinical trials in combination with anthracyclinebased chemotherapy in treatment-naive patients and has increased the clinical response rate, but more trials are needed to establish this drug. Most trials of anti-angiogenic agents in BC have reported improved RR and PFS but no increase in OS compared to chemotherapy alone, leading to skepticism towards blocking angiogenesis. Selected trials in selected BC populations with translational endpoints related to harvested tumor tissue and other biological material samples, preferentially at several timepoints, will be crucial if antiangiogenesis is to survive as a strategy to treat BC. Chapter 7: Does hypoxic response mediate primary resistance to sunitinib in untreated locally advanced breast cancer? The antiangiogenic drug sunitinib has never been evaluated as single agent in untreated BC patients. We aimed to characterize the activity of sunitinib, alone and with docetaxel, in untreated locally advanced or operable BC, and, to uncover the mechanisms of response. Twelve patients were treated with an upfront window of sunitinib followed by four cycles of sunitinib plus docetaxel. Response, resistance and toxicity were evaluated according to standard clinical parameters, magnetic resonance imaging, positron emission tomography, pathology characterization and gene expression profiling. We detected primary resistance to sunitinib upfront window in untreated BC, as evidenced by four non-responding patients. At surgery, five patients had viable disease in the breast and axilla, four had viable tumor cells in the breast alone and three were taken off study due to unacceptable toxicity and thus not evaluated. Early functional imaging was useful in predicting response. There were no pathologic complete responses (pCR). Comparison of gene expression profiling tumor data between early responders and non-responders allowed us to identify upregulation of VEGF and angiogenic pathways in non responders. Specifically, in tumors resistant to the single-agent sunitinib we detected a transcriptional response to hypoxia characterized by over-expression of several HIF1α target genes. In this report of single-agent sunitinib treatment of untreated localized BC patients, we found molecular evidence of primary resistance to sunitinib likely mediated by up-regulation of hypoxia responsive genes. Part 3: When to stop systemic treatment of breast cancer patients? Chapter 8: The aggressiveness of cancer care in the last three months of life: a retrospective single centre analysis. All adult patients with solid tumors who died in our hospital in 2003 and received chemotherapy for advanced cancer, were included. Detailed data concerning chemotherapy and toxicity, in the last three months of life, were collected from patientsʼ clinical charts. A total of 319 patients were included. Median age was 61 years. Median time from diagnosis of metastatic disease to death was 11 months. The proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life was 66% (n=211), in the last month 37% and in the last two weeks 21%. Among patients who received chemotherapy in the last three months of life, 50% started a new chemotherapy regimen in this period and 14% in the last month. There was an increased probability of receiving chemotherapy in the last three months of life in younger patients and in patients with breast, ovarian and pancreatic carcinomas. There was a large proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life, including initiation of a new regimen within the last 30 days. Thus, further study is needed to evaluate if such aggressive attitude results in better palliation of symptoms at the end of life. Chapter 9: Is breast cancer treatment in the end of life changing? We aimed to characterize the shifting trends in use of anti-cancer chemotherapy and palliative care approaches in the end of life of BC patients in different institutions and times. For this, we selected women that died of BC during six years, from 2007 to 2012, and were treated in a central acute care general hospital and compared it with the BC patients that died in 2003 and were treated in a large cancer center. We analyzed a total of 232 patients: the more recent group has 114 women and the older cohort has 118. We used descriptive statistics to characterize CT in the EoL and use of palliative care resources. Both populations were similar in terms of BC characteristics. We observed more palliative care resources, pain clinic, palliative care teams and palliative radiotherapy, involved in the care of MBC patients and a shift towards more deaths at hospices. Systemic anti cancer treatments continue to be prolonged until very late in patients’ lives, notwithstanding, we could show a decrease in the use of such treatments. Other indicators of aggressiveness, namely hospital admissions, also show a decrease. We confirmed our hypothesis that there is more integration of multidisciplinary palliative care and less aggressiveness in the treatment of metastatic cancer patients, specifically, use of palliative anti-cancer treatment and hospital admissions. Nonetheless, we use systemic therapy until too late with underutilization of palliative medicine. Chapter 10: Why do our patients get chemotherapy until the end of life? (editorial) The editorial starts with a clinical case of a 21 year old patient that lives three months after starting palliative chemotherapy for the first time, a case that illustrates therapeutic futility at the end of life. Why are we not ceasing chemotherapy when it is useless, toxic, logistically complex and expensive? Are we prescribing chemotherapy until too late in solid tumor patientsʼ lives? Medical oncologists have overly optimistic predictions and, excessive, treatment-prone attitude and they are criticized by other health care providers for this. Increasingly, patients, their families, advocacy groups, policy makers, journalists and society at large dwell on this topic, which is a perplexing conundrum, because sometimes they are the ones demanding not to stop aggressive systemic anticancer treatments, when it comes to their loved ones. There is a growing culture of awareness toward preserving quality of life, palliative care, symptom-directed care, hospice referral and end of life issues regarding terminal cancer patients. Sadly, this issue is gaining momentum, not because oncologists are questioning their practice but because health care costs are soaring. Whatever the motive, the reasons for administering chemotherapy at the end of life should be known. There are few and conflicting scientific data to guide treatments in this delicate setting and we review this evidence in this paper. Conclusion: What is the future of breast cancer care? This work ends with a view into the future of BC care. Looking into the different areas from prevention, screening, hereditary BC, local, regional and systemic treatments of adjuvant and metastatic patients. The last three paragraphs are a final comment where the story of a patient with Her2 positive locally advanced breast cancer is used as paradigm of evolution, heterogeneity and dynamism in the management of BC.