24 resultados para Fígado Doenças Teses
Resumo:
RESUMO: Contexto: As anomalias congnitas, com particular destaque para as neuploidias , afectam aproximadamente 2% dos recm-nascidos, constituindo causas frequentes de morbilidade e mortalidade. Actualmente, a avaliao do grau de risco para as aneuploidias mais prevalentes (T21, T13, T18) efectuada atravs do Rastreio Combinado do 1 Trimestre, devendo as grvidas com risco acrescido ser sujeitas a exames invasivos (ex.bipsia das vilosidades corinicas,amniocentese). Quanto mais qualidade existir num rastreio, menos falsos positivos existiro e menor o nmero de exames diagnsticos invasivos desnecessrios. As doenças autoimunes so doenças inflamatrias crnicas em cuja fisiopatologia se encontram distrbios da imunidade humoral e celular, dependentes de factores genticos, hormonais,psicolgicos e ambientais. Atingem mais o sexo feminino e durante a idade frtil,podendo influenciar o outcome da gravidez e a sade neonatal causando significativa morbilidade e mortalidade. O lpus eritematoso sistmico para alm de potencialmente afectado pelas alteraes imunoendcrinas fisiolgicas da gravidez, associa-se frequentemente a problemas de fertilidade. Recentemente, foi sugerido que as anormalidades ocorridas durante a invaso precoce do sinciciotrofoblasto, resultando em deficiente diferenciao, deficiente maturao e diminuio na produo de hCG, podero ser o mecanismo fisiopatolgico primrio para as perdas fetais no primeiro trimestre, nos doentes com SLE. A ocorrncia de nveis elevados de hCG total e -hCG livre no rastreio para despiste de sndrome de Down do segundo e do primeiro trimestre foi assinalada em grvidas portadoras de lpus, mas a escassez de estudos comprovativos e a pequena dimenso das amostras estudadas constituiu uma limitao significativa na fidedignidade dos resultados obtidos. Objectivos: O estudo teve como objectivos i. estabelecer valores normativos Portugueses e de distribuio para as MoMs dos parmetros sricos do primeiro trimestre, por semana de gestao:(PAPP-A e -hCG livre), ii. avaliar a influncia que as doenças autoimunes tm sobre as MoMs individuais dos parmetros bioqumicos PAPP-A e/ou -hCG livre, utilizados no rastreio pr-natal combinado do 1 trimestre, e iii. saber se as doenças autoimunes podem condicionar um aumento da taxa de resultados falsos positivos, com consequente aumento do nmero de amniocenteses. Metodologia: Estudo longitudinal prospectivo, consistindo num rastreio pr-natal combinado de 1 trimestre para pesquisa de aneuploidias, em duas amostras provenientes do Reino Unido (n= 45,854) e de Portugal (n=3122). Foram avaliados parmetros socio-demogrficos, ecogrficos, laboratoriais, e calculados os indicadores de desempenho do rastreio combinado. A execuo analtica dos testes bioqumicos sricos (PAPP-A e -hCG livre) foi realizada no autoanalisador Brahms Kryptor e no autoanalizador 6000 Delfia Xpress. Compararam-se os grupos autoimune e no autoimune das amostras. Resultados: Relativamente s caractersticas populacionais, o grupo auto imune tinha valores significativamente superiores nas variveis idade materna e idade gestacional. Comparando os grupos com e sem doena autoimune, constatou-se a existncia de uma elevao das MoMs da -hCG livre nas grvidas com doena autoimune, nomeadamente nos casos de lpus eritematoso sistmico. Concluses: os resultado obtidos reforam a indicao do rastreio combinado do 1 trimestre certificado pela FMF nas grvidas com doenças autoimunes, nomeadamente para as doentes com LES; no entanto, devem ser calculados e introduzidos factores de correco no algoritmo de risco, de modo a evitar a subida no nmero de resultados falso-positivos, e consequentemente a sobre- utilizao de mtodos invasivos.------------ ABSTRACT: Context: Congenital anomalies, with particular reference to aneuploidias, affect approximately 2% of newborns, and are frequent causes of morbidity and mortality. Currently, the risk evaluation for the most prevalent aneuploidias (T21, T13, T18) is carried out through the combined first trimester screening, and pregnant women with increased risk are subjected to invasive tests (e.g. villus biopsy done, amniocentesis). The more quality exists in a screening, less false positives exists and fewer unnecessary invasive diagnostic exams. Autoimmune diseases are chronic inflammatory diseases in whose pathophysiology are immune humoral and cellular disorders, dependent on genetic factors, hormonal, psychological and environmental factors. The disease is more prevalent among females, during the child-bearing age, and may influence the outcome of pregnancy and neonatal health causing significant morbidity and mortality. Lupus Erythematosus in addition to potentially affected by immunoendocrine physiological changes of pregnancy, is often associated with fertility problems. Recently, it has been suggested that the abnormalities that occurred during the early invasion of the syncytiotrophoblast, resulting in insufficient differentiation, deficient maturation and decrease in production of hCG may be the primary pathophysiological mechanism for fetal losses in the first quarter, in patients with SLE. The occurrence of elevated levels of total hCG and free -hCG in screening for Downs syndrome of the second and first trimester was reported in pregnant women with lupus, but the paucity of supporting studies and the small size of the samples studied constituted a significant limitation on the trustworthiness of the results obtained. Objectives: this study aims to i. establish normative values for the serum parameters MoMs (PAPP-A and free -hCG) and its distribution, in the first trimester, by week of pregnancy; ii. assess the influence that the autoimmune diseases have on the MoMs of individual biochemical PAPP-A and/or -hCG, used in antenatal screening combined for the first trimester, and iii. whether the autoimmune diseases may make an increased rate of false positives, with consequent increase in the number of amniocenteses.Methodology: Prospective longitudinal study, consisting of a combined first trimester antenatal screening for aneuploidies lookup in two samples from the United Kingdom (n=45.854) and Portugal (n= 3.122). Socio-demographic, echographic and laboratory parameters were evaluated, and combined screening performance indicators were calculated. The analytical run of serum biochemical tests (PAPP-A and -hCG) was held at the Brahms Kryptor and in Delfia Xpress 6000. Comparisons between autoimmune group and non-autoimmune group were made. Results: Relating to population characteristics, the autoimmune group had significantly diferente values in the variables maternal age and gestational age. Comparing the groups with and without autoimmune disease, it was noted that there is an elevation of the MoMs of free -hCG levels in pregnant women with autoimmune disease, particularly in cases of systemic lupus erythematosus. Conclusions: The results obtained reinforce the indication of FMF certified combined screening in pregnant women with autoimmune diseases, notably to the patients with SLE; However, correction factors should be calculated and entered in the risk algorithm, in order to avoid the rise in the number of false positive results, and consequently the over-use of invasive methods.
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O autor, depois de citar os trabalhos de John Snow no estudo da epidemia de clera em Londres (1855), chama a ateno para a referncia que Ribeiro Sanches faz, mais de cem anos antes, aco conduzida por Duarte Lopes no controlo da epidemia perto de Coimbra.
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A doena de Parkinson (DP) uma das patologias neurodegenerativas com maior incidncia na populao mundial com mais de 60 anos de idade. A sua progresso acompanhada de uma reduo acentuada da qualidade de vida dos pacientes, tornando-se vital procurar novos mtodos que permitam entender os mecanismos fisiopatolgicos da doena e auxiliem o seu diagnstico em ambiente clnico. Estudos anteriores tm demonstrado que a neuromelanina, um pigmento localizado na regio da substantia nigra pars compacta (SN), est presente nos neurnios produtores de dopamina e nos neurnios noradrenrgicos do locus coeruleus, sendo a sua perda uma das principais caractersticas patolgicas da DP. Sabendo que a neuromelanina possui propriedades paramagnticas possvel identific-la em imagens de ressonncia magntica ponderadas em T1. O objectivo deste trabalho passa pela procura de solues para melhorar os processos de filtragem e segmentao utilizados num programa desenvolvido previamente para a segmentao desta regio e assim conduzir introduo da ferramenta em ambiente clnico. So tambm objectivos do trabalho o estudo da evoluo temporal da rea estimada da SN em grupos de doentes com DP e em voluntrios saudveis, investigar potenciais efeitos da medicao da DP na rea de neuromelanina e ainda identificar eventuais alteraes na concentrao deste pigmento em pacientes com Tremor Essencial (TE) auxiliando o diagnstico diferencial com a DP. Os resultados obtidos permitiram identificar um novo processo de filtragem bastante superior ao anteriormente utilizado e optimizar o processo de segmentao. Foi ainda possvel diferenciar o grupo de controlo dos doentes com DP com base nas reas medidas para a SN. Os pacientes de TE no revelaram alteraes na rea da neuromelanina face ao grupo de controlo contrastando com os doentes com DP. Concluiu-se que o protocolo de aquisio condiciona a qualidade das imagens e deve ser melhorado no futuro. A diferenciao entre doentes com DP e indivduos saudveis permite que a ferramenta seja relevante a nvel do diagnstico destas patologias. Foi ainda possvel demonstrar que este mtodo permite distinguir entre TE e DP, um resultado que poder ter grande relevncia em futuras aplicaes.
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O presente estudo visa conhecer as percees e atitudes dos imigrantes da Guin-Bissau acerca das doenças crnicas cardiovasculares, procurando compreender se o tempo de permanncia em Portugal contribuiu para uma alterao das mesmas. Tambm se pretende explorar se o acesso a informao e a sistemas de servios de sade teve um papel nesse processo. Para tal elaborou-se um estudo exploratrio, recorrendo entrevista semi-estruturada como forma de colheita de dados aps uma amostragem por bola de neve. Participaram no estudo vinte migrantes guineenses residentes na rea da grande Lisboa, sendo que metade apresenta uma doena crnica cardiovascular conhecida e a outra metade no apresenta doena crnica cardiovascular conhecida. Em termos de resultados verificou-se que, de uma forma geral, este grupo de imigrantes revelou poucos conhecimentos acerca das doenças crnicas. No entanto, relevante referir que o grupo com doena conhecida (maioritariamente seguidos em consultas dirigidas patologia crnica) verbalizou maiores conhecimentos acerca destas doenças e de comportamentos preventivos ou de tratamento. Ainda assim, verifica-se um dfice de conhecimentos junto deste grupo, o que levanta questes relacionadas com a necessidade de preveno, diagnstico e tratamento precoces, como forma de evitar morbilidade e mortalidade associadas a estas doenças.
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Pretende-se com este trabalho, abordar e discutir a aplicao dos SIG na obteno de informao sobre pragas e doenças nos espaos florestais. Apresenta-se genericamente a organizao acolhedora do estgio e o projecto que o enquadra SISPROFLOR - Sistema Regional de Preveno contra Pragas e Doenças em Espaos Florestais. Inicialmente, realizada uma caracterizao do panorama portugus no que respeita avaliao das pragas e doenças florestais. Em seguida, apresentam-se os mtodos utilizados para a implementao do SIG e da inventariao de pragas e doenças florestais na regio Alentejana, com destaque para a macrozonagem das reas do territrio alvo. Para concluir, faz-se uma anlise das metodologias utilizadas e dos resultados obtidos. Verifica-se que existem trs zonas de maiores dimenses com problemas fitossanitrios, situadas nos concelhos de Odemira, Santiago do Cacm / Grndola e Portel e duas zonas pontuais nos concelhos de vora e Alccer do Sal. Finalmente identificam-se necessidades futuras para a consolidao da abordagem ao tema de inventariao de pragas e doenças florestais na generalidade, e na regio Alentejana em particular.
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A presente dissertao foi desenvolvida em colaborao com o Instituto de Biofsica e Engenharia Biomdica (IBEB/FCUL) e com o servio de Neurologia do Hospital de Santa Maria (HSM).
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RESUMO:O conceito de doenças raras como entidade prpria comeou a ser divulgado na comunidade mdica no incio deste sculo. A perspectiva de congregar mltiplas patologias, com caractersticas diferentes, valorizando a baixa frequncia com que ocorrem na populao interessou a comunidade cientfica, famlias, indstria e servios de sade. Esperava-se encontrar estratgias para melhorar a qualidade dos cuidados de sade prestados a estes doentes. Uma vez que a informao cientfica sobre doenças raras est dispersa por diversas fontes o primeiro grande desafio foi sistematizar de forma a obter o estado da arte. A investigao que decorreu entre 2001 e 2010 teve como objectivo principal a caracterizao dos doentes e das doenças raras numa populao com caractersticas restritas mas no fechada como o caso da ilha de S. Miguel nos Aores. Foram identificados 467 doentes a partir de vrias fontes e monitorizado o nascimento de recm-nascidos com doena rara durante 10 anos. A prevalncia das doenças raras encontrada na ilha de S. Miguel foi de 0,34% e a inerente definio de doena rara foi de 6 % a 8 % da populao na Unio Europeia. A diferena encontrada poder decorrer de se ter sobrestimado o verdadeiro valor da prevalncia das doenças raras na Unio Europeia. A incidncia de doenças raras determinada na amostra foi de 0,1% e a taxa de mortalidade por causa especfica foi de 0,14. O diagnstico foi confirmado por tcnicas laboratoriais de citogentica ou gentica molecular em 43% dos doentes da amostra. No foi identificado nenhum agregado populacional com doena rara para alm do j conhecido para a DMJ. A criao de uma metodologia de estudo implicou a construo de um registo de doentes. Para tal foi utilizado o conhecimento adquirido anteriormente sobre uma doena rara que serviu de paradigma: a doena de Machado-Joseph. Na sequncia dos resultados obtidos foi considerado til a introduo de variveis como a figura do cuidador, o cnjuge, o nmero de filhos do casal, a data da primeira consulta de Gentica, o tempo decorrido entre o incio dos sintomas e o acesso consulta de Gentica e entre esta actividade e dispor do diagnstico para melhor compreender o contexto de vida destes doentes na perspectiva de poderem vir a ser incorporadas como indicadores. ----------- ABSTRACT: The concept of rare diseases as a condition began to be disclosed in the medical community at the beginning of this century.The prospect of bringing together multiple pathologies, with different features, enhancing the low frequency with which they occur in the population interested the scientific community, families, industry and health care services. The aim was to find strategies to improve the quality of care provided to these patients. Given that the scientific information on rare diseases is spread out across several sources the first major challenge was to systematize in order to get the "state of the art". The research took place between 2001 and 2010 and had as its main objective the characterization of patients and rare diseases in a population with specific features, but not confined, like in the case of the So Miguel Island in Azores. During 10 years were identified 467 patients from multiple sources and were observed the newborns with rare diseases. Prevalence of rare diseases found in the So Miguel Island was 0,34% compared to the 6% to 8% by definition of rare disease in the population in European Union. This discrepancy may be explained by a likely frequency of overrated rare diseases in European Union. The incidence of rare diseases in the sample was 0,1% and the specific mortality rate was 0,14 . This diagnosis was confirmed by cytogenetic or molecular genetics analysis in 43% of patients in the sample. No population cluster was identified with rare disease besides the already known for Machado-Joseph Disease. The methodology for the study involved the construction of a database of patients. For such purpose it was used previously acquired knowledge on a rare disease paradigm: the Machado-Joseph disease. It was useful to introduce the following variables to properly establish the results: caregiver, spouse, number of children, date of first Genetics appointment, elapsed time between onset of symptoms and access to first appointment as well as this and the final diagnosis to better understand the context of life of these patients in order to incorporate them as rates.
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RESUMO - Introduo: A transio para a reforma um acontecimento que pode acarretar alteraes suscetveis de afetar o estado de sade. Vrios estudos tm investigado os efeitos da reforma no estado de sade, embora poucos o tenham investigado, especificamente, nas doenças crnicas. As recentes polticas de aumento da idade de reforma, assim como a ausncia de consenso sobre os efeitos da reforma na sade, atribuem-lhe ainda maior importncia. Constituem objetivos do presente estudo quantificar a associao entre a Passagem situao de reforma (e idade de reforma) e a frequncia de cada uma das principais doenças crnicas, no sentido dos efeitos da reforma nestes indicadores de sade (doena respiratria crnica, diabetes, doena cardiovascular, AVC, depresso e cancro). Material e Mtodos: Desenvolveu-se um estudo transversal, no qual foram analisados os dados provenientes das amostras representativas da populao portuguesa SHARE 2011 e ECOS 2013. As associaes foram quantificadas atravs do clculo do Odds ratio por Regresso Logstica Binria com avaliao do confundimento e modificao de efeito. As variveis de doena crnica foram medidas por auto-reporte. Foram considerados os reformados que se encontrassem em processo de reforma (ou seja, reformados h 5 anos ou menos) e que no se tivessem reformado por doena. Resultados: A reforma no se encontrou significativamente associada a nenhuma das doenças crnicas consideradas, excetuando-se: i) o cancro (na amostra ECOS), para o qual foi fator protetor; ii) e a doena cardiovascular (na amostra SHARE), para a qual teve um efeito prejudicial, mas apenas em no hipertensos. A reforma em idade antecipada pareceu encontrar-se associada a um pior estado de sade, relativamente reforma em idade legal (ou aps). Tal observou-se no Cancro (nas amostras ECOS e SHARE), na Diabetes (na amostra SHARE), e no AVC em pessoas sem Doena Cardiovascular (na amostra SHARE). Pelo contrrio, em pessoas com Doena Cardiovascular a reforma antecipada pareceu constituir um fator protetor. Discusso e concluses: As diferenas observadas nos resultados entre amostras podero, entre outros, atribuir-se s diferentes populaes em estudo, dimenses amostrais e desenhos de amostragem. Os resultados obtidos no so muito diferentes dos que tm sido descritos na bibliografia, ainda que haja um nmero reduzido de estudos sobre esta matria. Indicam que, eventualmente, as recentes alteraes de aumento da idade de reforma podero expandir o grupo de pessoas que se reformam antecipadamente, podendo resultar, eventualmente, num aumento da prevalncia de doenças crnicas na populao portuguesa. Os mecanismos atravs dos quais a reforma poder influenciar a ocorrncia de doenças crnicas permanecem por explicar, embora os seus principais fatores de risco paream representar importantes modificadores de efeito.
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RESUMO: Na sociedade contempornea a diabetes tipo 2 e a obesidade esto a aumentar exponencialmente, representando um grave problema de sade pblica. De acordo com a IDF A diabetes e a obesidade so o principal problema de sade pblica do sculo XXI. Para alm destas duas patologias, a prevalncia de esteatose heptica no-alcolica (NAFLD), entre a populao obesa e diabtica, de cerca de 90%. O aumento da obesidade, diabetes e NAFLD tem uma forte correlao com o aumento do consumo de gorduras e acares, acompanhado de um decrscimo acentuado da actividade fsica. A obesidade, diabetes e NAFLD tem sido escrupolosamente investigada mas as teraputicas disponveis continuam a ser muito limitadas. Tendo em conta o nmero crescente e alarmante de obesos e diabticos o conhecimento detalhado da patofisiologia da obesidade, diabetes e NAFLD, tendo em vista a necessidade extrema de desenvolvimento de novas estratgias teraputicas, da mais elevada urgncia. O fígado reconhecido como um orgo primordial no controlo da homeostase. No estado ps-prandial, o fígado converte a glucose em glicognio e lpidos. Em contraste, no estado de jejum, o fígado promove a produo de glucose. Sistemas neuronais e hormonais, bem como o estado metablico do fígado, controlam de forma muito precisa a alternncia entre os diferentes substratos metablicos, dependente do estado prandial. A insulina tem um papel central no controlo do metabolismo energtico no fígado; se, por um lado, inibe a produo heptica de glucose e corpos cetnicos, por outro, promove a gliclise e a lipognese. O metabolismo energtico no fígado tambm regulado por vrios factores de transcrio e co-reguladores que, por sua vez, so regulados pela insulina, glucagina e outras hormonas metablicas. Em conjunto, todos estes factores e reguladores vo controlar de forma muito estreita a gluconeognese, a -oxidao e a lipognese, no fígado. Para alm dos j conhecidos reguladores do metabolismo heptico, novas molculas tm sido estudadas como tendo um papel fundamental na regulao do metabolismo energtico no fígado. Qualquer desequilbrio no metabolismo heptico vai contribuir para a insulino-resistncia, NAFLD e diabetes tipo 2. O principal objectivo do trabalho de investigao aqui apresentado o contributo para o estudo detalhado da patognese da diabetes e obesidade, num contexto de dietas ricas em acares e gorduras, e com a perspectiva de explorar novas estratgias teraputicas. Os objectivos especficos deste trabalho eram: primeiro, determinar se o tratamento com glutationo (GSH) e xido ntrico (NO) era suficiente para melhorar a insulino-resistncia associada ao elevado consumo de sacarose; segundo, determinar o papel da Rho-kinase 1 (ROCK1) na regulao do metabolismo heptico da glucose e dos lpidos; e terceiro, estudar o efeito do metilsulfonilmetano (MSM) em doenças metablicas associadas obesidade. Na primeira parte deste trabalho de investigao foram utilizados ratos Wistar machos sujeitos a uma dieta rica em sacarose (HS). Tal como esperado, estes animais apresentavam insulino-resistncia e hiperinsulinmia. A dieta HS levou ao aumento dos nveis hepticos de NO e ao decrscimo dos nveis de GSH no fígado. Em jejum, a administrao intraportal de GSH e NO, a animais saudveis promoveu um aumento significativo da sensibilidade insulina. Tambm nestes animais, a administrao intravenosa de S-nitrosotiis, compostos orgnicos que contm um grupo nitroso acoplado a um tomo de enxofre de um tiol, promoveu o aumento significativo da sensibilidade insulina. Pelo contrrio, em animais sujeitos dieta HS, as doses padro de GSH + NO e de S-nitrosotiis no conseguiram promover o aumento da sensibilidade insulina. No entanto, ao aumentar a dose de S-nitrosotiis administrados por via intravenosa, foi possvel observar o aumento da sensibilidade insulina dependente da dose, indicando um possvel papel dos S-nitrosotiis como sensibilizadores de insulina. O estudo detalhado do papel dos S-nitrosotiis na via de sinalizao da insulina revelou que h um aumento da fosforilao do receptor da insulina (IR) e da protena cinase B (Akt), sugerindo um efeito dos S-nitrosotiis nesta via de sinalizao. Os resultados apresentados nesta primeira parte sugerem que os S-nitrosotiis promovem a correcta aco da insulina, podendo vir a ser importantes alvos teraputicos. Na segunda parte deste trabalho de investigao utilizmos murganhos, com uma deleco especfica da ROCK1 no fígado, e sujeitos a uma dieta rica em lpidos (HFD). Foi possvel concluir que a ausncia da ROCK1 no fígado previne a obesidade, melhora a sensibilidade insulina e protege contra a esteatose heptica. A ausncia de ROCK1 no fígado levou a um decrscimo significativo da expresso gnica de genes associados lipognese, com uma diminuio acentuada do fluxo metablico associado a esta via. Pelo contrrio, a sobreexpresso de ROCK1, exclusivamente no fígado, promove a insulino-resistncia e a esteatose heptica no contexto de obesidade induzida pela dieta. Para alm disto, a deleco da ROCK1 no fígado de animais obesos e diabticos, os murganhos deficientes em leptina, corroborou os dados obtidos no primeiro modelo animal, com a franca melhoria da hiperglicmia, hiperinsulinmia e esteatose heptica. Os dados que compem esta parte do trabalho de investigao sugerem que a ROCK1 tem um papel crucial na regulao do metabolismo lipdico. Na terceira e ltima parte deste trabalho de investigao foi investigado o efeito do composto metilsulfunilmetano (MSM), um composto organosulfrico naturalmente presente em plantas e utilizado tambm como suplemento diettico, em murganhos obesos e insulino-resistentes, por exposio a uma dieta rica em lpidos (DIO). O tratamento com MSM melhorou a insulino-resistncia e protegeu contra a esteatose heptica. O contedo heptico em triglicridos e colesterol tambm diminuu de forma significativa nos animais DIO sujeitos ao tratamento com MSM, bem como a expresso gnica associada lipognese. Para alm disto, o tratamento com MSM levou a uma diminuio da expresso gnica associada inflamao. De realar que o tratamento com MSM levou a uma melhoria do perfil hematopoitico destes animais, tanto na medula ssea como no sangue. Para comprovar o efeito benfico do MSM na obesidade e insulino-resistncia utilizmos murganhos deficientes no receptor da leptina, e por isso obesos e diabticos, tendo observado um perfil semelhante ao obtido para murganhos sujeitos a uma dieta rica em lpidos e tratados com MSM. Conclumos, atravs dos dados recolhidos, que o MSM como suplemento pode ter efeitos benficos na hiperinsulinmia, insulino-resistncia e inflamao que caracterizam a diabetes tipo 2. Em resumo, os dados obtidos neste trabalho de investigao mostram que os S-nitrosotiis podem ter um papel importante como sensibilizadores da insulina, promovendo um aumento da sensibilidade insulina num contexto de dietas ricas em sacarose. Para alm disto, estudos in vitro, sugerem que os S-nitrosotiis regulam, especificamente, a via de sinalizao da insulina. Este trabalho teve tambm como objectivo o estudo da ROCK1 como regulador do metabolismo da glucose e dos lpidos no fígado. Atravs do estudo de animais com uma deleco ou uma sobreexpresso da ROCK1 no fígado mostrou-se que esta tem um papel crucial na patognese da obesidade e diabetes tipo 2, especificamente atravs do controlo da lipognese de novo. Finalmente, foi tambm objectivo deste trabalho, explorar o efeito do MSM em animais DIO e deficientes em leptina. O tratamento com MSM protege de forma evidente contra a obesidade e insulino-resistncia, com especial enfse para a capacidade que esta molcula demonstrou ter na proteco contra a inflamao. Em conjunto os vrios estudos aqui apresentados mostram que tanto os S-nitrosotiis como a ROCK1 tm um papel na patognese da obesidade e diabetes tipo 2 e que a utilizao de MSM como suplemento s teraputicas convencionais pode ter um papel no tratamentos de doenças metablicas.-------------------------------ABSTRACT: In modern western societies type 2 diabetes and obesity are increasing exponentially, representing a somber public concern. According to the International Diabetes Federation (IDF) Diabetes and Obesity are the biggest public health challenges of the 21st century. Aside from these the prevalence of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), among the diabetic and obese population, is as high as 90%. It is now well established that the increase in obesity, diabetes and NAFLD strongly correlates with an increase in fat and sugar intake in our diet, alongside physical inactivity. The pathogenesis of obesity, diabetes and NAFLD has been thoroughly studied but the treatment options available are still narrow. Considering the alarming number in the obese and diabetic population the complete understanding of the pathogenesis, keeping in mind that new therapeutic strategies need to be attained, is of the highest urgency. The liver has been well established as a fundamental organ in regulating whole-body homeostasis. In the fed state the liver converts the glucose into glycogen and lipids. Conversely, in the fasted state, glucose will be produced in the liver. Neuronal and hormonal systems, as well as the hepatic metabolic states, tightly control the fast to fed switch in metabolic fuels. Insulin has a central role in controlling hepatic energy metabolism, by suppressing glucose production and ketogenesis, while stimulating glycolysis and lipogenesis. Liver energy metabolism is also regulated by various transcription factors and coregulators that are, in turn, regulated by insulin, glucagon and other metabolic hormones. Together, these regulators will act to control gluconeogenesis, -oxidation and lipogenesis in the liver. Aside from the well-established regulators of liver energy metabolism new molecules are being studied has having a role in regulating hepatic metabolism. Any imbalance in the liver energy metabolism is a major contributor to insulin resistance, NAFLD and type 2 diabetes. The overall goal of this research work was to contribute to the understanding of the pathogenesis of diabetes and obesity, on a setting of high-sucrose and high-fat diets, and to explore potential therapeutic options. The specific aims were: first, to determine if treatment with glutathione (GSH) and nitric oxide (NO) was sufficient to ameliorate insulin resistance induced by high-sucrose feeding; second, to determine the physiological role of rho-kinase 1 (ROCK1) in regulating hepatic and lipid metabolism; and third, to study the effect of methylsulfonylmethane (MSM) on obesity-linked metabolic disorders. In the first part of this research work we used male Wistar rats fed a high-sucrose (HS) diet. As expected, rats fed a HS diet were insulin resistant and hyperinsulinemic. HS feeding increased hepatic levels of NO, while decreasing GSH. In fasted healthy animals administration of both GSH and NO, to the liver, was able to increase insulin sensitivity. Intravenous administration of S-nitrosothiols, organic compounds containing a nitroso group attached to the sulfur atom of a thiol, in fasted control animals also increased insulin sensitivity. Under HS feeding the standard doses of GSH + NO and S-nitrosothiols were unable to promote an increase in insulin sensitivity. However, the intravenous administration of increasing concentrations of S-nitrosothiols was able to restore insulin sensitivity, suggesting that S-nitrosothiols have an insulin sensitizing effect. Investigation of the effect of S-nitrosothiols on the insulin signaling pathway showed increased phosphorylation of the insulin receptor (IR) and protein kinase B (Akt), suggesting that S-nitrosothiols may have an effect on the insulin signaling pathway. Together, these data showed that S-nitrosothiols promote normal insulin action, suggesting that they may act as potential pharmacological tools. In the second part of this research work we used liver-specific ROCK1 knockout mice fed a high-fat (HF) diet. Liver-specific deletion of ROCK1 prevented obesity, improved insulin sensitivity and protected against hepatic steatosis. Deficiency of ROCK1 in the liver caused a significant decrease in the gene expression of lipogenesis associated gene, ultimately leading to decreased lipogenesis. Contrariwise, ROCK1 overexpression in the liver promoted insulin resistance and hepatic steatosis in diet-induced obesity. Furthermore, liver-specific deletion of ROCK1 in obese and diabetic mice, the leptin-deficient mice, improved the typical hyperglycemia, hyperinsulinemia and liver steatosis. Together, these data identify ROCK1 as a crucial regulator of lipid metabolism. In the third and final part of this research work we investigated the effect of MSM, an organosulfur compound naturally found in plants and used as a dietary supplement, on diet-induced obese (DIO) and insulin resistant mice. MSM treatment ameliorated insulin resistance and protected against hepatosteatosis. Hepatic content in triglycerides and cholesterol was significantly decreased by MSM treatment, as well as lipogenesis associated gene expression. Furthermore, MSM treated mice had decreased inflammation associated gene expression in the liver. Importantly, FACS analysis showed that MSM treatment rescued the inflammatory hematopoietic phenotype of DIO mice in the bone marrow and the peripheral blood. Moreover, MSM treatment of the obese and diabetic mice, the leptin-deficient mice, resulted in similar effects as the ones observed for DIO mice. Collectively, these data suggest that MSM supplementation has a beneficial effect on hyperinsulinemia, insulin resistance and inflammation, which are often found in type 2 diabetes. In conclusion, this research work showed that S-nitrosothiols may play a role as insulin sensitizers, restoring insulin sensitivity in a setting of high-sucrose induced insulin resistance. Furthermore, in vitro studies suggest that S-nitrosothiols specifically regulate the insulin signaling pathway. This research work also investigated the role of hepatic ROCK1 in regulation of glucose and lipid metabolism. Using liver-specific ROCK 1 knockout and ROCK1 overexpressing mice it was shown that ROCK1 plays a role in the pathogenesis of obesity and type 2 diabetes, specifically through regulation of the de novo lipogenesis pathway. Finally, this research work aimed to explore the effect of MSM in DIO and leptin receptor-deficient mice. MSM strongly protects against obesity and insulin resistance, moreover showed a robust ability to decrease inflammation. Together, the individual studies that compose this dissertation showed that S-nitrosothiols and ROCK1 play a role in the pathogenesis of obesity and type 2 diabetes and that MSM supplementation may have a role in the treatment of metabolic disorders.
