Cellular reprogramming strategies for degenerative disorders involving the retinal pigment epithelium

RESUMO: A reprogramação celular permite que uma célula somática seja reprogramada para outra célula diferente através da expressão forçada de factores de transcrição (FTs) específicos de determinada linhagem celular, e constitui uma área de investigação emergente nos últimos anos. As células somáticas podem ser experimentalmente manipuladas de modo a obter células estaminais pluripotentes induzidas (CEPi), ou convertidas directamente noutro tipo de célula somática. Estas descobertas inovadoras oferecem oportunidades promissoras para o desenvolvimento de novas terapias de substituição celular e modelos de doença, funcionando também como ferramentas valiosas para o estudo dos mecanismos moleculares que estabelecem a identidade celular e regulam os processos de desenvolvimento. Existem várias doenças degenerativas hereditárias e adquiridas da retina que causam deficiência visual devido a uma disfunção no tecido de suporte da retina, o epitélio pigmentar da retina (EPR). Uma destas doenças é a Coroideremia (CHM), uma doença hereditária monogénica ligada ao cromossoma X causada por mutações que implicam a perda de função duma proteína com funções importantes na regulação do tráfico intracelular. A CHM é caracterizada pela degenerescência progressiva do EPR, assim como dos foto-receptores e da coróide. Resultados experimentais sugerem que o EPR desempenha um papel importante na patogénese da CHM, o que parece indicar uma possível vantagem terapêutica na substituição do EPR nos doentes com CHM. Por outro lado, existe uma lacuna em termos de modelos in vitro de EPR para estudar a CHM, o que pode explicar o ainda desconhecimento dos mecanismos moleculares que explicam a patogénese desta doença. Assim, este trabalho focou-se principalmente na exploração das potencialidades das técnicas de reprogramação celular no contexto das doenças de degenerescência da retina, em particular no caso da CHM. Células de murganho de estirpe selvagem, bem como células derivadas de um ratinho modelo de knockout condicional de Chm, foram convertidos com sucesso em CEPi recorrendo a um sistema lentiviral induzido que permite a expressão forçada dos 4 factores clássicos de reprogramação, a saber Oct4, Sox2, Klf4 e c-Myc. Estas células mostraram ter equivalência morfológica, molecular e funcional a células estaminais embrionárias (CES). As CEPi obtidas foram seguidamente submetidas a protocolos de diferenciação com o objectivo final de obter células do EPR. Os resultados promissores obtidos revelam a possibilidade de gerar um valioso modelo de EPR-CHM para estudos in vitro. Em alternativa, a conversão directa de linhagens partindo de fibroblastos para obter células do EPR foi também abordada. Uma vasta gama de ferramentas moleculares foi gerada de modo a implementar uma estratégia mediada por FTs-chave, seleccionados devido ao seu papel fundamental no desenvolvimento embrionário e especificação do EPR. Conjuntos de 10 ou menos FTs foram usados para transduzir fibroblastos, que adquiriram morfologia pigmentada e expressão de alguns marcadores específicos do EPR. Adicionalmente, observou-se a activação de regiões promotoras de genes específicos de EPR, indicando que a identidade transcricional das células foi alterada no sentido pretendido. Em conclusão, avanços significativos foram atingidos no sentido da implementação de tecnologias de reprogramação celular já estabelecidas, bem como na concepção de novas estratégias inovadoras. Metodologias de reprogramação, quer para pluripotência, quer via conversão directa, foram aplicadas com o objectivo final de gerar células do EPR. O trabalho aqui descrito abre novos caminhos para o estabelecimento de terapias de substituição celular e, de uma maneira mais directa, levanta a possibilidade de modelar doenças degenerativas da retina com disfunção do EPR numa placa de petri, em particular no caso da CHM.---------------ABSTRACT: Cellular reprogramming is an emerging research field in which a somatic cell is reprogrammed into a different cell type by forcing the expression of lineage-specific transcription factors (TFs). Cellular identities can be manipulated using experimental techniques with the attainment of pluripotency properties and the generation of induced Pluripotent Stem (iPS) cells, or the direct conversion of one somatic cell into another somatic cell type. These pioneering discoveries offer new unprecedented opportunities for the establishment of novel cell-based therapies and disease models, as well as serving as valuable tools for the study of molecular mechanisms governing cell fate establishment and developmental processes. Several retinal degenerative disorders, inherited and acquired, lead to visual impairment due to an underlying dysfunction of the support cells of the retina, the retinal pigment epithelium (RPE). Choroideremia (CHM), an X-linked monogenic disease caused by a loss of function mutation in a key regulator of intracellular trafficking, is characterized by a progressive degeneration of the RPE and other components of the retina, such as the photoreceptors and the choroid. Evidence suggest that RPE plays an important role in CHM pathogenesis, thus implying that regenerative approaches aiming at rescuing RPE function may be of great benefit for CHM patients. Additionally, lack of appropriate in vitro models has contributed to the still poorly-characterized molecular events in the base of CHM degenerative process. Therefore, the main focus of this work was to explore the potential applications of cellular reprogramming technology in the context of RPE-related retinal degenerations. The generation of mouse iPS cells was established and optimized using an inducible lentiviral system to force the expression of the classic set of TFs, namely Oct4, Sox2, Klf4 and c-Myc. Wild-type cells, as well as cells derived from a conditional knockout (KO) mouse model of Chm, were successfully converted into a pluripotent state, that displayed morphology, molecular and functional equivalence to Embryonic Stem (ES) cells. Generated iPS cells were then subjected to differentiation protocols towards the attainment of a RPE cell fate, with promising results highlighting the possibility of generating a valuable Chm-RPE in vitro model. In alternative, direct lineage conversion of fibroblasts into RPE-like cells was also tackled. A TF-mediated approach was implemented after the generation of a panoply of molecular tools needed for such studies. After transduction with pools of 10 or less TFs, selected for their key role on RPE developmental process and specification, fibroblasts acquired a pigmented morphology and expression of some RPE-specific markers. Additionally, promoter regions of RPE-specific genes were activated indicating that the transcriptional identity of the cells was being altered into the pursued cell fate. In conclusion, highly significant progress was made towards the implementation of already established cellular reprogramming technologies, as well as the designing of new innovative ones. Reprogramming into pluripotency and lineage conversion methodologies were applied to ultimately generate RPE cells. These studies open new avenues for the establishment of cell replacement therapies and, more straightforwardly,raise the possibility of modelling retinal degenerations with underlying RPE defects in apetri dish, particularly CHM.

O Figural no Cinema Contemporâneo: Articulações e Disjunções do Visível e do Dizível

O que significa hoje um pensamento do figural? Qual a sua importância no quadro hegemónico do Arquivo Audiovisual e Multimédia Contemporâneo? Qual a relação que o cinema, enquanto assimilável ao pensamento do figural, tem com o Arquivo, tendo em conta a recente apropriação, interpretação, reconfiguração e interrogação das estruturas arquivísticas e materiais de arquivo, por parte de cineastas que usam o cinema, ele próprio, uma forma de arquivagem e material de arquivo, como ferramenta privilegiada de interpelação do Arquivo? Qual a potencial relevância do cinema, encarado nesta perspectiva, face à necessidade política de conceber um exterior do Arquivo? Estas são algumas das perguntas que estão na origem desta tese e a que ela procura responder, através da proposta de (re)corte de um arquivo de filmes e enunciados teóricos e da sua interpelação mútua. Com efeito, a imagem ou ideia de figural supõe uma reconfiguração das relações entre visível e dizível que não só nos serve de topos inspirador da metodologia da tese, num esforço de procurar inscrever a espacialização exigida pelo pensamento do figural na sua própria estrutura, como, sobretudo, nos fornece o quadro teórico de partida para pensar hoje, na senda de autores como Jean- François Lyotard, Michel Foucault e Gilles Deleuze, a relevância simultaneamente epistemológica e política da assimilação de certos gestos cinematográficos contemporâneos a uma imagem do pensamento com estes contornos. Assim, o cinema, sobretudo na sua forma ensaística, é identificado com a possibilidade de pôr em prática, um pensamento do interstício figural, que contraria a identidade dominante do ver e do falar, que rege o paradigma contemporâneo da comunicação, assente na respectiva conversão mútua - as imagens reduzem-se à sua significação ou conteúdo e as palavras convertem-se em imagens legíveis. Através das possibilidades oferecidas pela montagem cinematográfica, trata-se, então, de reenviar as imagens a uma leitura que só elas podem dar, e as palavras a um novo tipo de escuta e entendimento, o que se traduz, em termos da relação do cinema ao Arquivo contemporâneo, na sugestão de que o cinema é uma ferramenta de requalificação do saber que aquele supõe. A nossa hipótese é, pois, a de que o cinema em geral, e certos filmes em particular, ao permitirem a perscrutação arqueológica do Arquivo, introduzem delay na nossa relação aos “documentos”, sendo que é aí, nesse intervalo entre o registo e a sua retoma, que se joga a possibilidade de resistência face ao poder difuso do Arquivo, tal como se manifesta na internet, na televisão, nas redes que hoje geram a regulação, tratamento e transmissão da informação; porque possui uma dimensão audiovisual que lhe permite articular e desarticular arquivos e corpos, e dado que as relações entre dizível e visível não estão estabilizadas, o cinema torna possível a reescrita das figuras, ou seja, um pensamento que não dispõe de uma forma já feita de verdade para o encontro das frases e das experiências, mas que extrai relações essenciais e verdadeiras dos acontecimentos do nosso presente e da nossa história, precisamente a partir da exploração do intervalo instável entre discurso e figura, e da experimentação ao nível da recolagem entre enunciados e visibilidades.

Cuidado de si e metanoia em Michel Foucault

Na perspetiva genealógica e hermenêutica de Michel Foucault aplicada à Antiguidade, a nossa tese relaciona cuidado de si e metanoia, discutindo o contraste entre o modelo helenístico-romano do cuidado como conversão a si e o modelo cristão da conversão através da renúncia a si. Com o olhar fixo neste horizonte temático pretendemos construir um percurso alinhado com o pensamento de Foucault, começando por sinalizar alguns dos seus textos mais importantes e delinear os traços mais marcantes do seu pensamento histórico-filosófico, mormente as suas investigações, não já sobre as tecnologias do poder e as tecnologias do saber, mas sobre as tecnologias do si na Antiguidade – técnicas culturais que deram origem à hermenêutica do sujeito, práticas complexas de subjetivação e objetivação dos sujeitos, cujas raízes remontam à cultura grega do séc. V a.C., mas que se consolidou apenas com os movimentos ascético-monásticos cristãos dos séculos IV e V. Excluída necessariamente a pretensão de redesenhar criticamente todo este longo desenvolvimento, propomos assinalar alguns dos mais importantes processos da cultura do cuidado de si na Antiguidade: - a análise filosófica do cuidado de si a partir do preceito délfico “Conhece-te a ti mesmo!”; - a cultura do si helenístico-romana; - as técnicas ou práticas do cuidado de si, em especial quatro: parrēsía, áskēsis, exomológēsis e exagóreusis. Neste contexto, afigura-se relevante que as duas primeiras sejam comuns à filosofia e ao cristianismo, mas com caraterísticas diferentes, sendo as duas últimas exclusivas desta religião, nas quais Foucault reconhece um impulso decisivo para a constituição da hermenêutica do sujeito – a prática sistemática da desvelação do si, algo que gregos e romanos não alcançaram, porque ainda não se tinha constituído culturalmente a noção de sujeito. Para esclarecermos este duplo movimento de conhecimento e modificação do si, procuramos mostrar o contraste cultural na Antiguidade entre dois modelos de subjetivação e de objetivação dos indivíduos, a ética como prática refletida da liberdade e a moral cristã da obediência. O primeiro modelo orbitou em torno do princípio geral do cuidado de si, assimilado pela cultura grega e repercutido na filosofia, o segundo foi marcado pela nova forma de domínio e submissão – o poder pastoral – justificado pela obediência e pela renúncia a si, que transformaram o cristianismo numa religião confessional. Para confirmarmos esta interpretação, convocamos à reflexão a noção de conversão. Começamos por valorizar o contributo dos termos gregos epistrophē e metanoia. De seguida, justificamos a relevância da conversão para a Cultura Ocidental. Concluímos com a análise de três modelos históricos: platónico, helenístico-romano e cristão. O arco temático termina com a análise do valor paradoxal da renúncia a si em Paulo de Tarso, cujos textos Foucault não analisou no âmbito da cultura do si, mas que nós valorizamos e nos levam a divergir deste filósofo, para quem a renúncia a si anula a eficácia do cuidado de si, propondo em alternativa a tese de que as várias formas de renúncia, mesmo enunciadas numa perspetiva escatológica, não só integraram como intensificaram essa cultura do cuidado.

Paradigmas construtivos da máquina elétrica de relutância comutada: aplicação em regime de baixas velocidades. Aproveitamentos de energias renováveis

A máquina elétrica de relutância comutada (MERC) é, inerentemente, um conversor eletromecânico de velocidade variável, facilmente controlado através dos instantes de excitação e desexcitação do circuito magnético partilhado pelas fases. A sua robustez e simplicidade construtiva (só enrolamentos concentrados no estator), flexibilidade de controlo, bom rendimento numa gama alargada de velocidades, a sua fiabilidade e tolerância a defeitos fazem desta máquina uma opção válida para sistemas de conversão de energia caraterizados por baixas velocidades. A tendência crescente de instalar turbinas eólicas em offshore, para além dos desafios económicos e tecnológicos que levanta, torna a fiabilidade e a tolerância a defeitos, requisitos de vital importância. Neste contexto, a potencial aplicação da MERC a geradores eólicos sem recurso a caixa de velocidades, já que esta penaliza o custo, o volume e a fiabilidade do sistema, serviu de motivação a este trabalho. Nesta dissertação apresentam-se, numa perspetiva comparativa, diferentes paradigmas construtivos da MERC para o funcionamento gerador em regime de baixas velocidades, caraterístico dos aproveitamentos de energias renováveis. Para o efeito, formularam-se leis de escala apropriadas a análises dimensionais de topologias diferenciadas pelas caraterísticas dos circuitos elétrico e magnético e do seu posicionamento relativo. Estes modelos de escala permitiram introduzir constrangimentos físicos e dos materiais que condicionam o projeto da máquina, como a saturação magnética e limites de temperatura. Das análises dimensionais e validação com elementos finitos, elegeu-se uma estrutura magnética modular com caminhos de fluxo curtos que foi comparada com um protótipo de MERC regular, previsto para equipar um gerador eólico. Quando comparadas as duas topologias, assumindo dimensões idênticas, a modular apresentou um significativo ganho de potência específica mantendo bons níveis de rendimento. Pretende-se assim alargar a discussão do projeto das MERC, geralmente confinado a topologias regulares, a um contexto mais abrangente que inclua novos paradigmas construtivos.

Modelação estocástica do depósito mineral do Zambujal (Mina de Neves-Corvo): contribuição da densidade como indicador morfológico

Este estudo tem como objetivo construir um modelo estocástico de alta resolução da morfologia e dos teores em metal, do depósito mineral do Zambujal, Mina de Neves-Corvo. O depósito do Zambujal é um corpo vulcanogénico que se localiza no setor Português, na parte mais a Sul da Faixa Piritosa Ibérica, com sulfuretos maciços no topo e fissurais na base. Para construir um modelo estocástico deste depósito, onde os teores em metal evidenciam zonamento, é importante ter em conta a proporção local de sulfuretos na matriz rochosa. Como esta variável não é quantificada em laboratório, propõe-se a utilização da densidade das amostras como um indicador indireto da proporção de minérios na matriz rochosa. Conhecida esta variável, a modelação dos teores em metal pode ser feita para os chamados teores relativos (teores em metal na fração de sulfuretos). As principais etapas da metodologia proposta são: (a) para cada amostra analisada no laboratório, estimação de soluções para a variável proporção de sulfuretos na matriz rochosa ????(????), tendo em conta a paragénese principal do depósito, os teores e a densidade da rocha; (b) construção de um modelo morfológico 3D de baixa resolução com duas regiões, minérios maciços e minérios fissurais, por digitalização de limites em perfis, interpolação de superfícies e conversão para o modelo de blocos do depósito; (c) construção de um modelo morfológico 3D de alta resolução para todo o depósito da variável ????(????) por Simulação Sequencial Direta (SSD), tendo como informação condicionante os histogramas regionais de ????(????) para minérios maciços e minérios fissurais e as soluções obtidas em (a) para ????(????) na localização das sondagens; (d) SSD dos teores relativos em cobre, zinco e prata; (e) discussão dos resultados e quantificação de recursos. Os resultados foram validados por comparação com os equivalentes obtidos numa estimação por krigagem normal dos teores em metal e mostraram ser da mesma ordem de grandeza. O conjunto de imagens simuladas das variáveis ????(????) e teores permite quantificar a incerteza do conhecimento do depósito relativamente à informação disponível.

Reservatórios turbidíticos – simulação da morfologia por estatísticas multiponto e avaliação das propriedades petrofísicas

Esta dissertação apresenta uma metodologia original para simular a morfologia e as propriedades petrofísicas de reservatórios de hidrocarbonetos em sistemas de canais turbidíticos. Estes sistemas são constituídos por complexos, ou seja, conjuntos de canais de arquitetura meandriforme, e são considerados importantes alvos para a indústria petrolífera. A simulação da morfologia divide-se em duas partes, primeiramente é simulada a trajetória do complexo e depois são simuladas as trajetórias dos canais propriamente ditos condicionadas à trajetória do complexo. O algoritmo de simulação utiliza as classes de ângulos azimutais de linhas poligonais de treino como uma variável aleatória. As trajetórias são simuladas também como linhas poligonais, condicionais a estatísticas multiponto das trajetórias de treino e a pontos de controlo. As estatísticas multiponto são organizadas em árvore, que guarda sequências de classes de orientação que ocorrem na trajetória de treino e as respetivas probabilidades de ocorrência. Para avaliar as propriedades petrofísicas, o modelo morfológico das trajetórias é convertido para uma malha de blocos de alta resolução, identificando-se, em cada bloco, a fácies preponderante de acordo com um modelo conceptual de zonamento da secção dos canais. A conversão prioriza os canais mais recentes (do topo) sobre os mais antigos (da base). A cada fácies é associada uma lei de distribuição da porosidade e permeabilidade, assim são geradas imagens destas propriedades petrofísicas por Simulação Sequencial Direta com histogramas locais. Finalmente, o número de blocos da malha é reduzido por upscaling e as simulações são ordenadas para poderem ser utilizadas nos simuladores de fluxo. Para ilustrar a metodologia, utilizaram-se imagens de sísmica 3D de um reservatório turbidítico na Bacia do Baixo Congo para extrair leis de distribuição das dimensões dos canais e trajetórias de treino. Os resultados representam corretamente a arquitetura complexa destes sistemas.

Otimização de esquemas terapêuticos do carcinoma da próstata envolvendo braquiterapia de baixa taxa de dose e radioterapia externa : abordagens física e radiobiológica

RESUMO: Este trabalho teve como objetivo a determinação de esquemas de tratamento alternativos para o carcinoma da próstata com radioterapia externa (EBRT) e braquiterapia de baixa taxa de dose (LDRBT) com implantes permanentes de Iodo-125, biologicamente equivalentes aos convencionalmente usados na prática clínica, com recurso a modelos teóricos e a métodos de Monte Carlo (MC). Os conceitos de dose biológica efetiva (BED) e de dose uniforme equivalente (EUD) foram utilizados, com o modelo linear-quadrático (LQ), para a determinação de regimes de tratamento equivalentes. Numa primeira abordagem, utilizou-se a BED para determinar: 1) esquemas hipofracionados de EBRT mantendo as complicações retais tardias de regimes convencionais com doses totais de 75,6 Gy, 77,4 Gy, 79,2 Gy e 81,0 Gy; e 2) a relação entre as doses totais de EBRT e LDRBT de modo a manter a BED do regime convencional de 45 Gy de EBRT e 110 Gy de LDRBT. Numa segunda abordagem, recorreu-se ao código de MC MCNPX para a simulação de distribuições de dose de EBRT e LDRBT em dois fantomas de voxel segmentados a partir das imagens de tomografia computorizada de pacientes com carcinoma da próstata. Os resultados das simulações de EBRT e LDRBT foram somados e determinada uma EUD total de forma a obterem-se: 1) esquemas equivalentes ao tratamento convencional de 25 frações de 1,8 Gy de EBRT em combinação com 110 Gy de LDRBT; e 2) esquemas equivalentes a EUD na próstata de 67 Gy, 72 Gy, 80 Gy, 90 Gy, 100 Gy e 110 Gy. Em todos os resultados nota-se um ganho terapêutico teórico na utilização de esquemas hipofracionados de EBRT. Para uma BED no reto equivalente ao esquema convencional, tem-se um aumento de 2% na BED da próstata com menos 5 frações. Este incremento dá-se de forma cada vez mais visível à medida que se reduz o número de frações, sendo da ordem dos 10-11% com menos 20 frações e dos 35-45% com menos 40 frações. Considerando os resultados das simulações de EBRT, obteve-se uma EUD média de 107 Gy para a próstata e de 42 Gy para o reto, com o esquema convencional de 110 Gy de LDRBT, seguidos de 25 frações de 1,8 Gy de EBRT. Em termos de probabilidade de controlo tumoral (igual EUD), é equivalente a este tratamento a administração de EBRT em 66 frações de 1,8 Gy, 56 de 2 Gy, 40 de 2,5 Gy, 31 de 3 Gy, 20 de 4 Gy ou 13 de 5 Gy. Relativamente à administração de 66 frações de 1,8 Gy, a EUD generalizada no reto reduz em 6% com o recurso a frações de 2,5 Gy e em 10% com frações de 4 Gy. Determinou-se uma BED total de 162 Gy para a administração de 25 frações de 1,8 Gy de EBRT em combinação com 110 Gy de LDRBT. Variando-se a dose total de LDRBT (TDLDRBT) em função da dose total de EBRT (TDEBRT), de modo a garantir uma BED de 162 Gy, obteve-se a seguinte relação:.......... Os resultados das simulações mostram que a EUD no reto diminui com o aumento da dose total de LDRBT para dose por fração de EBRT (dEBRT) inferiores a 2, Gy e aumenta para dEBRT a partir dos 3 Gy. Para quantidades de TDLDRBT mais baixas (<50 Gy), o reto beneficia de frações maiores de EBRT. À medida que se aumenta a TDLDRBT, a EUD generalizada no reto torna-se menos dependente da dEBRT. Este trabalho mostra que é possível a utilização de diferentes regimes de tratamento para o carcinoma da próstata com radioterapia que possibilitem um ganho terapêutico, quer seja administrando uma maior dose biológica com efeitos tardios constantes, quer mantendo a dose no tumor e diminuindo a toxicidade retal. A utilização com precaução de esquemas hipofracionados de EBRT, para além do benefício terapêutico, pode trazer vantagens ao nível da conveniência para o paciente e economia de custos. Os resultados das simulações deste estudo e conversão para doses de efeito biológico para o tratamento do carcinoma da próstata apresentam linhas de orientação teórica de interesse para novos ensaios clínicos. --------------------------------------------------ABSTRACT: The purpose of this work was to determine alternative radiotherapy regimens for the treatment of prostate cancer using external beam radiotherapy (EBRT) and low dose-rate brachytherapy (LDRBT) with Iodine-125 permanent implants which are biologically equivalent to conventional clinical treatments, by the use of theoretical models and Monte Carlo techniques. The concepts of biological effective dose (BED) and equivalent uniform dose (EUD), together with the linear-quadratic model (LQ), were used for determining equivalent treatment regimens. In a first approach, the BED concept was used to determine: 1) hypofractionated schemes of EBRT maintaining late rectal complications as with the conventional regimens with total doses of 75.6 Gy, 77.4 Gy, 79.2 Gy and 81.0 Gy; and 2) the relationship between total doses of EBRT and LDRBT in order to keep the BED of the conventional treatment of 45 Gy of EBRT and 110 Gy of LDRBT. In a second approach, the MC code MCNPX was used for simulating dose distributions of EBRT and LDRBT in two voxel phantoms segmented from the computed tomography of patients with prostate cancer. The results of the simulations of EBRT and LDRBT were added up and given an overall EUD in order to obtain: 1) equivalent to conventional treatment regimens of 25 fraction of 1.8 Gy of EBRT in combination with 110Gy of LDRBT; and 2) equivalent schemes of EUD of 67 Gy, 72 Gy, 80 Gy, 90 Gy, 100 Gy, and 110Gy to the prostate. In all the results it is noted a therapeutic gain using hypofractionated EBRT schemes. For a rectal BED equivalent to the conventional regimen, an increment of 2% in the prostate BED was achieved with less 5 fractions. This increase is visibly higher as the number of fractions decrease, amounting 10-11% with less 20 fractions and 35-45% with less 20 fractions. Considering the results of the EBRT simulations an average EUD of 107 Gy was achieved for the prostate and of 42 Gy for the rectum with the conventional scheme of 110 Gy of LDRBT followed by 25 fractions of 1.8 Gy of EBRT. In terms of tumor control probability (same EUD) it is equivalent to this treatment, for example, delivering the EBRT in 66 fractions of 1.8 Gy, 56 fractions of 2 Gy, 40 fractions of 2.5 Gy, 31 fractions of 3 Gy, 20 fractions of 4 Gy or 13 fractions of 5 Gy. Regarding the use of 66 fractions of 1.8 Gy, the rectum EUD is reduced to 6% with 2.5 Gy per fraction and to 10% with 4 Gy. A total BED of 162 Gy was achieved for the delivery of 25 fractions of 1.8 Gy of EBRT in combination with 110 Gy of LDRBT. By varying the total dose of LDRBT (TDLDRBT) with the total dose of EBRT (TDEBRT) so as to ensure a BED of 162 Gy, the following relationship was obtained: ....... The simulation results show that the rectum EUD decreases with the increase of the TDLDRBT, for EBRT dose per fracion (dEBRT) less than 2.5 Gy and increases for dEBRT above 3 Gy. For lower amounts of TDLDRBT (< 50Gy), the rectum benefits of larger EBRT fractions. As the TDLDRBT increases, the rectum gEUD becomes less dependent on the dEBRT. The use of different regimens which enable a therapeutic gain, whether deivering a higher dose with the same late biological effects or maintaining the dose to the tumor and reducing rectal toxicity is possible. The use with precaution of hypofractionated regimens, in addition to the therapeutic benefit, can bring advantages in terms of convenience for the patient and cost savings. The simulation results of this study together with the biological dose conversion for the treatment of prostate cancer serve as guidelines of interest for new clinical trials.