Comparação dos programas Cypeterm e RCCTE-STE no âmbito da simulação dinâmica de edifícios

A presente dissertação tem como objetivo primordial realizar a comparação entre o programa de simulação monozona RCCTE-STE do LNEG e o programa de simulação dinâmica multizona Cypeterm que permite utilizar o motor de cálculo do EnergyPlus de forma a executar a simulação térmica de edifícios. Para tal foram considerados dois casos de estudo diferentes. O primeiro caso de estudo considerado foi um edifício de escritórios que funciona em open-space. É feita uma descrição detalhada dos dados inseridos nos dois programas, em particular os referentes aos elementos construtivos do edifício, aos sistemas de climatização e ventilação e aos perfis de ocupação, equipamentos e iluminação. Por fim realizou-se uma comparação crítica e exaustiva dos resultados entre os dois programas sendo que o Cypeterm foi designado como o melhor, devido às suas qualidades de cálculo do EnergyPlus e pela sua interface gráfica bastante intuitiva, que o torna bastante rápido e eficaz na introdução e alteração de dados. No segundo caso de estudo foi delineado um edifício com mais de 1000 m2 com múltiplos espaços no seu interior. Deste modo procedeu-se a uma comparação monozona face a uma simulação multizona que permitiu demonstrar que esta última é mais vantajosa e capaz, particularmente no dimensionamento do equipamento de climatização do edifício e análise energética de cada espaço. Foram também efetuadas alterações estruturais num dos edifícios estudados, de modo a perceber a sua influência a nível energética em qualquer edifício. De salientar ainda que todo este trabalho teve como base os regulamentos RCCTE e RSECE.

A influência da posição postural no ciclo percepção - acção durante estimulação visual dinâmica

A influência da posição postural no ciclo percepção – acção foi investigada com base no potencial evocado visual relacionado com o movimento (M-VEP). Para tal, sinais EEG multicanal de 25 indivíduos saudáveis foram adquiridos durante as posições posturais ortostática (O) e sentada (S), sob estimulação visual dinâmica (ED) de afastamento (AF) e aproximação (AP) de um cenário virtual. Para gerar ED, os móveis e utensílios do cenário virtual foram expandidos (ou reduzidos) enquanto o piso, as paredes e o teto deslocam-se linearmente no sentido anterior (ou posterior) com uma velocidade de 1,2 m/s durante 1 s. O M-VEP foi estimado para cada posição e estimulação pelo cálculo da média coerente dos sinais EEG sincronizados com o início do movimento da ED, a qual evidenciou as componentes P1, N2 e P3 (dominânica N2 em relação a P1). Embora o M-VEP não dependa do sentido da estimulação (Wilcoxon, p > 0,20), o running t-test indicou que no intervalo 470 a 900 ms, após o início da ED, o grand-averaged do M-VEP para posição O difere (p < 0,10) daquele da posição S nas derivações parietais, frontais e centrais. Além disso, a distribuição da latência da componente P3 para O também difere daquela de S (Wilcoxon: p < 0,06), para as mesmas derivações, independentemente do sentido da ED. A correlação cruzada indicou atraso da componente P3 de S em relação à de O, em particular (p < 0,10) nas derivações frontais e centrais durante AP (50 ms) e somente centrais durante AF (30 ms). Estes resultados reflectem a antecipação do processamento cortical hierárquico relacionado com a cognição, o planeamento e a acção motora, associados às maiores exigências da posição ortostática para manter o equilíbrio evidenciando, portanto, a potencialidade deste protocolo para investigar o ciclo percepção – acção durante posições posturais distintas.

Modelação analítica de coroas de jactos livres

O principal objectivo desta tese é demonstrar a importância dos jactos nas técnicas de combustão. Este trabalho inclui o estudo analítico de arranjos particulares de jactos circulares turbulentos, em situações não confinadas, dispostos em múltiplas coroas anelares, estando estas por sua vez dispostas em anel. Com isto pretende-se obter o caudal arrastado provocado pelos arranjos, o campo de velocidades longitudinal (teoria indutiva da turbulência de Reichardt), compreender a interacção entre jactos e garantir a melhor taxa de arrastamento. A escolha de situações não confinadas, deve-se ao facto de estas excluírem zonas de recirculação. A selecção de configurações é baseada nas que assegurem uma melhor taxa de arrastamento, configurações essas que podem variar no que respeita ao diâmetro dos injectores, no número de jactos e/ou coroas, e raio das coroas. Foi adoptado o estudo analítico, tendo em conta todas as variáveis das configurações, em vez da via numérica. Através da ferramenta Matlab, foi efectuada a integração numérica de forma a obter-se as taxas de arrastamento para diferentes planos paralelos à injecção. Os resultados mostram que uma interacção prematura entre jactos, nomeadamente em situações com um elevado número de jactos nas coroas, prejudica a taxa de arrastamento, devido aos jactos não se comportarem como jactos únicos livres por muito tempo.

Contribuição para o estudo da modelação da digestão anaeróbia de resíduos sólidos, estudo da influência da geometria do reactor na cinética do processo

O presente trabalho tem como objectivo contribuir para o estudo do desenvolvimento de um modelo matemático aplicado à digestão anaeróbia de resíduos sólidos, que incorpore os condicionamentos da geometria dos reactores e a sua influência na cinética do processo biológico. Nesse sentido, o trabalho propõe-se avaliar o comportamento cinético de três reactores, com o mesmo volume mas com diferentes relações tridimensionais, utilizando o mesmo substrato, e idênticos parâmetros ambientais e operacionais de funcionamento. Pretendeu-se estudar em que medida a relação do comprimento, largura e altura de um reactor pode interferir nas taxas de remoção de substrato, condicionando a respectiva difusão na biomassa e crescimento dos microrganismos. Considera-se que este aspecto é do maior interesse para o desenvolvimento de um modelo cinético, podendo minimizar desvios inerentes à própria modelação de processos biológicos complexos. A geometria do reactor, que se correlaciona com uma determinada relação tridimensional, pode constituir um parâmetro importante, que se designou por Kcig (Constante de Inibição Geométrica), dada a influência que poderá exercer na cinética do processo biológico. A sua avaliação, parametrização e consequente modelação, deverá facilitar a escolha da relação comprimento/largura/altura mais adequada, de forma a optimizar o funcionamento operacional do reactor. O plano experimental desenvolveu-se em duas fases, utilizando-se dois substratos com graus distintos de dificuldade de utilização pelos microrganismos, nomeadamente: Fase 1 (glucose), Fase 2 (FORSU e relva). Concluiu-se que a cinética do processo é influenciada pela relação entre as áreas de separação de biogás/biomassa (As) e de contacto biomassa/reactor (Ac), que interferem na geometria do reactor. Assim, através dos resultados das fases 1 e 2 pode observar-se que a variação da taxa de remoção de substrato se aproxima de uma função de saturação, pelo que se propõe uma adaptação do modelo de Monod, através de um formalismo que incorpora uma grandeza adimensional, Kcig, para reflectir o efeito da geometria do reactor. Verificou-se que a equação adoptada para Kcig se mostrou adequada, o que permitiu, através do modelo de Monod ajustado, estimar os valores de rx máx e Ks que se admite estarem mais próximos dos verdadeiros, embora se considere que apenas se pretende corrigi-los em função do efeito da geometria do reactor. Por outro lado, o estudo permitiu identificar um valor de Kcig para o reactor de 2,5 L, a partir do qual poderá não ser interessante a relação entre a taxa de remoção de substrato e a área de construção do reactor.

Modelação SIG na avaliação do risco de incêndio na reserva nacional do Niassa

Como qualquer outro desastre natural, os incêndios tem vindo a influenciar os ecossistemas, provocando constantes mudanças. Nem todos os ecossistemas estão adaptados para o aumento em termos de frequência e tamanho dos incêndios florestais. A incidência de incêndios em termos de tamanho, frequência e intensidade tem aumentado significativamente na Reserva Nacional do Niassa. Os esforços para a prevenção por forma a reduzir a frequência e intensidade do fogo ainda são insuficientes. Além disso, a produção de mapas de risco de incêndio ainda é bastante reduzida em Moçambique. A capacidade de prever a ocorrência de ignição do fogo constitui um instrumento importante para os gestores, ajudando a definir as prioridades entre as áreas de risco equivalente, e para melhorar a eficácia da prevenção de incêndios bem na alocação de recursos de combate a incêndios. O objectivo geral deste estudo era o de modelar o risco de incêndio florestal para a Reserva Nacional do Niassa. Nesse sentido, foram consideradas variáveis biofísicas e antropogénicas. Os principais factores que influenciam a ocorrência de incêndios florestais na reserva são: uso e cobertura, a densidade de elefantes, a distância as vias de acesso, o declive e a precipitação. Os componentes em risco foram identificados e os danos potenciais estimados. Como resultado final foram apresentados dois mapas: um mapa de perigosidade de incêndio florestal e outro de risco. A metodologia utilizada permitiu avaliar onde é mais provável que ocorra um incêndio e o maior potencial para a perda.

Todos têm direito à cultura. A Dinâmica cultural da cidade de Santarém (1930-1959)

O dirigente associativo Manuel Ginestal Machado defendeu numa entrevista publicada no Jornal de Santarém, a 20 de Março de 1958, que “todos têm direito à cultura”. Esta afirmação decorria num projecto mais vasto, dinamizado entre as décadas de 30 e 50, na cidade de Santarém, por membros de um grupo social privilegiado que se empenharam na difusão cultural junto dos mais desfavorecidos da cidade, ao mesmo tempo que pretenderam contribuir para a construção da identidade da região do Ribatejo. Maioritariamente ligados ao associativismo, estes homens definiram um amplo projecto de coordenação cultural que constitui o objecto central do estudo de caso que esta tese realiza e na qual igualmente se abordou a história da importância das associações culturais e recreativas na dinâmica da cidade. Como unidades de observação estudaram-se casos significativos, como a organização do Grupo de Coordenação Cultural no pós Segunda Guerra Mundial, a fundação do Círculo Cultural Scalabitano e a tentativa de construir o “Palácio da Música”. Também se estudou o papel desenvolvido pelas mulheres, especialmente nas colectividades, numa sociedade controlada e controladora. Os interesses da vasta e heterogénea classe operária da cidade também mereceram um estudo específico a partir da análise do trabalho desenvolvido pela Sociedade Recreativa Operária. As cadeias de relacionamento cultural estabelecidas pela cidade com a região ribatejana, Lisboa e além fronteiras através da programação estabelecida com a delegação de Santarém da Alliance Française, também foram alvo de estudo. A tese pretende ser um contributo para alargar o conhecimento da história da cultura numa cidade de província, durante as décadas de 30 a 50.

Análise não linear do comportamento dinâmico de passadiços pedonais pré-fabricados

Os terramotos têm sido considerados uma das forças mais destrutivas e violentas da natureza, causando grandes tragédias e perdas económicas significativas. O objetivo principal do presente estudo é avaliar o comportamento global e local de três pontes pedonais, pré-fabricadas, durante a ação sísmica regulamentar. Através destas análises, pretende-se avaliar o risco de colapso das estruturas por “descalçamento” do tabuleiro e, caso necessário, propor soluções para evitar este fenómeno e melhorar o desempenho sísmico dos passadiços. No domínio de pontes, o “descalçamento dos apoios” é um tipo de rotura que pode ocorrer em estruturas com tramos simplesmente apoiados, onde os problemas surgem geralmente na interface de ligação tabuleiro-pilar, podendo conduzir ao derrubamento do primeiro. Este tipo de ligação é geralmente constituído por um conjunto de varões de aço – ferrolhos, chumbados verticalmente ao capitel do pilar e que atravessam placas de neoprene, ficando instalados no negativo das vigas. A selagem dos varões é normalmente realizada com argamassa de alta resistência. Os problemas que surgem neste tipo de ligação estão associados, a maior parte das vezes, à falta de manutenção e ao insuficiente comprimento de entrega do tabuleiro na zona dos aparelhos de apoio. A simulação do comportamento da estrutura durante as várias fases construtivas e aplicação de cargas, até ao colapso total, implica a utilização de uma ferramenta adequada. A modelação numérica foi efetuada com recurso ao programa de cálculo não-linear de estruturas Extreme Loading for Structures, baseado no Método dos Elementos Aplicados. O método considera os efeitos da não-linearidade física e geométrica, permitindo analisar o comportamento das estruturas durante a fase elástica e inelástica, passando pela cedência das armaduras, abertura e propagação de fendas até à separação dos elementos. Com base neste trabalho, foi possível verificar alterações significativas na resposta sísmica da estrutura, nomeadamente devido à eventual degradação dos ferrolhos.

Modelação automática 2D de mineralizações filonianas – aplicação às Minas da Panasqueira

Neste trabalho apresenta-se uma metodologia protótipo destinada a efectuar a modelação automática a 2D da morfologia de mineralizações filonianas. Em primeiro lugar procede-se à estimação do número de ocorrências de filões em cada bloco, de uma malha de blocos, em que se subdividiu o volume em estudo. Esta intensidade de ocorrências é quantificada por uma variável que representa o número de filões por metro linear(NFM) intersectados por uma sondagem vertical, e constitui o objectivo de intensidade a atingir. Seguidamente são gerados por simulação, linhas poligonais ou arcos correspondentes ao posicionamento dos filões no perfil. Estes arcos ligam alguns pares de intersecções de filões amostrados nas sondagens e são escolhidos ao acaso segundo regras de orientação e distância. Seguidamente faz-se a avaliação da intensidade local de filões do modelo e, para os locais onde exista défice de filões relativamente ao objectivo, são adicionadas intersecções virtuais, ou seja, que não foram reconhecidas por sondagens. Este procedimento continua até o modelo dos filões se aproximar do objectivo previamente definido. O conjunto dos arcos em cada perfil, associado às espessuras de intersecção observadas nas sondagens, constitui um modelo morfológico dos filões em estrutura vectorial. No final faz-se a avaliação quantitativa do modelo e da incerteza. Os dados do estudo prático que motivaram o desenvolvimento da metodologia foram recolhidos no depósito mineral das Minas da Panasqueira. Os resultados obtidos no estudo mostram que a introdução de uma metodologia automática para a modelação vectorial de filões mineralizados é uma mais-valia, porque permite gerar modelos mais realistas e com melhor controlo geológico e resolução do que as abordagens clássicas de possança e acumulação, constituindo um auxiliar precioso de avaliação de reservas de minério.

Estimação da permeabilidade em reservatórios fraturados - Comparação entre o método do tensor e o método de upscaling

A simulação dinâmica de reservatórios de petróleo requer a alocação de permeabilidades equivalentes para todos os blocos. A determinação da permeabilidade equivalente em reservatórios fraturados é uma questão complexa e crítica no fluxograma de modelação, porque é totalmente dependente da geometria 3D sistema de fraturas, e respetivas aberturas, que muitas vezes são mal conhecidos. Para avaliar a permeabilidade equivalente de blocos fraturados, o método do tensor ou de Oda é um dos mais utilizados. É expedito e eficiente mesmo para a sistemas com vários milhões de fraturas. Todavia, na literatura são apontadas algumas críticas, por exemplo, sobrestima a permeabilidade em blocos pouco fraturados e subestima-a em blocos muito fraturados. Este trabalho tem como objetivos, revisitar a problemática da caracterização da permeabilidade equivalente em blocos de reservatórios fraturados. Recorreu-se a um pacote de programas informáticos FROM3D-K (fractures object model – permeability evaluation) desenvolvidos e/ ou adaptados no contexto deste trabalho e que permitem as funcionalidades: (1) simulação estocástica 3D de fraturas; (2) determinação da permeabilidade equivalente pelo método do tensor; (3) determinação da permeabilidade equivalente pelo método de upscaling de microblocos. Estas funções permitem que a mesma rede de fraturas seja avaliada pelos dois métodos. Para a demonstração de resultados mostram-se dois exemplos, o primeiro onde são simuladas fraturas condicionadas a estatísticas sintéticas de orientação, intensidade e abertura e o segundo onde se utilizam dados FMI de poço de um reservatório fraturado.

Dinâmica de osciladores acoplados

Nesta dissertação pretende-se dar em primeiro lugar uma teoria geral sobre a chamada sincronização generalizada entre osciladores acoplados. Este conceito mais geral de sincronização revela uma estrutura mais complexa da interacção de osciladores acoplados, sendo por esta razão o passo natural a ser dado face ao conceito mais tradicional de sincronização idêntica. A sincronização generalizada tem uma forte componente geométrica através dos trabalhos de Wazewski e de Russel Smith. Esta teoria geral permite estudar de uma forma mais eficiente as condições de sincronização (generalizada) para sistemas com perturbações não-lineares. Neste trabalho vemos que os resultados referentes a sincronização idêntica saem como caso particular do conceito mais geral. Por outro lado, no caso estudado, as perturbações não-lineares ocorrem dentro de domínios bem determinados. Abordamos também a possibilidade de adaptar algoritmos computacionais a estes domínios, de forma a podermos transmitir de uma maneira mais intuitiva as condições mais gerais de sincronização. Por último, e como projecto futuro, apresentamos uma discussão de sincronização idêntica em sistemas de segunda ordem, que pretendem reproduzir a situação original de identificação de sincronização por Huygens.

Modelação do risco de crédito numa carteira de crédito ao consumo

A análise de risco de crédito nas instituições bancárias e a mensuração do risco é de extrema importância para as instituições, uma vez que a concessão de crédito é a sua principal actividade. A capacidade de distinguir “bom” e “mau” cliente é um processo decisivo na constituição do crédito, pelo que são aplicados modelos de Credit Scoring , modelos quantitativos que consistem numa análise estatística à qualidade do crédito. O objectivo desta dissertação é estimar a probabilidade de incumprimento de cada cliente em função das variáveis sócio-económicas e demográficas, tendo por base dados de uma carteira de crédito ao consumo de uma Instituição Bancária de Cabo Verde, através de uma técnica estatística multivariada: a Regressão Logística. Adicionalmente, estima-se a taxa de recuperação do crédito, para clientes incumpridores, recorrendo à Regressão Beta, com base no histórico do crédito de cada cliente. Neste trabalho propõe-se, ainda, ummodelo para a estimação do spread a aplicar a um novo cliente assumido pela instituição bancária, em função da probabilidade de default(incumprimento) e da taxa de recuperação estimada.

Modelação de paredes em alvenaria estrutural de tijolo

As construções em alvenaria representam grande parte da cultura do passado, e constituem a maioria dos edifícios existentes em Portugal. Para além disso, a elevada probabilidade da ocorrência de um grande sismo em Portugal, e as consequências resultantes, conduz à necessidade de um estudo mais detalhado e aprofundado acerca do comportamento deste tipo de estruturas. As metodologias modernas de avaliação de estruturas requerem análises estruturais cada vez mais detalhadas, o que torna necessário o estudo de modelos numéricos com recurso a programas de cálculo, capazes de prever aproximadamente o comportamento deste tipo de estruturas. O desenvolvimento verificado nesses programas de cálculo, assim como a grande lacuna existente no estudo de estruturas em alvenaria, resultante da dificuldade associada à caracterização mecânica deste tipo de material, e da complexidade da sua resposta estrutural quando sujeitas à acção sísmica, têm conduzido a um crescente interesse pelo estudo de estruturas em alvenaria. O forte comportamento inelástico de painéis de alvenaria torna inadequado o uso de análises estáticas lineares, e por esta razão, têm sido propostas várias estratégias que permitem lidar com o comportamento não linear deste tipo de estruturas. A análise pushover permite avaliar o desempenho da estrutura quando sujeita à acção sísmica que, normalmente, consiste na comparação entre o deslocamento exigido pelo sismo com a capacidade de deformação da estrutura, sendo esta última obtida a partir da curva de capacidade da estrutura. As diferentes ferramentas numéricas existentes, baseadas normalmente no uso de macro-elementos, alguns dos quais abordados neste trabalho, não são novidade no estudo de estruturas de alvenaria, mas as potencialidades actuais ainda não estão completamente estudadas, em particular no que diz respeito às aplicações não lineares e à problemática envolvida na escolha dos parâmetros mecânicos que caracterizam o material em estudo. Deste modo, neste trabalho estuda-se o macro-modelo, implementado no software 3DMacro, através da modelação de uma parede em alvenaria, com recurso ao programa referido, com o objectivo de obter a curva de capacidade da parede. Os resultados obtidos foram comparados com os resultados experimentais, assim como com outros estudos presentes na literatura, de modo a mostrar a adequabilidade do macro-modelo em estudo e contribuir para o conhecimento e impulsionamento do uso destas ferramentas neste contexto.

Modelação do risco de incêndio florestal à escala municipal com recurso a dados de detecção remota

Neste projecto é testada uma metodologia para actualização de mapas de ocupação do solo já existentes, derivados de fotografia aérea, usando uma imagem satélite para posterior modelação com vista à obtenção da cartografia do risco de incêndio actualizada. Os diferentes passos metodológicos na fase da actualização dos mapas de ocupação de solo são: Classificação digital das novas ocupações, Produção do mapa de alterações, Integração de informação auxiliar, Actualização da Cartografia Temática. Para a produção do mapa de alterações a detecção de alterações foi efectuada através de expressões de Álgebra de Mapas. A classificação digital foi realizada com um classificador assistido - Classificador da Máxima Verosimilhança. A integração de informação auxiliar serviu para melhorar os resultados da classificação digital, nomeadamente em termos das áreas ardidas permitindo uma resolução temática mais detalhada. A actualização resultou da sobreposição do mapa das áreas alteradas classificadas com o mapa desactualizado. Como produto obteve-se a Carta de Alterações da Ocupação do Solo com Potencial Influência no Risco de Incêndio actualizada para 2008, base para a fase da Modelação do Risco. A metodologia foi testada no concelho de Viseu, Centro de Portugal. A Carta de Uso e Ocupação do Solo de Portugal Continental para 2007 (COS2007) foi utilizada como carta de referência. A nova carta actualizada para 2008, no concelho de Viseu, apresenta 103 classes temáticas, 1ha de unidade mínima e 90% de precisão global. A modelação do risco de incêndio geralmente é feita através de índices que variam, de forma geral, numa escala qualitativa, tendo como fim possibilitar a definição de acções de planeamento e ordenamento florestal no âmbito da defesa da floresta contra incêndios. Desta forma, as cartas de risco são indicadas para acções de prevenção, devendo ser utilizadas em conjunto com a carta da perigosidade que juntas podem ser utilizadas em acções de planeamento, em acções de combate e supressão. A metodologia testada, neste projecto, para elaboração de cartografia de risco foi, a proposta por Verde (2008) e adoptada pela AFN (2012). Os resultados apresentados vão precisamente ao encontro do que diz respeito no Guia Técnico para Plano Municipal de Defesa da Floresta Contra Incêndios, "O mapa de Risco combina as componentes do mapa de perigosidade com as componentes do dano potencial (vulnerabilidade e valor) para indicar qual o potencial de perda face ao incêndio florestal".

Caracterização do papel dos genes TYMS e MTR no desenvolvimento de Cancro Colo-Rectal

RESUMO: O cancro colo-rectal (CCR) é um dos cancros que possui maior taxa de mortalidade a nível mundial. Em Portugal esta patologia é responsável pela morte de cerca de 3700 pessoas por ano, sendo que estes números aumentam de ano para ano. Ao longo das últimas décadas o papel das alterações genéticas na etiologia das patologias oncológicas tem vindo a ter cada vez mais um maior destaque. O número de estudos que avaliam a importância de polimorfismos, mutações, alterações na regulação génica e interacções entre genes no desenvolvimento destas patologias tem aumentado exponencialmente. Com o aumento do conhecimento da forma como estas alterações influenciam o desenvolvimento do cancro surgiram os primeiros meios de diagnóstico genético, levando assim a uma alteração da forma como são encarados o diagnóstico e a prevenção destas doenças. No CCR as formas hereditárias com alterações genéticas inequivocamente identificadas representam apenas 5% dos casos. Existem cerca de 25% que representam formas hereditárias para as quais ainda não foram estabelecidos os padrões de alterações genéticas subjacentes. Desta forma, estudos que venham contribuir para um maior conhecimento dos mecanismos moleculares responsáveis pelo aumento da susceptibilidade dos indivíduos para o desenvolvimento de CCR são extremamente importantes. O CCR é uma patologia multifactorial, onde factores genéticos interagem com factores ambientais no surgimento e desenvolvimento da doença. Assim, torna-se essencial integrar o estudo das alterações genéticas no contexto ambiental onde os indivíduos em estudo se encontram. No caso desta patologia um dos principais factores ambientais estudado é a nutrição. Vários estudos têm sido realizados ao longo dos últimos anos de forma a compreender como pode a ingestão dos nutrientes influenciar o desenvolvimento de CCR e de que forma interage com as alterações genéticas individuais. O ciclo do folato é um dos processos metabólicos onde o papel da nutrição em interacção com alterações genéticas mais tem sido estudado nos últimos anos. Deste cruzamento entre o estudo das alterações genéticas e ambientais surge a Nutrigenética. O conjunto de estudos da presente tese tem como objectivo aumentar o conhecimento do papel das alterações em genes do ciclo do folato, em interacção com factores nutricionais e de estilo de vida, não só no desenvolvimento de CCR, mas também de outra patologia do tracto gastrointestinal, a Doença de Crohn (DC), uma doença inflamatória muitas vezes associada como factor de risco para o desenvolvimento de CCR. Este estudo debruçou-se essencialmente no estudo dos genes timidilato sintetase (TYMS) e metionina sintetase (MTR) em populações com CCR e DC, bem como no padrão nutricional destas populações com particular incidência nos nutrientes envolvidos no ciclo do folato (folato, metionina, vitamina B6, vitamina B12). Analisando o conjunto de resultados obtidos para os estudos do CCR podemos concluir que quer a TYMS quer a MTR possuem um papel relevante na susceptibilidade para desenvolver esta patologia, assim como têm destaque no funcionamento do ciclo celular durante o processo oncogénico. Os resultados demonstram que os factores que levam a uma menor disponibilidade de grupos metil no ciclo de folato (baixos níveis de folato, alteração da actividade de MTR, elevada expressão de TYMS) constituem factores de risco, muito provavelmente por contribuírem para uma desregulação dos níveis de metionina disponível para a metilação do DNA da célula. Demonstram ainda que em células tumorais ocorrem alterações na regulação do ciclo do folato de forma a favorecer a síntese de DNA em detrimento da metilação do mesmo, alterando para isso a expressão dos genes de forma a que o fluxo de grupos metil provenientes do folato sejam encaminhados para a enzima TYMS. O polimorfismo de deleção 6pb da TYMS surge como um factor de diagnóstico e de prognóstico de CCR para a população portuguesa. Dos factores nutricionais analisados apenas o folato aparenta ter um papel relevante na modelação do risco de desenvolver CCR. Na doença de Crohn (DC) podemos verificar que a homocisteína e o seu metabolismo poderão contribuir para o aparecimento e desenvolvimento da patologia. O aumento da homocisteína poderá ser o responsável por um aumento da resposta auto-imune do organismo, promovendo o aparecimento da DC. O polimorfismo A2756G MTR desempenha um papel preponderante como factor de diagnóstico da DC, tendo sido associado pela primeira vez a esta patologia. Tem também um papel importante no desenvolvimento da doença, uma vez que está associado a uma idade de diagnóstico mais baixa, sugerindo assim que o desenvolvimento da doença ocorre de forma mais precoce. Concluindo, com este estudo pensamos ter contribuído para um melhor entendimento do papel do ciclo do folato no desenvolvimento de CCR e DC, sendo um ponto de partida para futuras investigações que possam revelar cada vez melhor as complexas interacções metabólicas desta via e a sua influência nas patologias estudadas. Do nosso estudo destacamos a importância de uma análise global das várias etapas do ciclo do folato para que se possa compreender a dinâmica que se estabelece no desenvolvimento destas patologias, podendo diversas alterações, quer a nível genético quer a nível nutricional, exercerem efeitos diferentes consoante o estado dos restantes intervenientes do ciclo do folato. Acreditamos que no futuro este estudo permitirá que o conhecimento do ciclo do folato tenha cada vez mais uma relevância fundamental a nível de diagnóstico e terapêutica destas patologias.------------ ABSTRACT: Colorectal Cancer (CRC) is one of the cancers that have a higher rate of mortality worldwide. In Portugal this pathology is responsible for the deaths of about 3700 people per year, and these numbers increase each year. Over the past few decades the role of genetic changes in the etiology of oncological pathologies has had an increasingly greater emphasis. The number of studies that evaluate the importance of polymorphisms, mutations, changes in gene regulation and gene interactions in the development of these diseases has increased exponentially. With the increased knowledge of how these changes influence the development of cancer, appeared the first means for genetic diagnostic, leading to a change in the way diagnosis is seen and in the prevention of these diseases. In CRC the hereditary forms with clearly identified genetic changes represent only 5% of cases. There are about 25% representing hereditary forms for which the patterns of genetic changes haven’t been established. In this way, studies that will contribute to a greater understanding of the molecular mechanisms responsible for increased susceptibility of individuals to the CRC development are extremely important. CRC is a multifactorial pathology, where genetic factors interact with environmental factors in the emergence and development of the disease.Thus, it is essential to integrate the study of genetic changes in the environmental context of the individuals under study. In the case of this pathology one of the main environmental factors studied is nutrition. Several studies have been conducted over the past few years in order to understand how the intake of nutrients can influence the development of CRC and how nutrients interact with the individual genetic changes. The folate cycle is one of the metabolic processes where the role of nutrition in interaction with genetic alterations has been studied in recent years. This cross between the study of genetic and environmental changes developed Nutrigenetics. The set of studies of this thesis aims to increase awareness of the role of changes in genes of the folate cycle, in interaction with nutritional factors and lifestyle, not only in the development of CRC, but also of another pathology of the gastrointestinal tract, Crohn's disease (CD), an inflammatory disease often associated as a risk factor for the development of CRC. This study dealt mainly in the study of genes thymidylate synthase (TYMS) and methionine synthase (MTR) in populations with CRC and CD, as well as in the nutritional pattern of these populations with particular focus on nutrients involved in the folate cycle (folate, methionine, vitamin B6, vitamin B12). Analyzing the results obtained for the CRC studies we conclude that either the MTR TYMS have a relevant role in susceptibility to develop this pathology, and have an important role in the functioning of the cell cycle during oncogenesis. The results show that the factors that lead to a lower availability of methyl groups in folate cycle (low levels of folate, change the activity of MTR, high expression of TYMS) constitute risk factors, most likely by contribute to a dysregulation of methionine levels available for DNA methylation of the cell. Our results also demonstrate that in tumor cells occur changes in the regulation of the folate cycle in order to promote the synthesis of DNA, to the detriment of methylation of the same by changing the expression of genes so that the methyl groups from folate are forwarded to the TYMS enzyme reaction. The deletion polymorphism 6bp of TYMS emerges as a diagnostic and prognostic factor of CCR for the Portuguese population. Nutritional factors analyzed only folate appears to have a major role in modulating the risk of developing CCR.In Crohn’s disease (CD) we can check that homocysteine and its metabolism may contribute to the emergence and development of this pathology. Increased homocysteine may be responsible for an increase in the body's autoimmune response, promoting the emergence of CD. The polymorphism A2756G MTR plays a leading role as a factor of diagnosis of DC, having been associated with this pathology for the first time. It also has an important role in the development of the disease, since it is associated with a lower diagnostic age, suggesting that the development of the disease occurs earlier. In conclusion, our study has contributed to a better understanding of the role of folate cycle in the development of CRC and CD, being a starting point for future research that may prove increasingly complex metabolic interactions in this via and its influence on the pathologies studied. In our study we highlight the importance of a comprehensive analysis of the various steps of the folate cycle in order to understand the dynamics that settles in the development of these pathologies, and a number of amendments, whether at the genetic level or at the nutritional level, exercise different effects depending on the stage of the remaining participants in the folate cycle. We believe that in the future this study will allow the knowledge of folate cycle to have increasingly a fundamental relevance at the level of diagnosis and treatment of these diseases.

Métodos estatísticos aplicados à modelação de dados oncológicos

RESUMO: A estrutura demográfica portuguesa é marcada por baixas taxas de natalidade e mortalidade, onde a população idosa representa uma fatia cada vez mais representativa, fruto de uma maior longevidade. A incidência do cancro, na sua generalidade, é maior precisamente nessa classe etária. A par de outras doenças igualmente lesivas (e.g. cardiovasculares, degenerativas) cuja incidência aumenta com a idade, o cancro merece relevo. Estudos epidemiológicos apresentam o cancro como líder mundial na mortalidade. Em países desenvolvidos, o seu peso representa 25% do número total de óbitos, percentagem essa que mais que duplica noutros países. A obesidade, a baixa ingestão de frutas e vegetais, o sedentarismo, o consumo de tabaco e a ingestão de álcool, configuram-se como cinco dos fatores de risco presentes em 30% das mortes diagnosticadas por cancro. A nível mundial e, em particular no Sul de Portugal, os cancros do estômago, recto e cólon apresentam elevadas taxas de incidência e de mortalidade. Do ponto de vista estritamente económico, o cancro é a doença que mais recursos consome enquanto que do ponto de vista físico e psicológico é uma doença que não limita o seu raio de ação ao doente. O cancro é, portanto, uma doença sempre atual e cada vez mais presente, pois reflete os hábitos e o ambiente de uma sociedade, não obstante as características intrínsecas a cada indivíduo. A adoção de metodologia estatística aplicada à modelação de dados oncológicos é, sobretudo, valiosa e pertinente quando a informação é oriunda de Registos de Cancro de Base Populacional (RCBP). A pertinência é justificada pelo fato destes registos permitirem aferir numa população específica, o risco desta sofrer e/ou vir a sofrer de uma dada neoplasia. O peso que as neoplasias do estômago, cólon e recto assumem foi um dos elementos que motivou o presente estudo que tem por objetivo analisar tendências, projeções, sobrevivências relativas e a distribuição espacial destas neoplasias. Foram considerados neste estudo todos os casos diagnosticados no período 1998-2006, pelo RCBP da região sul de Portugal (ROR-Sul). O estudo descritivo inicial das taxas de incidência e da tendência em cada uma das referidas neoplasias teve como base uma única variável temporal - o ano de diagnóstico - também designada por período. Todavia, uma metodologia que contemple apenas uma única variável temporal é limitativa. No cancro, para além do período, a idade à data do diagnóstico e a coorte de nascimento, são variáveis temporais que poderão prestar um contributo adicional na caracterização das taxas de incidência. A relevância assumida por estas variáveis temporais justificou a sua inclusão numaclasse de modelos designada por modelos Idade-Período-Coorte (Age-Period-Cohort models - APC), utilizada na modelação das taxas de incidência para as neoplasias em estudo. Os referidos modelos permitem ultrapassar o problema de relações não lineares e/ou de mudanças súbitas na tendência linear das taxas. Nos modelos APC foram consideradas a abordagem clássica e a abordagem com recurso a funções suavizadoras. A modelação das taxas foi estratificada por sexo. Foram ainda estudados os respectivos submodelos (apenas com uma ou duas variáveis temporais). Conhecido o comportamento das taxas de incidência, uma questão subsequente prende-se com a sua projeção em períodos futuros. Porém, o efeito de mudanças estruturais na população, ao qual Portugal não é alheio, altera substancialmente o número esperado de casos futuros com cancro. Estimativas da incidência de cancro a nível mundial obtidas a partir de projeções demográficas apontam para um aumento de 25% dos casos de cancro nas próximas duas décadas. Embora a projeção da incidência esteja associada a alguma incerteza, as projeções auxiliam no planeamento de políticas de saúde para a afetação de recursos e permitem a avaliação de cenários e de intervenções que tenham como objetivo a redução do impacto do cancro. O desconhecimento de projeções da taxa de incidência destas neoplasias na área abrangida pelo ROR-Sul, levou à utilização de modelos de projeção que diferem entre si quanto à sua estrutura, linearidade (ou não) dos seus coeficientes e comportamento das taxas na série histórica de dados (e.g. crescente, decrescente ou estável). Os referidos modelos pautaram-se por duas abordagens: (i)modelos lineares no que concerne ao tempo e (ii) extrapolação de efeitos temporais identificados pelos modelos APC para períodos futuros. Foi feita a projeção das taxas de incidência para os anos de 2007 a 2010 tendo em conta o género, idade e neoplasia. É ainda apresentada uma estimativa do impacto económico destas neoplasias no período de projeção. Uma questão pertinente e habitual no contexto clínico e a que o presente estudo pretende dar resposta, reside em saber qual a contribuição da neoplasia em si para a sobrevivência do doente. Nesse sentido, a mortalidade por causa específica é habitualmente utilizada para estimar a mortalidade atribuível apenas ao cancro em estudo. Porém, existem muitas situações em que a causa de morte é desconhecida e, mesmo que esta informação esteja disponível através dos certificados de óbito, não é fácil distinguir os casos em que a principal causa de morte é devida ao cancro. A sobrevivência relativa surge como uma medida objetiva que não necessita do conhecimento da causa específica da morte para o seu cálculo e dar-nos-á uma estimativa da probabilidade de sobrevivência caso o cancro em análise, num cenário hipotético, seja a única causa de morte. Desconhecida a principal causa de morte nos casos diagnosticados com cancro no registo ROR-Sul, foi determinada a sobrevivência relativa para cada uma das neoplasias em estudo, para um período de follow-up de 5 anos, tendo em conta o sexo, a idade e cada uma das regiões que constituem o registo. Foi adotada uma análise por período e as abordagens convencional e por modelos. No epílogo deste estudo, é analisada a influência da variabilidade espaço-temporal nas taxas de incidência. O longo período de latência das doenças oncológicas, a dificuldade em identificar mudanças súbitas no comportamento das taxas, populações com dimensão e riscos reduzidos, são alguns dos elementos que dificultam a análise da variação temporal das taxas. Nalguns casos, estas variações podem ser reflexo de flutuações aleatórias. O efeito da componente temporal aferida pelos modelos APC dá-nos um retrato incompleto da incidência do cancro. A etiologia desta doença, quando conhecida, está associada com alguma frequência a fatores de risco tais como condições socioeconómicas, hábitos alimentares e estilo de vida, atividade profissional, localização geográfica e componente genética. O “contributo”, dos fatores de risco é, por vezes, determinante e não deve ser ignorado. Surge, assim, a necessidade em complementar o estudo temporal das taxas com uma abordagem de cariz espacial. Assim, procurar-se-á aferir se as variações nas taxas de incidência observadas entre os concelhos inseridos na área do registo ROR-Sul poderiam ser explicadas quer pela variabilidade temporal e geográfica quer por fatores socioeconómicos ou, ainda, pelos desiguais estilos de vida. Foram utilizados os Modelos Bayesianos Hierárquicos Espaço-Temporais com o objetivo de identificar tendências espaço-temporais nas taxas de incidência bem como quantificar alguns fatores de risco ajustados à influência simultânea da região e do tempo. Os resultados obtidos pela implementação de todas estas metodologias considera-se ser uma mais valia para o conhecimento destas neoplasias em Portugal.------------ABSTRACT: mortality rates, with the elderly being an increasingly representative sector of the population, mainly due to greater longevity. The incidence of cancer, in general, is greater precisely in that age group. Alongside with other equally damaging diseases (e.g. cardiovascular,degenerative), whose incidence rates increases with age, cancer is of special note. In epidemiological studies, cancer is the global leader in mortality. In developed countries its weight represents 25% of the total number of deaths, with this percentage being doubled in other countries. Obesity, a reduce consumption of fruit and vegetables, physical inactivity, smoking and alcohol consumption, are the five risk factors present in 30% of deaths due to cancer. Globally, and in particular in the South of Portugal, the stomach, rectum and colon cancer have high incidence and mortality rates. From a strictly economic perspective, cancer is the disease that consumes more resources, while from a physical and psychological point of view, it is a disease that is not limited to the patient. Cancer is therefore na up to date disease and one of increased importance, since it reflects the habits and the environment of a society, regardless the intrinsic characteristics of each individual. The adoption of statistical methodology applied to cancer data modelling is especially valuable and relevant when the information comes from population-based cancer registries (PBCR). In such cases, these registries allow for the assessment of the risk and the suffering associated to a given neoplasm in a specific population. The weight that stomach, colon and rectum cancers assume in Portugal was one of the motivations of the present study, that focus on analyzing trends, projections, relative survival and spatial distribution of these neoplasms. The data considered in this study, are all cases diagnosed between 1998 and 2006, by the PBCR of Portugal, ROR-Sul.Only year of diagnosis, also called period, was the only time variable considered in the initial descriptive analysis of the incidence rates and trends for each of the three neoplasms considered. However, a methodology that only considers one single time variable will probably fall short on the conclusions that could be drawn from the data under study. In cancer, apart from the variable period, the age at diagnosis and the birth cohort are also temporal variables and may provide an additional contribution to the characterization of the incidence. The relevance assumed by these temporal variables justified its inclusion in a class of models called Age-Period-Cohort models (APC). This class of models was used for the analysis of the incidence rates of the three cancers under study. APC models allow to model nonlinearity and/or sudden changes in linear relationships of rate trends. Two approaches of APC models were considered: the classical and the one using smoothing functions. The models were stratified by gender and, when justified, further studies explored other sub-models where only one or two temporal variables were considered. After the analysis of the incidence rates, a subsequent goal is related to their projections in future periods. Although the effect of structural changes in the population, of which Portugal is not oblivious, may substantially change the expected number of future cancer cases, the results of these projections could help planning health policies with the proper allocation of resources, allowing for the evaluation of scenarios and interventions that aim to reduce the impact of cancer in a population. Worth noting that cancer incidence worldwide obtained from demographic projections point out to an increase of 25% of cancer cases in the next two decades. The lack of projections of incidence rates of the three cancers under study in the area covered by ROR-Sul, led us to use a variety of forecasting models that differ in the nature and structure. For example, linearity or nonlinearity in their coefficients and the trend of the incidence rates in historical data series (e.g. increasing, decreasing or stable).The models followed two approaches: (i) linear models regarding time and (ii) extrapolation of temporal effects identified by the APC models for future periods. The study provide incidence rates projections and the numbers of newly diagnosed cases for the year, 2007 to 2010, taking into account gender, age and the type of cancer. In addition, an estimate of the economic impact of these neoplasms is presented for the projection period considered. This research also try to address a relevant and common clinical question in these type of studies, regarding the contribution of the type of cancer to the patient survival. In such studies, the primary cause of death is commonly used to estimate the mortality specifically due to the cancer. However, there are many situations in which the cause of death is unknown, or, even if this information is available through the death certificates, it is not easy to distinguish the cases where the primary cause of death is the cancer. With this in mind, the relative survival is an alternative measure that does not need the knowledge of the specific cause of death to be calculated. This estimate will represent the survival probability in the hypothetical scenario of a certain cancer be the only cause of death. For the patients with unknown cause of death that were diagnosed with cancer in the ROR-Sul, the relative survival was calculated for each of the cancers under study, for a follow-up period of 5 years, considering gender, age and each one of the regions that are part the registry. A period analysis was undertaken, considering both the conventional and the model approaches. In final part of this study, we analyzed the influence of space-time variability in the incidence rates. The long latency period of oncologic diseases, the difficulty in identifying subtle changes in the rates behavior, populations of reduced size and low risk are some of the elements that can be a challenge in the analysis of temporal variations in rates, that, in some cases, can reflect simple random fluctuations. The effect of the temporal component measured by the APC models gives an incomplete picture of the cancer incidence. The etiology of this disease, when known, is frequently associated to risk factors such as socioeconomic conditions, eating habits and lifestyle, occupation, geographic location and genetic component. The "contribution"of such risk factors is sometimes decisive in the evolution of the disease and should not be ignored. Therefore, there was the need to consider an additional approach in this study, one of spatial nature, addressing the fact that changes in incidence rates observed in the ROR-Sul area, could be explained either by temporal and geographical variability or by unequal socio-economic or lifestyle factors. Thus, Bayesian hierarchical space-time models were used with the purpose of identifying space-time trends in incidence rates together with the the analysis of the effect of the risk factors considered in the study. The results obtained and the implementation of all these methodologies are considered to be an added value to the knowledge of these neoplasms in Portugal.