Identificação de compostos que modulam a patogénese da doença de Machado-Joseph em C.elegans: autofagia como alvo terapêutico: identification of small compounds that modulate pathogenesis of Machado-Joseph disease in a C.elegans model: targeting autophagy

A doença de Machado-Joseph (DMJ) ou ataxia espinocerebelosa do tipo 3 (SCA3), conhecida por ser a mais comum das ataxias hereditárias dominantes em todo o mundo, é uma doença neurodegenerativa autossómica dominante que leva a uma grande incapacidade motora, embora sem alterar o intelecto, culminando com a morte do doente. Atualmente não existe nenhum tratamento eficaz para esta doença. A DMJ é resultado de uma alteração genética causada pela expansão de uma sequência poliglutamínica (poliQ), na região C-terminal do gene que codifica a proteína ataxina-3 (ATXN3). Os mecanismos celulares das doenças de poliglutaminas que provocam toxicidade, bem como a função da ATXN3, não são ainda totalmente conhecidos. Neste trabalho, usamos, pela sua simplicidade e potencial genético, um pequeno animal invertebrado, o nemátode C. elegans, com o objetivo de identificar fármacos eficazes para o combate contra a patogénese da DMJ, analisando simultaneamente o seu efeito na agregação da ATXN3 mutante nas células neuronais in vivo e o seu impacto no comportamento motor dos animais. Este pequeno invertebrado proporciona grandes vantagens no estudo dos efeitos tóxicos de proteínas poliQ nos neurónios, uma vez que a transparência das suas 959 células (das quais 302 são neurónios) facilita a deteção de proteínas fluorescentes in vivo. Para além disso, esta espécie tem um ciclo de vida curto, é económica e de fácil manutenção. Neste trabalho testámos no nosso modelo transgénico da DMJ com 130Qs em C.elegans dois compostos potencialmente moduladores da agregação da ATXN3 mutante e da resultante disfunção neurológica, atuando pela via da autofagia. De modo a validar a possível importância terapêutica da ativação da autofagia os compostos candidatos escolhidos foram o Litío e o análogo da Rapamicina CCI-779, testados independentemente e em combinação. A neuroproteção conferida pelo Litío e pelo CCI-779 independentemente sugere que o uso destes fármacos possa ser considerado uma boa estratégia como terapia para a DMJ, a testar em organismos evolutivamente mais próximos do humano. A manipulação da autofagia, segundo vários autores, parece ser benéfica e pode ser a chave para o desenvolvimento de novos tratamentos para várias doenças relacionadas com a agregação proteica e o envelhecimento.

D. João de Magalhães e Avelar e a Fundação da Real Biblioteca Pública Municipal do Porto (1833)

D. João de Magalhães e Avelar (1754-1833) formou aquela que, ao tempo, era a maior biblioteca privada portuguesa. Com cerca de 36000 volumes, foi elogiada por personalidades nacionais e estrangeiras, por aliar à quantidade de volumes inúmeros e valiosíssimos manuscritos. Formada ao longo dos séculos XVIII e XIX, durante mais de 30 anos, originou, em 1833, o primeiro núcleo da actual Biblioteca Pública Municipal do Porto. Numa época em que possuir livros era sinónimo de prestígio social mas num período em que quase não havia tradição de bibliotecas públicas no nosso país, contrariamente ao que acontecia noutras realidades, a livraria privada de Avelar formou, com outras, a Real Biblioteca Pública da Cidade do Porto. Em 1833, aquando do primeiro aniversário da entrada do exército liberal no Porto, por decreto, criou-se a biblioteca portuense. Estabelecida na casa que servia de Hospício dos Religiosos de Santo António do Val da Piedade, à praça da Cordoaria, tinha como objectivo satisfazer a utilidade pública, estando aberta todos os dias, excepto domingos e feriados. Propriedade da cidade do Porto, ficava sujeita à administração da Câmara que se obrigava à sua guarda, manutenção, conservação, bem como à constante aquisição de espólio. Como veremos, tratou-se de um processo conflituoso mas o Porto obtinha, definitivamente, a sua biblioteca pública.